Ātriju fibrilācija un seniori. Ārstēšana ar tiešajiem orālajiem antikoagulantiem

Palielināts pacienta vecums nozīmē vairāk blakusslimību un paaugstinātu risku trombembolisku (TE) notikumu attīstībai un asiņošanai. Tikai 20 % pacientu vecumā > 75 gadiem iekļauti nejaušināti kontrolētos pētījumos par orāli lietojamiem antikoagulantiem ĀF izsauktā augstā krišanas un asiņošanas riska un jo īpaši intracerebrālas hematomas (ICH) dēļ. [2]

Antikoagulantu terapijas pārvaldība ļoti veciem pacientiem ir apgrūtināta, jo risks TE, asiņošanas attīstībai ir paaugstināts. [3] Redzot tendences, ka attīstītajās valstīs, pie kurām nu jau varam pieskaitīt arī sevi, vispārējā populācija noveco, tad antikoagulantu ordinēšana gados vecākiem pacientiem var skart praktiski jebkuras specialitātes ārstu.

Risku izvērtēšana

Insulta risks

Insulta risku var novērtēt ar CHA2DS2—VASc skalu, 1 punktu ieskaitot par katru no šiem faktoriem: sastrēguma sirds mazspēja, arteriāla hipertensija, vecums 65—74 gadi, cukura diabēts, kardiovaskulāra slimība (koronāra artēriju slimība, perifēro artēriju slimība), sieviešu dzimums; 2 punkti par vecumu > 75 gadi un insultu anamnēzē (1. tabula). [4] Atsevišķos gadījumos tādi rādītāji kā pro–B tipa nātrijurētiskais peptīds un troponīns (augstas jutības T vai I) var dot papildu prognozes informāciju.

Asiņošanas risks

Asiņošanas risku vajadzētu izvērtēt visiem pacientiem ar ĀF, kuriem indicēta orālo antikoagulantu lietošana. Ir vairākas asiņošanas riska skalas: HAS—BLED, OBRI, ATRIA, HEMORR2HAGES. Pēc literatūras datiem, HAS—BLED ir ar lielāku jutību un specifiskumu, salīdzinot ar pārējām skalām. [5]

HAS—BLED skala iekļauj šos faktorus (par katru 1 punkts): arteriāla hipertensija, slikta aknu, nieru funkcija, insults, asiņošana anamnēzē, labils INR, vecums > 65 gadiem, medikamentu (NSPL/aspirīns) un alkohola lietošana (2. tabula). [4] Palielinātam asiņošanas riskam nevajadzētu būt iemeslam antikoagulantu pārtraukšanai, jo insulta riski cieši saistīti ar asiņošanas riskiem. Ir svarīgi koriģēt modificējamos riska faktorus, piemēram, augstu asinsspiedienu vai medikamentu lietošanu. [6] Vien tad, ja asiņošanas risks izteikti pārsniedz insulta risku, orālie antikoagulanti (OAK) būtu jāpārtrauc, bet tādā situācijā ir paaugstināts nāves un TE notikumu risks. [7]

Orālo antikoagulantu izvēle senioram

K vitamīna antagonisti (VKA) saistīti ar samazinātu išēmiskā insulta risku, salīdzinot ar placebo. [2] Pirmā izvēle gados vecākiem pacientiem ir ne–K vitamīna orālie antagonisti (NOAK) to mehānismu un vieglākas lietošanas dēļ, salīdzinot ar VKA. [4]

Izņēmums ir pacienti pēc mehāniskas sirds vārstuļu protezēšanas, kam NOAK lietošana ir kontrindicēta un vienīgā terapija ir VKA. Rivaroksabāns, dabigatrāns, apiksabāns un edoksabāns ir apstiprināti klīniskai lietošanai. Visos 3. fāzes pētījumos NOAK insulta profilaksē parādīja vismaz ne sliktāku (non–inferiority) efektivitāti, salīdzinot ar varfarīnu. [6]

Tiešie trombīna inhibitori

Dabigatrāna eteksilāts

Dabigatrāna eteksilāts jālieto 2 × dienā. Tas 80 % apmērā izvadās caur nierēm un ir kontrindicēts nopietnu nieru slimību gadījumā (glomerulu filtrācija < 30 ml/min.). Pētījumā RE–LY divas dabigatrāna devas (150 mg un 110 mg) tika salīdzinātas ar varfarīnu pacientiem ar nevalvulāru ĀF. Šajā pētījumā 40 % bija vecāki par 75 gadiem. [8] Dabigatrāna deva 150 mg bija saistīta ar mazāku insulta/sistēmiskas embolijas (SE) risku, salīdzinot ar varfarīnu. Savukārt 110 mg deva bija vienlīdzīga varfarīnam trombemboliju profilaksē. [9]

Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, 150 mg dabigatrāna lietošana bija saistīta ar palielinātu nopietnu ekstrakraniālu asiņošanas risku, salīdzinot ar varfarīnu; 110 mg dabigatrāna lietošana uzrādīja nopietnu asiņošanu relatīvā riska samazinājumu par 20 % salīdzinājumā ar varfarīnu. Abas devas neatkarīgi no vecuma samazināja intracerebrālu hematomu risku, salīdzinot ar varfarīnu. Analizējot apakšgrupu, tika secināts, ka > 75 gadus vecām sievietēm un > 85 gadus veciem vīriešiem palielinās nopietnu kuņģa—zarnu trakta (KZT) asiņošanu biežums, tāpēc > 80 gadus veciem pacientiem tika rekomendēta samazinātas (110 mg 2 × dienā) dabigatrāna devas lietošana. [8]

Tiešie Xa faktora inhibitori

Rivaroksabāns

Rivaroksabānu galvenokārt metabolizē aknas, tas ir mazāk atkarīgs no ekskrēcijas caur nierēm. [9] To salīdzināja ar varfarīnu pētījumā ROCKET AF. [10] Rivaroksabāna deva bija 20 mg reizi dienā (15 mg pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem: GFĀ 15—49 ml/min.). Pacienti ar smagu nieru slimību tika izslēgti. Pētījumā 44 % pacientu bija ≥ 75 gadus veci. Rivaroksabāns nebija sliktāks insulta/SE profilaksē, salīdzinot ar varfarīnu pacientiem gan ar samazinātu, gan ar normālu nieru funkciju. Salīdzinot ar varfarīnu, ICH risks bija mazāks, bet KZT asiņošanas risks bija lielāks rivaroksabāna gadījumā. Tāds pats modelis tika novērots pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem. [10]

Jāpievērš uzmanība, ka rivaroksibāns ir vienīgais no NOAK, kam stingri jāievēro lietošana ēšanas laikā, jo ar ēdienu tas uzsūcas tuvu 100 %, bet tukšā dūšā 66 %, kas ir nepietiekami, lai gana efektīvi pasargātu no TE notikumiem.

Apiksabāns

Apiksabānu salīdzināja ar varfarīnu pētījumā ARISTOTLE [11] un ar aspirīnu pacientiem, kas nepanes varfarīnu, pētījumā AVERROES. [12]

Abos pētījumos pacientiem, kuriem kreatinīna koncentrācija serumā bija > 133 µmol/l un kuru vecums ≥ 80 gadi vai ķermeņa masa < 60 kg, apiksabāna deva no 5 mg tika samazināta līdz 2,5 mg 2 × dienā. Pētījumā ARISTOTLE apiksabāns bija efektīvāks par varfarīnu, samazinot insultu un visu cēloņu mirstību, tam bija mazāks nopietnas asiņošanas risks neatkarīgi no vecuma. Pacientiem vecumā no 75 gadiem (31 % no pētāmo kopskaita) apiksabāns bija saistīts gan ar insulta/SE biežuma, gan arī lielu asiņošanu biežuma samazināšanos. Jāatzīmē priekšrocība attiecībā uz lielām asiņošanām pacientiem ar nieru disfunkciju.

Apiksabāna absolūtie ieguvumi bija lielāki gados vecākiem cilvēkiem. Pētījumā AVERROES insulta/SE biežums ievērojami tika samazināts, lietojot apiksabānu, salīdzinot ar aspirīnu, ar līdzīgu efektu uz lielām asiņošanām vai ICH neatkarīgi no vecuma. Tas liek secināt, ka apiksabāns jāuzskata par labu alternatīvu, īpaši gados vecākiem (≥ 80 gadi) pacientiem un tiem, kam nav piemērota terapija ar varfarīnu.

Edoksabāns

Pētījumā ENGAGE AF tika iesaistīts vislielākais vecāka gadagājuma pacientu skaits — 40,2 % bija ≥ 75 gadu vecumā. [13] Pacienti tika iedalīti edoksabāna (60 mg reizi dienā) vai varfarīna grupā. Edoksabāns (30 mg) tika lietots, ja bija kāds no šiem kritērijiem: GFĀ ≤ 50 ml/min., ķermeņa masa ≤ 60 kg, vienlaikus lieto spēcīgus P glikoproteīna inhibitorus. Gados vecāku pacientu apakšgrupā, kas vecāki par 80 gadiem, edoksabāns uzrādīja līdzīgu efektivitāti kā varfarīns insulta/SE profilaksē, bet lielāku asiņošanas samazināšanos. Zemāks ICH rādītājs bija edoksabānam, salīdzinot ar varfarīnu, bet nozīmīgas KZT asiņošanas biežums vairāk bija ar edoksabānu 60 mg. [13]

Problēmas ar antikoagulāciju ļoti veciem pacientiem ar ĀF

Farmakokinētika

Farmakokinētika senioriem mainās novecošanas dēļ, ķermeņa uzbūve mainās, samazinoties muskuļu masai un kopējam ūdens daudzumam organismā. [3] Dabigatrāna vai rivaroksabāna deva nav jāpielāgo pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg, taču ieteicams rūpīgi novērot. [6]

Apiksabāna ieteicamā deva ir 2,5 mg 2 × dienā pacientiem ar vismaz diviem no šiem raksturlielumiem: vecums ≥ 80 gadi, ķermeņa masa ≤ 60 kg vai seruma kreatinīns > 133 µmol/l. [14] Edoksabāna ieteicamā deva ir 30 mg reizi dienā pacientiem ar ķermeņa masu ≤ 60 kg vai GFĀ 15—50 ml/min. [13]

Polifarmācija

Polifarmācija tiek definēta kā piecu vai vairāku zāļu hroniska lietošana, un tas var noteikt OAK izvēli, jo lielāks mijiedarbības risks ir ar lielāku zāļu skaitu. VKA izmantošanai ārstēšanā vērojama bieža farmakoloģiska mijiedarbība ar citām zālēm, kas stingri uzraugāma, īpaši citu slimību saasināšanās fāzēs, terapijas modifikācijas gadījumā. NOAK mijiedarbojas ar mazāk medikamentiem un piedāvā stabilāku antikoagulācijas līmeni.

NOAK uzsūkšanās zarnās ir atkarīga no P glikoproteīnu (Pgp) transportiera. Tāpēc sagaidāms, ka vienlaicīga izteiktu Pgp inhibitoru (amiodarona, ketokonazola, hinidīna un verapamila u.c.) lietošana palielinās NOAK uzsūkšanos un koncentrāciju plazmā, bet Pgp induktori (rifampicīns un karbamazepīns) izraisīs tā samazināšanos. Rivaroksabānu un apiksabānu daļēji metabolizē citohroms P450 (CYP3A4), tāpēc līdzekļi, kas tiek uzskatīti par spēcīgiem inhibitoriem (azoliskie pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi u.c.), pastiprina iedarbību, bet spēcīgi induktori (rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns un fenobarbitāls) to pavājina. Kopumā NOAK nav ieteicams lietot kombinācijā ar zālēm, kas ir spēcīgi CYP3A4 un Pgp inhibitori.

Trauslums un kritienu risks

Trauslums tiek definēts kā funkcionālās un fizioloģiskās rezerves samazināšanās, kas saistīta ar novecošanos blakusslimību gadījumā. Aprēķināts, ka apmēram ¼ pacientu, kas vecāki par 85 gadiem, ir novārguši. Šiem cilvēkiem nozīmīgi pieaug krišanas, invaliditātes, ilgstošas aprūpes un nāves risks. [15]

Katrs kritiens ir risks subdurālai hemorāģijai, kas ir biežs iemesls antikoagulantu pārtraukšanai gados vecākiem, novārgušiem pacientiem. Markova lēmumu analītiskais modelis rāda, ka pacientiem, kas lieto VKA, ir jānokrīt 295 reizes, lai subdurālas hematomas risks atsvērtu ieguvumu no antikoagulantu lietošanas. Tā kā, lietojot NOAK, intrakraniālas asiņošanas risks ir vēl mazāks, NOAK gadījumā kritienu skaits būtu vēl lielāks. [18]

Kritienu risks īpaši analizēts pētījumos ENGAGE–AF un ARISTOTLE. Tika konstatēts, ka attiecīgā NOAK ārstēšanas efekts ir nemainīgs pat pacientiem ar palielinātu risku kritieniem. Šis ieguvums vislabāk pierādīts apiksabānam un edoksabānam. [11; 13] NOAK par 15 % samazināja intrakraniālas asiņošanas risku, bet viegli pieejama antidota trūkums lielas asiņošanas gadījumā kritiena dēļ joprojām ir trūkums.

Tāpēc antikoagulanti būtu jāatceļ tikai pacientiem ar smagiem nekontrolētiem kritieniem (piemēram, epilepsija vai progresējoša multisistēmu atrofija ar kritieniem atpakaļgaitā), ja nevar adekvāti nodrošināt pacienta aprūpi. [6]

Mazs svars

Mazs svars ir daļa no trausluma sindroma, kas saistīts ar vēzi un nieru mazspēju, un palielina asiņošanas risku, pastiprinot zāļu iedarbību.

Ķermeņa svars ≤ 60 kg ir devas samazināšanas kritērijs gan apiksabānam (ja arī vecums ≥ 80 gadi un/vai kreatinīns > 133 µmol/l), gan edoksabānam. Dabigatrānam ir tāda pati efektivitāte pacientiem ar ķermeņa masu < 50 kg, bet ķermeņa masas indekss (ĶMI) < 23,9 var būt neatkarīgs asiņošanas notikumu prognozētājs, un tas var būt mazāk vēlams bieži vien paralēlās nieru mazspējas dēļ. Nav datu par rivaroksabāna iznākumu pacientiem ar svaru < 60 kg vai < 50 kg, nav ieteikumu par devas maiņu. Arī VKA lietošana var izraisīt palielinātu asiņošanu pacientiem ar nepietiekamu svaru. [6]

Demence

Pacienti ar demenci atrodas mazāk terapeitiskajā (INR 2—3) logā, lietojot varfarīnu. NOAK varētu būt labāka izvēle ļoti veciem cilvēkiem ar kognitīviem traucējumiem, jo deva ir fiksēta, farmakokinētika vienmērīga, nav nepieciešama antikoagulācijas kontrole.

Tomēr īsā eliminācijas laika dēļ arī NOAK ir nepieciešama stingra līdzestība, jo, izlaižot vienu vai vairākas devas, aizsargājošais efekts var zust. Rivaroksabāns un edoksabāns var sniegt zināmu labumu šajā sakarā, jo jālieto tikai reizi dienā, salīdzinot ar dabigatrānu un apiksabānu. Tiesa, svarīgi atcerēties, ka rivaroksabāns jālieto ēšanas laikā, kas pacientiem ar kognitīviem traucējumiem arī varētu būt apgrūtinoši. [16]

Onkoloģiskās slimības

Iespēja kā onkoloģiskas slimības, tā ĀF attīstībai pieaug līdz ar vecumu. Tā kā onkoloģiskiem slimniekiem ir palielināts trombozes, asiņošanas komplikāciju risks, lēmums par to, vai sākt OAK un kādus antikoagulantus lietot, ir apgrūtināts.

Aktīvs ļaundabīgs audzējs parasti bija izslēgšanas kritērijs NOAK pētījumos par ĀF, un ieteikumi lielākoties izriet no dziļo vēnu trombozes (DVT) pētījumiem. Lai gan trūkst datu no nejaušinātiem klīniskajiem pētījumiem, novērojumu pētījumi rāda, ka NOAK lietošana nav reta vēža slimniekiem ar ĀF, turklāt ar pierādījumiem par mazāku vai līdzīgu asiņošanas, insulta, kā arī venozās trombembolijas biežumu, salīdzinot ar varfarīna lietošanu. [17]

Tomēr jāievēro piesardzība ar ķīmijterapijas un antibakteriālajiem līdzekļiem, kas var ietekmēt NOAK metabolismu caur P glikoproteīnu un CYP3A4 citohromu. Mielosupresijas gadījumā ieteicams īslaicīgi pārtraukt vai samazināt NOAK devu. Ieteicama bieža pilna asinsainas, nieru un aknu funkcijas kontrole, rūpīga asiņošanas pazīmju (petehiju, purpuras vai ekhimozes) kontrole. [14]

Onkoloģisku slimību gadījumā priekšroka tiek dota mazmolekulārajiem heparīniem, bet arī rivaroksabāna un edoksabāna lietošana onkoloģiskiem pacientiem izrādījusies pietiekami droša, izņēmums ir aktīvs kuņģa—zarnu trakta audzējs. Šiem pacientiem NOAK un VKA lietošana nav vēlama lielā asiņošanas riska dēļ.

Hroniska nieru slimība

Nieru slimību izplatība palielinās, pieaugot vecumam, un pacientiem ar hronisku nieru slimību (HNS) 3 × palielinās ĀF risks, salīdzinot ar pacientiem bez HNS. Retrospektīvs kohortas pētījums, kurā novērtēts NOAK drošums pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, atklājis, ka visas galvenās asiņošanas epizodes saistītas ar GFĀ samazināšanos salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni, uzsverot nieru darbības kontrolēšanas svarīgumu. Saskaņā ar pašreizējām vadlīnijām nieru funkcija būtu jānosaka reizi sešos mēnešos. [6]

Visi četri NOAK vismaz daļēji tiek izvadīti caur nierēm. Dabigatrāns vislielākajā mērā izvadās caur nierēm (80 %), edoksabāns, rivaroksabāns un apiksabāns attiecīgi 50 %, 35 % un 27 %. Vieglas vai mērenas HNS gadījumā VKA samazina insultu un mirstību šiem pacientiem, bet, salīdzinot ar varfarīnu, visi četri NOAK parāda labāku efektivitāti un drošumu. [6] Ja GFĀ 15—29 ml/min. — nav nejaušinātu klīnisko pētījumu datu par NOAK izmantošanu insulta profilaksē ĀF pacientiem ar smagu HNS vai nieru aizstājterapiju. NOAK pētījumos būtībā tiek izslēgti pacienti ar CrCl < 30 ml/min. (izņemot apiksabānu, kas tika izmantots ar GFĀ 25—30 ml/min.). Eiropā rivaroksabāna, edoksabāna un apiksabāna reducētās devas ir apstiprinātas lietošanai pacientiem ar GFĀ 15—29 ml/min. [6]

Par GFĀ < 15 ml/min. šobrīd ir tikai viens pētījums, kur salīdzināts rivaroksabāns un varfarīns pacientiem ar HNS 5. stadijā vai ar hemodialīzi: rivaroksabāns būtiski mazināja nopietnu asiņošanu biežumu par 32 %, ar vienlīdzīgu efektivitāti uz insulta profilaksi, salīdzinot ar varfarīnu, [19] citi pētījumi vēl turpinās. Nepieciešams vairāk datu par pacientiem ar smagu HNS, lai rekomendētu NOAK šiem pacientiem. NOAK devas samērīgi nieru funkcijai apkopotas 3. tabulā.

Aknu slimības

No lielajiem, būtiskākajiem NOAK pētījumiem tika izslēgti pacienti ar nozīmīgu aktīvu aknu slimību, ieskaitot cirozi, vai tie, kuriem AlAT vai AsAT līmenis paaugstināts vairāk nekā 2—3 × vai kopējais bilirubīna līmenis > 1,5 × lielāks.

Visi četri NOAK ir kontrindicēti pacientiem ar aknu slimībām, kas saistītas ar koagulopātiju un klīniski nozīmīgas asiņošanas risku, ieskaitot Child–Turcotte–Pugh C klases cirozi. Rivaroksabānu nedrīkst lietot Child–Turcotte–Pugh B klases aknu cirozes gadījumā, jo zāļu iedarbība šiem pacientiem palielinās vairāk nekā divas reizes. Dabigatrānu, apiksabānu un edoksabānu piesardzīgi var lietot pacientiem ar Child–Turcotte–Pugh B klases cirozi. [6]

Secinājumi

• Izņemot gadījumus, kad ir ļoti augsts asiņošanas risks, NOAK saistīti ar lielu klīnisko ieguvumu, palielinoties vecumam pacientiem ar ĀF.
• Galvenās NOAK priekšrocības pār VKA — paredzama farmakokinētika, mazāk mijiedarbības ar citiem medikamentiem, pārtiku, stabilāks antikoagulācijas līmenis.
• Visi NOAK vismaz daļēji izvadās caur nierēm, tāpēc regulāri jākontrolē nieru funkcija. Pacientiem, kam nieru disfunkcija ir mērena, NOAK ir droši, bet jāpielāgo deva. Pacientiem ar terminālu nieru slimību NOAK ir kontrindicēti.
• Novārgušiem pacientiem, kam paaugstināts krišanas risks, novērots liels absolūtā riska samazinājums, lietojot NOAK.
• Antiagregantu lietošana palielina asiņošanu, īpaši duālā antiagregantu terapija. Tāpēc antiagreganti nav rekomendēti pacientiem ar ĀF.