Atopiskais dermatīts pieaugušajiem

Slimību ~ 70 % gadījumu novēro ģimenēs, kur diagnosticēta kāda cita atopiska slimība — bronhiālā astma un/vai alerģisks rinokonjunktivīts. AD ir viena no biežākajām neinfekciozajām ādas slimībām pasaulē un skar 20 % bērnu, 2—8 % pieaugušo. Līdz 50 % pacientu slimība attīstās pirmajā dzīves gadā, 85 % — līdz piecu gadu vecumam. AD var attīstīties jebkurā vecumā. Pieaugot vecumam, izplatība samazinās, tomēr daļai pacientu AD turpinās arī pieaugušo vecumā. Trešdaļai no pieaugušajiem ar AD slimība pirmo reizi izpaudusies tikai pieaugušo vecumā. [1; 8]

Patoģenēze

AD patoģenēze ir daudzfaktoru un aizvien tiek aktīvi pētīta. Nozīme ir gan ģenētiskai predispozīcijai (80 % atbilstība monozigotiem dvīņiem, 20 % heterozigotiem dvīņiem), iedzimtas un iegūtas organisma imūnās atbildes disregulācijai (pastiprināta iekaisuma reakcija), gan apkārtējās vides ietekmei (urbanizācija, gaisa piesārņojums, klimats), kā arī psihosomatiskai ietekmei. [2; 8]

Epidermas slāņa barjerfunkcijas traucējumi ir būtisks faktors AD patoģenēzē. Pieaug transepidermālā ūdens zudums, attīstās kseroze jeb ādas sausums, paaugstinās ādas pH līmenis, tiek izjaukta ādas mikrobioma homeostāze — pieaug ādas caurlaidība un tā kļūst uzņēmīga pret dažādiem alergēniem, infekcijām un citiem kairinātājiem (baktēriju endotoksīni, proinflamatorie proteīni, proteāzes u.c.). [2; 8]

Eiropā ap 50 % AD pacientu novērotas dažādas funkcijas zuduma mutācijas filigrīna gēnā.

Filigrīna proteīns ir svarīgs epidermas raga slāņa strukturālais komponents, un tā noārdīšanās produkti ir būtiski adekvātas ādas epidermas slāņa hidratācijas un barjerfunkcijas nodrošināšanā. Mutāciju varianti saistāmi ar daudzveidīgiem AD fenotipiem — agrīnu slimības sākumu un persistēšanu līdz pieaugušā vecumam, vājāku terapijas efektivitāti, palielinātu risku astmas, alerģiska rinīta, alerģiska kontaktdermatīta un pārtikas alerģijas attīstībai. Tiek pētīta arī citu gēnu mutāciju un faktoru nozīme AD patoģenēzē. [2; 4]

Klīniskā aina

Bieži vien jautājums, vai AD pacientam attīstījies pieaugušā vecumā, ir strīdīgs. Iespējams, ka AD pacientam bijis jau bērnībā, taču notikusi remisija un pacients simptomus neatceras vai nav par tiem informēts. [5]

Pacienti, kam AD attīstījies bērna vecumā un turpina izpausties pieaugušo vecumā (20—30 %), ir vislabāk atpazīstamā grupa. Lielai daļai pacientu slimība ir smagā formā, grūti pakļaujas terapijai.
Ap 12,2 % pacientu, kam AD diagnosticēts bērnībā, bet slimības izpausmes pusaudža gados vairs netika novērotas, slimība uzliesmo pieaugušo vecumā.

Uzskata, ka tas varētu būt pat biežāk, nekā tiek ziņots. Šiem pacientiem nereti attīstās hroniska plaukstu ekzēma laikā, kad tiek sāktas darba gaitas (fizisks darbs), sākta patstāvīga dzīve — bērnu aprūpe, mājas darbi.

AD ar pirmajām izpausmēm pieaugušo vecumā (18,5 %) parasti novēro 20—40 gadu vecumā, taču AD var skart arī gados vecākus pacientus. Var novērot pazīmes, ko reti novēro bērniem, piemēram, numulāru ekzēmu, prurigo. [7] 1. tabulā sagrupētas klīniskās pazīmes, kuras biežāk novēro bērnu un kuras pieaugušo vecumā.

Diagnostika

AD diagnostikas pamats — klīnisko pazīmju novērtēšana un anamnēzes ievākšana. Var izmantot Hanifina un Rajka kritērijus. AD bieži tiek diagnosticēts kā izslēgšanas diagnoze, īpaši de novo gadījumos. Lai izslēgtu citas ādas slimības, iespējams, būs jāveic papildu diagnostiskie testi: aplikāciju testi, skarifikācijas testi, ādas biopsija, laboratoriskie testi. [5; 7]

Ādas biopsija

Ādas biopsija ļauj izslēgt tādas ādas slimības kā mycosis fungoides, psoriāze. Histoloģiski AD gadījumā konstatē pazīmes, kas raksturīgas visiem dermatītiem un neizšķir AD no alerģiska vai kairinātāju izraisīta. [7]

Papildu izmeklējumi un apsvērumi

Nokasījumu no ādas var noņemt nolūkā izslēgt patogēnu ādas sēnīšinfekciju. Aplikāciju testi ieteicami gan diferenciāldiagnozei, gan tāpēc, ka pacientiem ar AD alerģisks kontaktdermatīts ir biežāk nekā vispārējā populācijā. Pašlaik nav neviena asins analīzēs vai audos nosakāma specifiska biomarķiera AD diagnostikai.

Diagnostikā var noderēt paaugstināts kopējā IgE līmenis un eozinofilija, kaut gan šie izmeklējumi nav specifiski tikai AD. [7] Jāņem vērā, ka skarifikācijas testi var būt negatīvi, IgE un eozinofilu daudzums var būt normas robežās. Papildu laboratoriskie izmeklējumi var palīdzēt izslēgt citas slimības: pilnas asinsainas analīze var izslēgt trombocitopēniju Wiskott—Aldrich sindroma gadījumā, kas pirmo reizi izpaudies pieaugušo vecumā, vai sekundāru leikopēniju limfomas gadījumā. HIV tests var būt indicēts, lai izslēgtu AD līdzīgo dermatītu HIV pacientiem. Izslēgt sifilisu, kas (reti) var izpausties ar ekzematozām pazīmēm. [5]

Noteikti jānoskaidro, kādus medikamentus pacients lieto, jo ir iespējama ekzematoza medikamentu izraisīta reakcija, piemēram, no kalcija kanālu blokatoriem. [1]

Smaguma pakāpes izvērtēšana

Lai izvēlētos piemērotāko terapiju un lai kontrolētu smaga AD terapijas efektivitāti, jānosaka slimības smaguma pakāpe. EASI (Eczema Area and Severity Score) izvērtē klīniskās pazīmes un izplatību, bet ne subjektīvos simptomus. SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) izvērtē arī subjektīvos simptomus — niezi, miega traucējumus. [1; 8]

Terapija

AD ārstēšanas mērķis ir atvieglot vai novērst klīniskos simptomus, samazināt un novērst recidīvus, mazināt blakusslimības un uzlabot pacienta dzīves kvalitāti. [9]

Vispārēji ieteikumi

Pieeja veiksmīgai AD ārstēšanai ir daudzpusīga: izvairīšanās no veicinošiem faktoriem, ādas barjeras funkciju atjaunošana, ādas mitrināšana, pacienta izglītošana un ādas iekaisuma farmakoloģiska ārstēšana.

AD veicinošie faktori ir pārmērīga mazgāšanās bez sekojošas ādas mitrināšanas, lielas apkārtējas temperatūras svārstības, zems vai ļoti augsts relatīvais gaisa mitrums, psihoemocionāls stress, kontakts ar vilnu, kseroze (sausa āda), pārkaršana un agresīvu mazgāšanas līdzekļu iedarbība. Trūkst pierādījumu, ka diēta palīdz samazināt AD smagumu vai novērst uzliesmojumus pacientiem, kuriem nav pierādīta pārtikas alerģija.

AD pacientiem ir palielināts risks attīstīties alerģiskam kontaktdermatītam pret niķeli, kā arī pret citām vielām lokālas terapijas līdzekļu sastāvā (smaržvielām, konservantiem). Par kontaktdermatītu jādomā, ja adekvāta lokāla terapija nesekmē nekādu uzlabojumu. [10]

Pārskats par lokālu terapiju

Ādas kopšana

Neatkarīgi no slimības smaguma pakāpes visiem AD pacientiem būtu jāievēro rekomendācijas ādas kopšanai, saudzīgi attīrot un mitrinot ādu. Iesakāmi nekairinoši, hipoalerģiski mazgāšanās līdzekļi, vēlams ar pH, kas ir tuvs normālam epidermas pH līmenim (~ 6).

Ūdens temperatūrai jābūt 27—30 °C, mazgāšanās ilgums 5—10 minūtes. Uzreiz pēc mazgāšanās jāuzklāj emolienti jeb ādu mitrinošie, mīkstinošie līdzekļi. Emolienti jālieto vēl vismaz 2 × dienā. Emolientu lietošana samazina ekzēmas smagumu, niezi, atkārtotu uzliesmojumu biežumu un vajadzību pēc lokāliem kortikosteroīdiem (LKS). [9; 10]

Lokāla pretiekaisuma terapija

Lokālie līdzekļi ir AD terapijas pamats. Vieglas pakāpes AD ārstēšana iekļauj vājas līdz vidēji stipras potences LKS lietošanu pēc vajadzības, vidēji smaga un smaga AD gadījumā vidēji stipras potences LKS būtu jālieto regulāri. LKS ordinē pēc lokālas terapijas principiem un atbilstīgi LKS potencei.

Lokālie pretiekaisuma līdzekļi — kalcineirīna inhibitori pimecrolimus 1 % un tacrolimus 0,03 % vai 0,1 %, un krizaborols (Crisaborolum), kas ir lokāls fosfodiesterāzes (PDE)–4 inhibitors (pieejams ASV tirgū, Eiropas Zāļu regulators reģistrāciju ir atsaucis), ir alternatīva LKS lietošanai.

Lokālie kalcineirīna inhibitori ir efektīvi akūta un hroniska AD ārstēšanā pieaugušajiem un bērniem noteiktās anatomiskās vietās. Tos var izmantot proaktīvi (1—2 × dienā/nedēļā) vai 1—2 × dienā uzliesmojumu laikā. [10]

Fototerapija

Pacientiem ar izteiktu niezi, ko neizdodas kontrolēt tikai ar lokālu terapiju, indicējama šaura spektra ultravioleto B (NBUVB) vai ultravioleto A1 (UVA1) fototerapija. Darbības mehānisms — samazina histamīna veidošanos. Pierādīts, ka NBUVB un vidējas devas UVA1 fototerapija ir vienlīdz efektīva niezes mazināšanā AD pacientiem. [10]

Pārskats par sistēmisku terapiju

Eiropas vadlīnijas (EuroGuiDerm) AD sistēmiskās terapijas jomā pēdējos gados strauji attīstījušās, jo tiek reģistrēti jauni medikamenti vai arī tie atrodas pēdējā klīniskās izpētes posmā.

Tradicionāli AD sistēmiskā terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu, ja AD pazīmes un simptomus nevar pietiekami labi kontrolēt ar adekvātu lokālu un fototerapiju. Sistēmisko terapiju var izmantot arī nolūkā mazināt LKS lietošanas daudzumu pacientiem, kuriem ilgstoši nepieciešams liels potentu LKS daudzums plašām ķermeņa zonām.

Vēl nesen vienīgās sistēmiskas ārstēšanas iespējas grūti ārstējamām AD formām bija samērā plašas iedarbības imūnsupresanti, tādi kā sistēmiskie kortikosteroīdi (SCS), ciklosporīns (CyA), azatioprīns (AZA), mikofenolāta mofetils (MMF) un metotreksāts (MTX). Lielāko daļu šo zāļu AD gadījumā lieto “off-label” (skatīt 2. tabulu).

SCS un CyA iedarbība sākas ātri, un tos var izmantot, lai ārstētu AD uzliesmojumus vai samazinātu laiku līdz lēnas darbības sistēmisku imūnsupresantu iedarbības sākumam. Jauno Janus kināzes inhibitoru baricitiniba (Bari), abrocitiniba (Abro) un upadacitiniba (Upa) darbība tos ierindo ātras darbības grupā, savukārt Th2 bloķējošo bioloģisko preparātu — dupilumaba (Dupi) — maksimālā efektivitāte iestājas pēc dažām nedēļām.

AD terapija ir atkarīga no slimības smaguma pakāpes. 2. tabulā apkopoti vispārīgi ieteikumi lokālai un sistēmiskai terapijai. [11]

Tradicionālie sistēmiskie medikamenti

Ciklosporīns

Ciklosporīns inhibē T šūnu aktivāciju un proliferāciju, bloķējot aktivēto T šūnu atkarīgo citokīnu ražošanas kodolfaktoru. Tas ir apstiprināts AD ārstēšanai pieaugušajiem daudzās Eiropas valstīs un tiek uzskatīts par pirmās izvēles līdzekli pacientiem ar smagu AD, ja nav iespējama vai nav norādīta cita, jauna terapija.

Ciklosporīns ir ļoti efektīvs AD ārstēšanā gan bērniem, gan pieaugušajiem (ar labāku panesību bērniem). Tiešajos salīdzinājuma pētījumos tā efektivitāte bijusi augstāka par MTX, prednizolonu, fototerapiju. Kurss parasti ir īss (līdz 4 mēnešiem), bet, spriežot pēc vairākiem pētījumiem, var ieteikt ilgstošu ciklosporīna lietošanu līdz 1 gadam, tomēr pierādījumu līmenis ir ierobežots, jo trūkst datu no divkārt maskētiem pētījumiem. Ja sistēmiska terapija nepieciešama grūtniecības laikā, ciklosporīns ir pirmās izvēles terapijas līdzeklis. [11; 12]

Metotreksāts (MTX)

MTX — folskābes antagonists, kas, nomācot imūnsistēmas darbību, kavē šūnu dalīšanos, DNS/RNS un proteīnu sintēzi. Lai gan precīza tā iedarbība uz patoģenēzi AD gadījumā nav pilnvērtīgi izprasta, tiek uzskatīts, ka tā saistīta ar Janus kināzes (JAK)/STAT ceļa inhibīciju. Lai gan vidēji smaga un smaga AD ārstēšanā MTX tiek lietots gadiem ilgi, šobrīd veikto nejaušināti kontrolēto pētījumu skaits ir niecīgs.

Ieteikumi galvenokārt izriet no gadījumu sērijām un ekspertu viedokļiem, viena kontrolēta pētījuma, kur MTX salīdzināts ar azatioprīnu (AZA) pieaugušajiem, un atklāta nejaušināta daudzcentru pētījuma bērniem. Kopumā šie pētījumi apstiprina, ka MTX var uzskatīt par vidēji efektīvu, samērā drošu un labi panesamu medikamentu smaga AD ārstēšanā gan bērniem, gan pieaugušajiem. MTX efektivitāte salīdzināma ar AZA, bet ir zemāka nekā dupilumabam un ciklosporīnam AD klīnisko pazīmju uzlabošanā terapijas 16. nedēļā. Subkutāna ievade palielina biopieejamību un panesību. MTX ietekmē auglību, ir teratogēns. [10]

Azatioprīns (AZA)

AZA efektivitāte ir līdzvērtīga MTX, bet zemāka nekā dupilumabam un ciklosporīnam. Tomēr retrospektīvos pētījumos neveiksmes procents svārstās no 30 % līdz 57 % blakusparādību vai efektivitātes trūkuma dēļ. [11]

Sistēmiskie glikokortikosteroīdi (GKS)

Aktivētais GKS receptoru komplekss veicina pretiekaisuma proteīnu ekspresiju un nomāc proinflamatoro proteīnu ekspresiju, izraisot plašu pretiekaisuma ietekmi. Lai gan klīniskajā praksē GKS lieto plaši, ir tikai neliels skaits pētījumu par to izmantošanu AD pacientiem. 

Pētījumos ar sistēmiskiem GKS nav izdevies panākt ilgstošu remisiju, bieži sastopams atcelšanas fenomens.

Sistēmisko GKS efektivitāte ir ievērojami zemāka nekā ciklosporīnam. Lieto akūtu uzliesmojumu gadījumos. Ilgstoša lietošana nav ieteicama. [10]

Jaunākās paaudzes medikamenti 

Dupilumabs

Dupilumabum ir pirmā AD ārstēšanai paredzētā, cilvēka IgG4 rekombinēta monoklonāla antiviela, kas inhibē interleikīna (IL)–4 un IL–13 signāla pārvadi. Dupilumabum inhibē IL–4 signāla pārvadi caur I tipa receptoru (IL–4Rα/γc) un IL–4 un IL–13 signāla pārvadi caur II tipa receptoru (IL–4Rα/IL–13Rα).

Daudzās valstīs dupilumabu pieaugušo ārstēšanai lieto jau vairāk nekā divus gadus, dažās valstīs tas apstiprināts lietošanai arī pusaudžiem un bērniem no sešu gadu vecuma. Latvijā dupilumabs ir apstiprināts no sešu gadu vecuma pacientiem, kuri kandidē uz sistēmisku terapiju. Dupilumaba lietošanas ilgums nav noteikts, lietošanu turpina, kamēr ir klīnisks ieguvums. Dažos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagu un smagu AD dupilumabs lietots ilgāk nekā trīs gadus. [11]

Citi bioloģiskie preparāti 

Klīniskās izpētes fāzē labs efekts AD pacientu terapijā novērtēts arī Lebrikizumabum, Nemolizumabum, Omalizumabum un Tralokinumabum. [11]

JAK inhibitori

JAK (JAK1, JAK2, JAK3 un tirozīna kināzes 2 (TYK2)) ir citoplazmas tirozīna kināžu klase. JAK pievienojas citokīnu receptoru ķēžu intracelulārajai daļai, lai radītu funkcionālus signālu kompleksus un regulētu iekaisuma procesu, aktivējot intracitoplazmas transkripcijas faktoru, ko sauc par signāla devēju un transkripcijas aktivatoru (STAT). Aktivēti STAT proteīni ražo dimērus, kas pārvietojas kodolā un vai nu pozitīvi, vai arī negatīvi regulē iekaisuma mediatoru mērķa gēnu ekspresiju, un tiek uzskatīts, ka JAK aktivitātes inhibēšana var būt efektīvāka nekā mērķēšana uz vienu citokīnu.

Ir ziņots, ka JAK inhibīcija ne tikai traucē ādas iekaisuma citokīnu signālu pārraidi, bet arī mazina hronisku niezi un uzlabo ādas barjerfunkciju, regulējot ādas barjeras proteīna filagrīna ekspresiju.

Pie JAK inhibitoriem pieder abrocitinibs, baricitinibs, upadacitinibs. [11]

Prognoze

Maz zināms par to, cik ilga ir slimības gaita, ja AD attīstījies tikai pieaugušo vecumā. Jo vēlākā vecumā bērnam attīstās AD, jo tas tiek saistīts ar ilgstošāku gaitu, līdzīgi ilgstoša gaita varētu būt AD, kas attīstījies pieaugušo vecumā. AD var būtiski ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti, ietekmēt partnerattiecības, aktivitātes un hobijus, apģērba izvēli, ir asociēts ar palielinātu psihoemocionālo slodzi un citām veselības problēmām. Līdz ar AD klīniskās ainas uzlabošanos novērota trauksmes, depresijas mazināšanās. [3; 5]

Lai pielāgotu efektīvāku terapiju, ir jāturpina AD patoģenēzes izpēte bērniem un pieaugušajiem.