Astma. Mīti un patiesība

Uzskata, ka pasaulē ar astmu slimo aptuveni 330 miljoni cilvēku. Tās ārstēšana rada gan nopietnas grūtības ģimenēm, īpaši, ja slimo bērni, gan pamatīgas problēmas veselības aprūpes sistēmai un sabiedrībai kopumā, jo samazina darbaspēka produktivitāti. Attīstītās valstīs astmas ārstēšanas budžets var sasniegt 5 % no kopējā medicīnai atvēlētā finansējuma. [1]

1. mīts

Astma ir kļuvusi par viegli ārstējamu slimību un no tās nemirst

Kopš inhalējamo glikokortikoīdu ieviešanas astma pārvērtusies par salīdzinoši viegli ārstējamu slimību. Tomēr lielākajai daļai pacientu slimība joprojām nav kontrolēta un novēro uzliesmojumus. [2] Būtiski, ka uzliesmojumu biežums pacientiem, kam izvēlēts 1.—3. ārstēšanas solis (proti, pacientiem ar intermitējošu, vieglu un vidēji smagu persistējošu astmu), gandrīz neatšķiras. [3] Vienā no biežāk citētajiem astmas epidemioloģisko pētījumu apskatiem minēts, ka neatliekamā palīdzība nepieciešama 40 % pacientu, kam iepriekš diagnosticēta viegla astma. [4]

Diemžēl astmas uzliesmojumi pat pacientiem ar vieglu un epizodisku astmu var būt arī fatāli. Astma vēl joprojām ir iemesls daudziem nāves gadījumiem visā pasaulē: pēc aptuvenām aplēsēm gadā no tās mirst 400 000 cilvēku. Analizējot mirstību no astmas 1993.—2012. gadā 46 valstīs (36 valstīs ar augstu ienākumu līmeni, 10 — ar zemu), novērots, ka mirstība no astmas 1993. gadā bija 0,44 gadījumi uz 100 000  cilvēku, bet 2006. gadā 0,19 gadījumi uz 100 000 cilvēku. Toties 2006.—2012. gadā tā nav mazinājusies un ir saglabājusies iepriekšējā līmenī — tie paši 0,19 nāves gadījumi uz 100 000 cilvēku. [5]

Pēc jaunākajiem PVO datiem mirstība no astmas 2015. gadā Eiropas Savienībā bija vidēji 0,79 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. Latvijā 2015. gadā — 1,34 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. [6]

Latvijas veselības aprūpes gadagrāmatā minēts, ka 2018. gadā Latvijā no astmas miruši 0,6 % jeb 15 pacienti no 2516 stacionētajiem. Gadagrāmatā publicētie skaitļi liecina par to, ka 2013.—2018. gadā samazinājies ar astmas uzliesmojumu stacionēto pacientu skaits, bet nedaudz pieaugusi procentuālā mirstība (1. attēls, 2. attēls). [7]

Diemžēl jāuzsver, ka arī pacienti ar vieglu astmu nav pasargāti no letāla iznākuma. Pētījumā Lielbritānijā secināts, ka 9 % no mirušo kopskaita bija viegla astmas diagnoze. [8]

2. mīts

Ārstēšana ar astmas inhalatoriem bieži ir neefektīva

Daudzi ārsti, parakstījuši pacientam medikamentus, vēlāk negūst apstiprinājumu pārliecinošam astmas simptomu uzlabojumam. Pirms kaut ko secināt, jāņem vērā divi nozīmīgākie iemesli šādam rezultātam.

Slikta pacientu līdzestība

Aptuveni 50 % pieaugušo un bērnu kontroles medikamentus nelieto tā, kā tie ir izrakstīti. [9; 10] Zemā līdzestības līmeņa iemesli var būt netīši (aizmāršība, pārpratumi) un/vai tīši (bailes no blakusparādībām, medikamentu izmaksas, neizprasta ārstēšanas nepieciešamība). [1]

Daudzi pacienti joprojām lieto tikai īsas darbības β2 agonistus (SABA), jo bronhodilatatori nodrošina tūlītēju simptomātisku efektu, tie ir lēti un daudzi pacienti baidās no inhalējamo glikokortikoīdu (IGK) blaknēm. Tomēr patiesība ir pretēja, jo tieši pārmērīga SABA lietošana monoterapijā saistīta ar nāves riska palielināšanos. [11; 12] Slikta līdzestība rezultējas ar sliktu simptomu kontroli un biežiem uzliesmojumiem. [13]

Lielākajai daļai pacientu astma ir viegla, simptomus novēro epizodiski — cilvēkiem rodas iespaids, ka pastāvīga ārstēšanās nav nepieciešama. Tāpēc vairumam astmas pacientu izveidojies ieradums astmas inhalatorus lietot tikai tad, kad parādās vai pasliktinās slimības simptomi. Problēmu var risināt dažādi. Viens no risinājumiem ir samazināt inhalāciju skaitu diennaktī. Pētījumā ASV 2019. gadā par astmas pacientu līdzestību, lietojot IGK/LABA vienu vai divas reizes dienā, tika mērīts, cik dienas pēc kārtas tiek lietots medikaments. Pētījumā secināts, ka medikamentu lietošana vienu reizi dienā (flutikazona furoāts/vilanterols) rezultējas ar regulārāku medikamentu lietošanu ikdienā un ilgstošāku terapijas turpināšanu, salīdzinot ar medikamentiem, kas jālieto divas reizes dienā (budezonīds/formoterols vai flutikazona propionāts/salmeterols). [14]

Cits risinājums ir izrakstīt pacientiem ar intermitējošu vai vieglu persistējošu astmu inhalatoru, kas satur IGK un formoterola, īsas un ilgstošas darbības β2 agonista, kombināciju pēc vajadzības. Vairākos divkārt maskētos, nejaušinātos pētījumos un atklātos reālai dzīvei pietuvinātos pētījumos ārstēšana ar budezonīda/formoterola kombināciju pēc vajadzības, salīdzinot ar īsas darbības β2 agonistiem, terbutalīnu vai albuterolu pēc vajadzības, nodrošināja astmas uzliesmojumu skaita mazināšanos.

Pētījumā SYGMA1 astmas uzliesmojumus skaits mazinājās par 64 % un pētījumā Novel START par 51 %. [15; 16]

Šajos pētījumos tika pierādīts, ka, pacientus ar vieglu astmu ārstējot ar budezonīda/formoterola kombināciju pēc vajadzības, ietekme uz astmas uzliesmojumu biežumu ir tāda pati kā tad, ja pastāvīgi lieto mazu budezonīda devu. [15] Salīdzinot nejaušinātos divkārt maskētos un reālās dzīves pētījumus, novēroja ļoti interesantu tendenci. Reālās dzīves apstākļiem pietuvinātajos pētījumos novēroja mazāku līdzestību pastāvīgai IGK lietošanai. Tāpēc budezonīda/formoterola ietekme uz uzliesmojumiem pret pastāvīgo ārstēšanu ar budezonīdu palielinājās. Pētījumā Novel START budezonīda/formoterola kombinācija, lietojot pēc vajadzības, būtiski mazināja smagu uzliesmojumu biežumu (RR 0,44; 95 % TI 0,20—0,96), salīdzinot ar budezonīda pastāvīgu lietošanu. [16] Arī pētījumā PRACTICAL uzliesmojumu biežums budezonīda/formoterola grupā bija statistiski ticami mazāks nekā pastāvīgās budezonīda lietošanas grupā (RR 0,70; 95 % TI 0,51—0,95; p = 0,024). [18]

Atšķirībā no uzliesmojumu riska tendencēm pastāvīga mazu budezonīda devu lietošana, salīdzinot ar budezonīdu/formoterolu pēc vajadzības, bija saistīta ar labāku simptomu kontroli, labākiem plaušu funkcijas rādītājiem un efektīvāku iekaisuma (FeNO) kontroli. [15; 17]

Pēc šo pētījumu rezultātiem tika izmainītas GINA 2019 rekomendācijas, kā ārstēt pacientus ar vieglu astmu (3. attēls): ārstēšanas 1. solī īsas darbības β2 agonisti ir aizstāti ar mazas IGK devas un formoterola kombināciju, lietojot tos pēc vajadzības. Ārstēšanas 2. solī kā papildu iespēja tradicionālai pastāvīgai ārstēšanai ar mazu IGK devu ir pievienota mazas IGK devas un formoterola lietošana pēc vajadzības. [1]

Tādējādi tiek atrisināts svarīgākais mērķis: vieglas astmas gadījumā agrīni tiek sākta pretiekaisuma terapija ar IGK, lai mazinātu astmas un potenciāli arī nāves risku.

Pacienti inhalatorus bieži lieto nepareizi

Pētījumi liecina, ka inhalatoru kļūdaini lieto 90 % pacientu. [19] Rezultātā astmas ārstēšanas efektivitāte mazinās, saglabājas slikta simptomu kontrole un palielinās uzliesmojumu risks. 2019. gadā pētījumā Kanādā piedalījās 140 pacienti, kas slimo ar astmu un ikdienā lieto inhalatorus. Kļūdainu inhalatoru lietošanu novēroja 130 pacientiem (92,85 %), no tiem vislielāko kļūdu skaitu (69,28 %; n = 97) novēroja solī, kad jāveic lēna ieelpa, vienlaikus nospiežot spiedtvertni un turpinot lēnām un dziļi ieelpot inhalatora saturu. Otra biežākā kļūda (49,3 % gadījumu, n = 69) bija solī, kad nedaudz jāatliec galva. Trešā biežākā kļūda (38,6 % gadījumu, n = 54) fiksēta brīdī, kad inhalatoru izņem no mutes un 5—10 sekundes aiztur elpu.

Tika secināts, ka pacienti ar kontrolētu astmu 61,5 % gadījumu inhalatorus lietoja pareizi. No pacientiem ar daļēji kontrolētu astmu tikai 27,7 % lietoja inhalatoru pareizi, bet no pacientiem ar nekontrolētu astmu inhalatorus pareizi lietoja < 20 % gadījumu. No visiem pacientiem, kuri inhalatoru lietoja pareizi, 42,3 % bija ar kontrolētu astmu, 8 % bija ar nekontrolētu astmu. No visiem pacientiem ar nekontrolētu slimību — 61,2 % nepareizi izpildīja divus soļus, 30,8 % kļūdījās vienā solī. Vēl tika secināts, ka, pieaugot kļūdu skaitam inhalatoru lietošanā, pasliktinās astmas kontrole. Visiem pacientiem, kas pareizi veica vismaz sešus inhalācijas soļus, astma bija labi vai daļēji kontrolēta. Astmas kontroli būtiski ietekmē inhalatora pareiza lietošana. [20]

Galvenais risinājums šai problēmai slēpjas vārdos “inhalatora lietošanas paņēmiena atkārtota ierādīšana”. Lai pārliecinātos par efektīvu inhalatora lietošanu:

• jāizvēlas katram pacientam individuāli piemērotākais inhalators,
• obligāti jāierāda, kā pacientam rīkoties ar katru jaunu inhalatoru, kas tiek izrakstīts,
• vizītes laikā vienmēr jāpārbauda inhalatora lietošanas iemaņas, lūdzot pacientam parādīt, kā viņš ikdienā izmanto inhalatoru, nepieciešamības gadījumā jālabo inhalēšanas iemaņas, demonstrējot pareizu konkrētā inhalatora lietošanu, uzsverot nepareizās darbības, tad vēlreiz jāpārliecinās, vai pacients sapratis un prot lietot inhalatoru pēc norādījumiem. [1]

Lai mazinātu inhalatoru lietošanas kļūdu biežumu un ietekmi uz astmas ārstēšanas efektivitāti, jāpiemin vēl divi būtiski ieteikumi. Pirmais daļēji saistās ar pacientam individuāli piemērotākā inhalatora izvēli, proti, jāizvēlas vienkārši lietojams inhalators. Pārskatot dažādu inhalatoru lietošanas instrukcijas, ievērosim, ka pareizs algoritms nereti ir astoņi vai pat deviņi soļi. [21] Kļūdu skaits pat uzreiz pēc lietošanas paņēmiena ierādīšanas, veicot inhalācijas soļus ar dozēto gāzu inhalatoru, svārstās no 0 līdz 77 %. [22] Vienā no pētījumiem par vecāka gadagājuma pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) inhalēšanas iemaņu mazināšanos novēroja jau vienu stundu (!) pēc mācībām. [23]

Jo mazāk soļu, lai inhalāciju ierīci sagatavotu zāļu ieelpošanai, un jo vienkāršāki šie soļi, jo mazāka varbūtība, ka pacients kļūdīsies. Bez vienkāršības svarīgi izvēlēties inhalatoru, ar kuru iespējams mazāk t.s. kritisko kļūdu.

Inhalatoru lietošanas kļūdas var būt dažādas, bet ne visas būtiski ietekmē ārstēšanas efektivitāti. Par kritiskām kļūdām uzskata tās, kad zāles nenonāk plaušās un padara ārstēšanu bezjēdzīgu. Tipiski piemēri ir pirksta un elpas koordinācijas trūkums, lietojot dozēto gāzu inhalatoru bez krājtelpas, nepietiekami spēcīga ieelpa no sausā pulvera inhalatora vai tukša inhalatora lietošana, nepievēršot uzmanību sarkanajam indikatoram devu skaitītāja lodziņā. Kritiskās kļūdas būtiski pasliktina slimības kontroli. [24] Izvēloties inhalatoru ar minimālu kritisko kļūdu risku, var uzlabot ārstēšanas efektivitāti. Otrs ieteikums klīniskajā praksē ir terapija ar vienu inhalatoru. Pacientiem, kam izvēlēts 1.—3. ārstēšanas solis, var izrakstīt vienu inhalatoru, kurā kombinēta maza IGK (budezonīda, beklometazona) deva un formoterols. [1]

3. mīts

Astmas ārstēšanā nevēro jaunas tendences, taktika nemainās

Ārstu vidē nereti dominē viedoklis, ka runāt par astmu nav vērts, jo viss ir zināms un ārstēšanā nekas nemainās. Patiesībā pēdējos 10—15 gados ļoti strauji attīstījusies izpratne par astmas patoģenēzes mehānismiem.

Pēc astmas fenotipu un bioloģisko apakštipu jeb endotipu izpētes ir atklātas un klīniskajā praksē ieviestas vairākas principiāli jaunas ārstēšanas metodes. Šobrīd astmas pacientus iedala divās galvenajās kategorijās: pacienti ar 2. tipa astmu un pacienti bez 2. tipa astmas. 2. tipa astmai raksturīgs eozinofils iekaisums un eozinofīlija asinīs vai krēpās ir saistīta ar lielāku risku smagas astmas paasinājumam (4. attēls).

Pacienti ar T2 jeb eozinofilo astmu parasti labi reaģē uz ārstēšanu ar IGK. Tomēr aptuveni 5 % pacientu, lai novērstu uzliesmojumus un slimības kontrole būtu vismaz apmierinoša, nepieciešama liela IGK deva un/vai ārstēšana ar OGK (perorāliem glikokortikoīdiem). Lai izvairītos no ilgstošas OGK lietošanas, pēdējā desmitgadē ieviesta ārstēšana ar bioloģiskajiem līdzekļiem jeb monoklonālajām antivielām, kas bloķē kādu no dominējošiem astmas patoģenēzes mehānismiem (4. attēls).

Anti–IgE omalizumabs astmas ārstēšanā tika ieviests 2000. gadu vidū pacientiem ar smagu atopisku astmu. Anti–IL5 (mepolizumabu, reslizumabu) un anti–IL5R (benralizumabu) ļoti veiksmīgi šobrīd lieto smagas eozinofilas astmas ārstēšanai. Anti–IL5 pārliecinoši mazina uzliesmojumu (arī smagu uzliesmojumu) skaitu un stacionēšanas risku. [26; 27] Tomēr galvenā bioloģisko ārstniecības līdzekļu priekšrocība ir OGK devu mazinošs efekts. Vienā no pētījumiem ārstēšana ar mepolizumabu nodrošināja OGK devas samazināšanu par 50 %, salīdzinot ar placebo grupu, un šajā pētījumā novēroja astmas uzliesmojumu skaita mazināšanos par 32 %, lai gan OGK deva bija samazināta. [28]

Arī pētījumā ZONDA par benralizumabu novēroja OGK devas samazināšanos par 50 % aktīvās terapijas grupā, vienlaicīgi fiksējot astmas uzliesmojumu skaita mazināšanos par 55—70 %. [29] Pētījumos par mepolizumabu novērots, ka ārstēšana būtiski mazina hroniska rinosinusīta un deguna polipu izraisītos simptomus. [30] Līdz šim pētījumos ar anti–IL5 nav novērotas būtiskas nevēlamas blaknes. [31] Ārstēšana ar mepolizumabu un benralizumabu ir kompensēta un iespējama pacientiem arī Latvijā. Kompensācija tiek piešķirta pēc individuāla konsilija lēmuma.

Monoklonālā antiviela pret IL–4R (dupilumabs) perspektīvā varētu būt daudzpusīgs ārstēšanas līdzeklis, jo ir efektīvs pacientiem ar smagu eozinofilo astmu, pacientiem ar atopiju un smaga atopiska dermatīta gadījumā. Ārstēšana ar dupilumabu nodrošina gan astmas uzliesmojumu skaita mazināšanos un OGK devas samazināšanu, gan plaušu funkcijas un dzīves kvalitātes uzlabošanos. [32] Dupilumabs jau šobrīd ir pievienots ieteicamo bioloģisko medikamentu sarakstam smagas astmas ārstēšanai un tuvākajā laikā, visticamāk, būs aptiekās arī Latvijā. [33]

Netālā nākotnē klīniskajā praksē varētu parādīties vēl vairāki perspektīvi bioloģiskie medikamenti, piemēram, tezepelumabs jeb tīmusa stromālā limfopoetīna (TSLP) antagonists. Tā kā TSLP elpceļu epitēlija šūnās ir viens no galvenajiem palaidējmehānismiem, kas darbojas gan alergēnu, gan infekciju, gan gaisa piesārņojuma, gan citu kaitīgo faktoru ietekmē, tad šā hemokīna bloķēšana ar monoklonālajām antivielām varētu nodrošināt plašāku iedarbību ne tikai pacientiem ar 2. tipa astmu, bet arī tiem, kam ir citi iekaisuma attīstības mehānismi.

Vienīgajā līdz šim publicētajā pētījumā par tezepelumabu novēroja astmas uzliesmojumu skaita mazināšanos par 61—71 % smagas astmas pacientiem neatkarīgi no astmas iekaisuma fenotipa. [34] Neapšaubāmi, ka ārstēšana ar monoklonālajām antivielām nākotnē mums palīdzēs veiksmīgi ārstēt pacientus, kuriem ir 2. astmas tips, un, iespējams, arī ar T2 nesaistītu astmas endotipu gadījumus.