Aspirīna rezistence – par ko īsti runājam?

Tekstā lietotie saīsinājumi

ADP – adenozīndifosfāts (angļu val. adenosine diphosphate)

TXA2 – tromboksāns A2

TXB2 – tromboksāns B2

COX – ciklooksigenāze

HPETE – hiperoksieikosatetraenoīdskābe

mRNS – matrices ribonukleīnskābe

PG – prostaglandīns

Aspirīna darbības mehānisms

Pirmo reizi ārstu rīcībā aspirīns nonāca 1899. gadā, un gadu desmitiem tā antipirētiskās un analgētiskās īpašības izmantoja dažādu iekaisuma procesu ārstēšanai. Tomēr pagāja vēl gandrīz pusgadsimts, līdz parādījās pirmie ziņojumi par aspirīna antitrombotiskajām īpašībām - Singers 1945. gadā pirmo reizi ziņoja par asiņošanas komplikācijām pacientam, kurš bija saņēmis aspirīnu atsāpināšanas nolūkos pēc tonsilektomijas. Tikai piecdesmitajos gados aizsākās plašāki pētījumi, kuros tika analizēta aspirīna ietekme uz hemostātiskiem procesiem, un sešdesmitajos gados tika atklāts darbības mehānisms - ietekme uz trombocītu agregācijas spējām. Septiņdesmito gadu sākumā tika izvirzīta hipotēze, ka aspirīns inhibē prostaglandīnu sintēzi.

Kopš tā laika ir pierādīts, ka aspirīna kā antiagreganta īpašības ir izskaidrojamas ar tā spēju izmainīt enzīma ciklooksigenāzes‑1 (COX-1) struktūru, neatgriezeniski acetilējot serīnu 530. pozīcijā, kas novērš kontaktu ar 385. pozīcijā esošu tirozīnu - pirmo soli arahidonskābes ciklooksigenācijas procesā (attēls) pirms veidojas tromboksāns A2 (TXA2). [1]

TXA2 ir spēcīgs vazokonstriktors un trombocītu agonists, kas atrodas trombocītu a-granulās, tiek atbrīvots trombocītu aktivācijas procesā kā atbildes reakcija uz dažādiem stimuliem (ieskaitot kolagēnu, epinefrī­nu, trombīnu, ADP u. c.). Tas ir ļoti nestabils un tiek ātri hidratēts, veidojoties tromboksānam B2 (TXB2). TXB2 arī ir īss sadalīšanas pusperiods, un tas aknās tiek konvertēts divos stabilos metabolītos, 2,3-dinor-TXB2 un 11-dehidro-TXB2. TXB2 un 2,3-dinor-TXB2 līmenis vairāk atspoguļo TXA2 biosintēzi nierēs nekā trombocītu aktivitāti, un TXB2 noteikšana bieži saistīta ar artefaktiem. [2] To nosakot urīnā, var spriest par aspirīna nespēju pietiekoši nomākt tromboksāna veidošanos un attiecīgi trombocītu aktivāciju un agregāciju. [3; 4] Sakarā ar to aspirīna efektivitātes izvērtēšanai plašāk tiek izmantota tieši 11-dehidro-TXB2 līmeņa noteikšana urīnā.

Aspirīns aptuveni 170 reizes spēcīgāk inhibē COX-1 nekā COX-2. Aspirīna klātbūtnē COX-1 pilnībā inaktivējas, bet COX‑2 konvertē arahidonskābi nevis par PGH2, bet 15‑R‑hidroksieikosatetrenoīdā skābē (15‑R‑HETE). Gala rezultātā neviena no ietekmētām izoformām nespēj konvertēt arahidonskābi par PGH2, kas ir nepieciešamais solis prostanoīdu produkcijā.

Turpretī, prostaciklīna veidošanās asinsvadu endotēlija šūnās izraisa trombocītu agregācijas inhibīciju un inducē vazodilatāciju. Aspirīna izraisītai TXA2 un PGI2 inhibīcijai ir pretēji efekti attiecībā uz hemostāzi. Tomēr pieejami dati norāda uz to, ka PGI2 inhibīcijas potenciāli protrombotiski efekti nav klīniski nozīmīgi un dominē TXA2 inhibīcijas antitrombotiskie efekti. Daļēji tas var būt asinsvadu endotēlija šūnu jaunas COX reģenerācijas spējas un tātad normālas funkcijas atjaunošanas rezultāts, bet COX inhibīcija trombocītos ir neatgriezeniska sakarā ar ierobežotu mRNS daudzumu un proteīnu sintēzi šajās bezkodola šūnās. Tātad, aspirīns realizē trombocītu inhibējošo efektu ne tikai samazinot pieejamo agonista TXA2 daudzumu, bet arī palielinot relatīvo PGI2 daudzumu, salīdzinot ar TXA2­. Taču šīs efekts kļūst mazāk nozīmīgs, pielietojot augstākas aspirīna devas. [1; 2]

Aspirīna farmakoloģija/farmakokinētika

Aspirīns tiek ātri absorbēts kuņģa-zarnu trakta augšējā daļā, un rezultātā trombocītu funkcijas inhibīciju var konstatēt jau 60 minūšu laikā. Šie efekti notiek, pat pirms acetilsalicilskābe ir nosakāma perifērās asinīs, jo aspirīna iedarbība sākas jau portālā cirkulācijā. Zarnās šķīstošs aspirīna apvalks būtiski pagarina tā absorbciju. Tādēļ akūtu indikāciju gadījumā nepieciešams lietot tabletes bez apvalka vai venozās formas. Ja pieejamas tikai apvalkotās tabletes, pirms norīšanas pacientam tās nepieciešams obligāti sakošļāt. Aspirīna atrašanās plazmā pusperiods ir tikai 20 minūtes, taču tā kā trombocīti nevar ražot jaunu COX, aspirīna iedarbības efekts saglabājas trombocīta dzīves ilguma garumā (aptuveni 7-10 dienas). Pēc vienas aspirīna devas trombocītu COX aktivitāte sakarā ar trombocītu nomaiņu atjaunojas par apmēram 10% dienā. Bet hemostāze atgriežas normas ietvaros, ja vismaz 20% trombocītu ir normāla COX aktivitāte. [1]

Aspirīna rezistence - kā definēt?

Lai gan aspirīna lietošana samazina kardiovaskulāro notikumu risku par 25-30% [5; 6], daudziem pacientiem, kas saņem aspirīnu, tomēr attīstās kardiovaskulāri notikumi. Apmēram 10 līdz 20% pacientu ar arteriālām trombozēm, kuri saņēma aspirīnu, tika novēroti atkārtoti kardiovaskulāri notikumi ilgtermiņa novērošanas laikā. [7] Šajā kontekstā pasaulē arvien vairāk tiek runāts par tā dēvētās aspirīna rezistences esamību. Pastāv gan klīniska, gan farmakodinamiska aspirīna rezistences definīcija (1. tabula).

Laboratoriskie aspirīna efekta izvērtēšanas kritēriji

Eksistē vairākas metodes, ar kuru palīdzību varētu objektīvi spriest par trombocītu funkciju un aspirīna farmakoloģisko efektu. Gan jāuzsver, ka neviena no tām nav iedibināta kā zelta standarta metode. Jo­projām notiek optimālākā testa meklējumi, kas pietiekami labi imitētu dabīgos arteriālās trombozes attīstīšanās mehānismus un trombocītu stimulētās aktivitātes izmaiņas, kuras ietekmē aspirīna lietošana, kā arī būtu ērti lietojams, plaši pieejams un par pieņemamu cenu. Viens no būtiskākajiem pieejamo testu trūkumiem ir tāds, ka ir ārkārtīgi maz prospektīvu pētījumu, kuros būtu pētīta un atrasta saistība starp testa rezultātiem un kardiovaskulāro notikumu risku. [3; 10] Problēmu saasina arī samērā vājā korelācija starp dažādu testu rezultātiem. [11] Populārāko metožu nosaukumi, priekšrocības un trūkumi ir apkopti 2. tabulā. Tāpat jāuzsver, ka šo testu rezultātiem ir diskutabli vai neeksistē robežkritēriji, pēc kuriem būtu iespējams apgalvot, ka pacientam ir diagnosticējama aspirīna rezistence, un, izmantojot klīniskā kontekstā, tie pagaidām jāvērtē piesardzīgi. [12]

Kardiovaskulārie notikumi ir korelējuši ar šādiem in vitro testiem: arahidonskābes un ADP inducēta trombocītu agregācija (turbidometrija) [13], ADP un kolagēna inducēta trombocītu agregācija (impedance) [14], VerifyNow [15], PFA-100 (pierādījumi ir salīdzinoši vāji) [16] un 11-dehidrotromboksāna B2 līmeni urīnā (metode tika izmantota arī HOPE pētījumā). [3]

11-dehidro TXB2 noteikšana urīnā

Viena no minētajām aspirīna efektivitātes kvantitatīvas novērtēšanas metodēm ir COX-1 enzīma darbības produktu līmeņa noteikšana. Aspirīna iedarbībā ir sagaidāms samazināts šādu produktu līmenis. TXA2 neder analizēšanai, jo tas ir ļoti nestabils un tiek ātri hidratēts, veidojoties stabilākajam TXB2. [2] Normāla TXB2 koncentrācija asinīs ir ļoti maza (1-2 pg/ml), un viela saglabājas stabila ļoti īslaicīgi (T1/2 = 5-7 minūtes). [17] TXB2 aknās tālāk tiek konvertēts divos galvenajos metabolītos: b-oksidācijas ceļā 2,3-dinor TXB2 un 11-hidroksi­tromboksāna dehidrogenāzes iedarbībā 11-dehidro-TXB2, kam ir visgarākais puseliminācijas periods no visiem metabolītiem (T1/2= 45 minūtes). [18; 19] Abi metabolīti kopā ar TXB2 neizmainītā formā tiek ekskretēti ar urīnu. [2] TXB2 un 2,3-dinor-TXB2 līmenis vairāk atspoguļo TXA2 biosintēzi nierēs nekā trombocītu aktivitāti, un TXB2 noteikšana bieži saistīta ar artefaktiem. [2] Savukārt 11-dehidro-TXB2 ir stabils TXB2 metabolīts, ko var neinvazīvi noteikt urīnā, un tas var kalpot kā netiešs trombocītu TXA2 aktivitātes in vivo rādītājs. [2]

Aspirīna rezistences mehānismi, iemesli un veicinošie faktori

Iespējamie kardiovaskulāro notikumu (klīniskas aspirīna rezistences) iemesli uz aspirīna lietošanas fona ir atspoguļoti 3. tabulā. [20] Vēlreiz jāatgādina, ka ne katrs kardiovaskulārais notikums aspirīna lietošanas fonā norāda uz aspirīna rezistenci, jo tā patoģenēzei var būt citi mehānismi (piemēram, embolija). Tāpat ir jārēķinās ar pamatslimības (aterosklerozes) progresēšanu, īpaši, ja tā netiek pienācīgi ārstēta. Ne visi no tabulā uzskaitītajiem faktoriem ir uzskatāmi par rezistences iemesliem, jo daži ir tikai veicinoši faktori, kas var ietekmēt aspirīna efektivitātes variabilitāti.

Kā biežākais rezistences iemesls pirmkārt ir jāmin slikta pacientu līdzestība (līdz pat 40%). [21] Jāatzīmē, ka nereti tiek aizmirsts arī par pašu ārstu atbildību, atgādinot pacientiem par aspirīna lietošanas nepārtraukšanu, nemaz nerunājot par šī medikamenta nozīmēšanu. Saistībā ar minēto ir parādījies tāds jēdziens kā ārsta rezistence.

Ņemot vērā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, piemēram, ibuprofēna, indometacīna vai naproksēna, izplatīto lietošanu, ir jāatceras, ka šie medikamenti var traucēt aspirīna piekļuvi saistīšanās vietai COX-1.

Viens no aspirīna rezistences iespējamiem iemesliem ir pastiprināta COX-2 aktivitāte. Atšķirībā no pastāvīgas COX-1 ekspresijas, COX-2 ekspresija pamatā ir inducējama. COX-2 daudzums vairumā audu palielinās 10-20 reizes iekaisuma stimulu iedarbībā, ieskaitot monocītus, makrofāgus, asinsvadu endotēliju un, kā liecina nesen iegūti pierādījumi, arī trombocītus. [2] COX‑2 un COX-1 struktūra ir homologa par 90%, bet 10% struktūras atšķirība padara COX-2 relatīvi nejutīgu pret aspirīnu. Ir nepieciešama 650 mg aspirīna deva, lai samazinātu COX-2 mediēto eikosanoīdu produkciju. Aspirīna efekts uz COX-2 ir pārejošs un ilgst tikai trīs stundas. [22] Norādes par pārejošas aspirīna rezistences saistību ar COX‑2 ekspresiju ir gūtas pētījumā ar pacientiem, kam tika veikta koronāro artēriju šuntēšana. [23] Tomēr nav līdzīgu pētījumu ar ilgstošo aspirīna terapiju, un COX-2 loma aspirīna rezistences attīstībā nav skaidra.

Ir izteikts viedoklis, ka par optimālāko aspirīna devu ilgtermiņa profilaksei jābūt ne vairāk kā 75-81 mg [24], un pētījumi rāda, ka devas virs 100 mg paaugstina asiņošanas risku bez būtiska papildu ieguvuma (izņēmums varētu būt akūti aterotrombotiski notikumi un, pēc dažu autoru domām, četras nedēļas pēc stenta implantācijas). Laboratoriskos pētījumos devas palielināšana no 100 mg uz 300 mg ir demonstrējusi labāku aspirīna antiagreganto efektivitāti [2; 22; 25], kam gan nav pierādīta klīniskā nozīme. Tomēr pacientiem ar aizdomām par aspirīna rezistenci ir apsverama devas palielināšana.

Aspirīna rezistences asociācija ar konvencionāliem faktoriem

No tradicionālajiem kardiovaskulāriem riska faktoriem cukura diabēts visbiežāk ir bijis asociēts ar aspirīna rezistenci. [26] Viens no skaidrojumiem ir izmainītas adhēzijas un agregācijas spējās, kas kopumā ir novērtējamas kā trombocītu hipersensitivitāte pret agonistiem. Šajā gadījumā trombocīti biežāk reaģē pat uz zemsliekšņa stimuliem, ātrāk tiek iztukšoti, iztērēti un beidzot tie top hiposensitīvi, kas noved pie pastiprinātas trombu veidošanas un jaunu hiperreaktīvu trombocītu atbrīvošanas. Traucēts ogļhidrātu un lipīdu metabolisms cukura diabēta gadījumā var izraisīt fizikāli-ķīmiskas izmaiņas šūnu membrānas dinamikā un līdz ar to arī izmaiņas šūnu ārējo membrānu receptoru līmenī. Šos fenomenus potencē pastiprinātā fibrinogēna saistīšanās, prostanoīdu metabolisms, fosfoinozitīdu apmaiņa un kalcija mobilizācija. [27]

Citu riska faktoru - dislipidēmijas, arteriālās hipertensijas, vecuma, ķermeņa masas indeksa - asociācija ar aspirīna rezistenci nav bijusi uniforma vai pārliecinoša. [20] Ir ziņojumi arī par kardiovaskulāro un citu slimību - ātriju fibrilācijas, nestabilas stenokardijas, išēmiska insulta, hroniska iekaisuma procesa, trombofilijas - asociāciju ar iespējami pazeminātu aspirīna efektivitāti, taču viennozīmīgi pierādīta tā nav. [20]

Latvijas Kardioloģijas centrā sadarbībā ar Organiskās sintēzes institūtu (Dr. farm. Maija Dambrova un Dr. farm. Edgars Liepiņš) un Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centru (Dr. biol. Normunds Līcis) ir uzsākta aspirīna un citu antitrombotisko līdzekļu rezistences fenotipisko un ģenētisko faktoru mehānismu izpēte. Preliminārā analīzē pacientiem (n=244), kam ir veikta ar zālēm pildītu stentu implantācija, analizējot 11-dehidrotromboksāna B2 koncentrāciju urīnā, ir atrasta pārliecinoša saistība ar cukura diabētu, bet ne ar citiem konvencionāliem riska faktoriem. Tomēr jāatzīmē, ka bija vērojama 11-dehidrotromboksāna B2 pozitīvas asociācijas tendence ar C-reaktīvā proteīna līmeni, vecumu un zemāku ķermeņa masas indeksu. [28]

Secinājumi

Īstā aspirīna rezistences nozīme joprojām paliek līdz galam neskaidra sakarā ar dažādām tās definīcijām, sliktu dažādu izmantoto trombocītu funkcijas noteikšanas metožu rezultātu savstarpējo korelāciju, atšķirīgām pētījumos izmantotām aspirīna devām un ierobežotu šajā jomā veiktu apjomīgu pētījumu skaitu, kuros tiktu noteikta aspirīna funkcijas rādītāju korelācija ar klīniskiem notikumiem. Joprojām nav vienošanās par to, kura no aspirīna rezistences definīcijām (kas pamatojas uz klīniskiem notikumiem vai laboratoriskiem izmeklējumu datiem, vai to kombināciju) būtu jāizmanto klīniskā praksē.

Lai gan par aspirīna rezistenci tiek plaši runāts, pašreiz ir pārāk maz klīniski-eksperimentālo pētījumu, uz kuriem varētu balstīt konkrētas uz klīnisku praksi orientētas rekomendācijas. Ir skaidrs, ka šobrīd nav attaisnojama rutīna aspirīna efektivitātes izvērtēšana, ja vien tā netiek veikta zinātniskos nolūkos. Tomēr, ja klīniski rodas aizdomas par aspirīna rezistenci (aterotrombotisks notikums uz adekvātas un vadlīnijām atbilstošas aspirīna lietošanas un pārējās terapijas fona), ir nepieciešams izvērtēt iespējamās aspirīna rezistences esamību un tās mehānismus.

Pirms tiek uzsākti sarežģītāki izmeklējumi, vispirms jāizvērtē, vai pacients tik tiešām ir pienācīgā devā regulāri saņēmis aspirīnu. Tāpat jānoskaidro, vai nav lietoti nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, kas konkurē ar aspirīna saistīšanos pie COX‑1. Smēķētajiem nepieciešams akcentēt ieraduma atmešanas nozīmi. Ir vērts pievērst uzmanību arī trombocītu skaitam (lai gan tas nav pierādīts kā rezistences riska faktors), jo paaugstināta skaita gadījumā ir jāapsver lielāku aspirīna devu lietošana vai - labāk - dozēšana divas reizes dienā, ja pastāv nopietnas aizdomas par aspirīna rezistenci.

Pašreiz Latvijā nav plaši pieejamas aspirīna rezistences izvērtēšanas metodes (ja neskaita zinātniskās laboratorijas). Kā daudzsološākās ir atzīmējamas 11-dehidrotromboksāna B2 noteikšana urīnā, PFA-100 un Verify-Now sistēmas, lai gan tirgū sevi piesaka jauni analizatori. Šo metožu izmantošana ir apsverama pacientiem ar klīniskām aizdomām par aspirīna rezistenci. Ja laboratoriskie testi tās apstiprina, papildus iepriekšminētajiem pasākumiem ir nopietni apsverama alternatīvu antiagregantu (piemēram, tienopiridīnu) terapija.