Alcheimera slimība. Neiroprotekcijas un neiromodulācijas meklējumos

Visā pasaulē ar AD slimo vairāk nekā 20 miljoni cilvēku, [4] tās izplatība ar vecumu pieaug. [1] Tiek lēsts, ka tuvākajos 35 gados cilvēku skaits, kurus skārusi demence, vairāk nekā dubultosies — 2050. gadā pasaulē varētu būt vairāk nekā 130 miljoni. [5]

Raksturojums

Galvenā AD izpausme ir progresējošs atmiņas zudums, agrīni to raksturo tikai īslaicīgi atmiņas traucējumi. Slimībai progresējot, pacientiem rodas orientēšanās grūtības, parādās verbālas komunikācijas traucējumi, aritmētisku darbību veikšanas grūtības un problēmas jaunas informācijas apgūšanā, [1; 2] sarežģījumi ikdienas aktivitāšu veikšanā, sociāla izolēšanās, spriestspējas mazināšanās un traucēta cēloņsakarību izpratne. [2]

AD attīstās dažādu riska faktoru rezultātā, no kuriem nozīmīgākais ir vecums, taču 3—5 % gadījumu slimībai ir ģenētisks raksturs. [1; 2] AD raksturīga ekstracelulāro amiloīda plātnīšu (jeb senilo plātnīšu) un intracelulāro neirofibrillu veidošanās (1. attēls), [2; 6; 7] taču patoģenēzē nozīmīgi ir daudzi savstarpēji saistīti mehānismi (2. attēls).

Lai gan zināšanas un izpratne par neirodeģeneratīvajām slimībām aizvien pieaug, joprojām plaisa starp to bioloģiskajiem procesiem jeb patoģenēzes izpratni un ārstēšanu ir milzīga; slimību modificējoša terapija droši nav pierādīta nevienai no tām. [2; 3; 10]

Slimības modifikācija

Šobrīd Eiropas Zāļu aģentūrā apstiprinātas tikai divas medikamentu grupas, lai ārstētu AD, proti, acetilholīnesterāzes inhibitori un NMDA receptoru antagonisti, [1; 2] taču šie preparāti nodrošina galvenokārt īslaicīgu simptomātisku uzlabošanos un neapstādina procesus, kas ved pie neironu nāves, nepasargājot no slimības progresēšanas. [1; 10; 11]

Kopš 2003. gada nav apstiprināta neviena jauna AD ārstēšanas vai profilakses metode. [10; 12] Pēdējos desmit gados radīti vairāki cerīgi slimību modificējoši savienojumi, taču neviens nav pierādījis efektivitāti trešās fāzes klīniskajos pētījumos.

Slimību modificējošā terapija (SMT) vērsta uz secīgu iejaukšanos patoģenēzes mehānismos, kura radītu ilglaicīgas pozitīvas pārmaiņas AD klīniskajā attīstībā, ietekmējot zināmos slimības patofizioloģiskos procesus [3; 6; 11] — amiloīda toksicitāti, no tau atkarīgo citopātiju, membrānas integritātes traucējumus, [11] mikroglijas aktivāciju, [6] oksidāciju, apoptozi, mitohondriālo disfunkciju, [7; 11] sinapšu un neironu zudumu noteiktos galvas smadzeņu reģionos (galvas smadzeņu garozā, hipokampā, pusložu bazālajā rostrālajā jeb priekšējā daļā — nc. accumbens un citos pamatnes kodolos), [7; 10; 11] neiroiekaisumu, [10] demielinizāciju un, iespējams, arī citus procesus, kuri vēl jāatklāj. [11]

Slimību modifikācijai ir sinerģija ar jēdzienu “neiroprotekcija”, kas nozīmē labvēlīgu ietekmi uz slimības norisi, lai klīniskais efekts būtu ilgstošs, novēršot slimības sākumu vai simptomu pasliktināšanos. Neiroprotekcija var būt primāra, ja iedarbības mehānisms vērsts tieši uz neironu (piemēram, mitohondriālie līdzekļi), vai sekundāra, ietekmējot procesus, kas sekundāri ved pie šūnu bojāejas (piemēram, iekaisums). [11] SMT ietver gan farmakoloģiskos līdzekļus, gan ierīces un/vai nefarmakoloģiskas aktivitātes un pieejas, piemēram, vingrinājumus. [2; 11; 13]

Rakstā izskatām šobrīd zināmās hipotēzes un pieejas AD patoģenēzes un klīnisko simptomu ietekmēšanai.

Holīnerģiskā hipotēze

Vairāk nekā 30 gadu garumā AD ārstēšanas pamats ir nepietiekamo holīnerģisko neirotransmiteru aizvietošana, jo pēc šis “holīnerģiskās hipotēzes” to izsauc tieši neironu deģenerācija. [1; 14; 15] Aprak-stīts arī progresējošs nikotīnerģisko receptoru zudums slimības gaitā. [1; 14]

Holīnerģiskās transmisijas veicināšanu mēģināja panākt, palielinot acetilholīna (ACh) sintēzi, pastiprinot presinaptiskā ACh atbrīvošanos vai stimulējot holīnerģiskos postsinaptiskās membrānas muskarīnreceptorus un nikotīnreceptorus. Iegūtie rezultāti norādīja, ka efektivitātes trūkuma un nepieņemamu blakusparādību dēļ tas nav lietderīgi. [1] Vienīgā efektīvā un pieņemamā metode izrādījusies holīnerģiskā terapija, kas ar holīnesterāzes inhibitoru palīdzību reducē ACh šķelšanu sinaptiskajā spraugā.

Acetilholīnesterāzes inhibitori

Acetilholīnesterāzes inhibitori (AChEI) atgriezeniski bloķē enzīmu acetilholīnesterāzi (AChE) sinaptiskajā spraugā, tāpēc ACh ilgāk netiek sašķelts līdz holīnam un acetilskābei, tādā veidā palielinot ACh koncentrāciju un pagarinot tā ietekmes ilgumu uz postsinaptiskās membrānas receptoriem, un veicinot neirotransmisiju (3. attēls). [1]

Pirmais no AChEI, ko lietoja AD ārstēšanā, bija tacrine. [15] Līdz šim tikai trīs AChEI ir apstiprināti vieglas un vidēji izteiktas AD formas ārstēšanāstarptautisko vadlīniju jeb EB (ar pierādījumiem pamatotas medicīnas) līmenī: donepezili hydrochloridum, rivastigmini, galantamini hydrochloridum (tabulā). [1; 15] Ipidacrini hydrochloridum ir bijušās Padomju Savienības laikā sintezēts un Latvijā ražots atgriezenisks holīnesterāzes inhibitors, kuram viena no reģistrētajām lietošanas indikācijām ir dažādas izcelsmes atmiņas traucējumu (Alcheimera slimības un citu vēlīnu vecuma demences formu) ārstēšana, taču tas nav iekļauts starptautiskās vadlīnijās un rekomendācijās. [16; 17]

Eiropas Neiroloģisko biedrību federācijas (European Federation of Neurological Societies — EFNS) 2010. gada vadlīnijas norāda, ka AChEI pozitīvi veicina kognitīvo funkciju un labvēlīgi iespaido vispārējo iznākumu pacientiem ar mērenu un vidēji izteiktu AD (arī nekognitīviem uzvedības un psihiatriskiem simptomiem) visu AD formu gadījumā (I klase, A līmenis). Ja nav terapeitiska efekta no viena AChEI preparāta vai ja pacients to nepanes, preparātus iesaka mainīt. [18]

No devas atkarīgās [15] AChEI blaknes saistītas gan ar centrālās jeb CNS holīnerģiskās sistēmas stimulāciju (slikta dūša, vemšana, diareja, miega traucējumi), gan ar perifēru holīnerģisku aktivitāti (muskuļu krampji, vājums, bradikardija, urīna nesaturēšana). [1; 15] Blakusparādības var mazināt, devu kāpinot lēnām un preparātu uzņemot ēdienreizē.

Butirilholīnesterāzes inhibitori

Ir mēģinājumi pārslēgties no AChE kā iedarbības objekta uz butirilholīnesterāzi (BuChE), jo ir novērojumi, ka tā ir nozīmīgāka AD progresēšanā. Ir centieni izstrādāt neiroprotektīvus hibrīdus, kas spēj vienlaicīgi modulēt vairākus AD patobioloģiskos parametrus:

• inhibēt AChE un mazināt neironālu apoptozi,
• selektīvi nomākt BuChE, papildus iedarbojoties antioksidatīvi. [15; 23]

Joprojām turpinās jaunu enzīmu inhibitoru meklējumi. No Amaryllidaceae sugas izdalītiem alkaloīdiem iegūts potenciāls efekts AD ārstēšanā. [24] Ir sintezēti vairāki 1,2,3–triazola derivāti ar duālu darbību, piemēram, AChEI un neiroprotektori, kur daži darbībā in vitro ir pārāki par AChEI un BuChE. [25] Ir sintezēti 22 jauni genipīna derivāti [26] — ligustazīnu saturošiem derivātiem ir izteiktākas saistīšanās spējas ar AChE nekā donepezili hydrochloridum. [26; 27]

NMDA receptoru antagonisti

Lādiņatkarīgs N–metil–D–aspartāta receptoru antagonists ir memantini hydrochloridum, kam EFNS 2010. gada vadlīnijās norādīta ticama pozitīva ietekme uz kognitīvajām funkcijām visās AD smaguma pakāpēs un reģistrēta indikācija vidēji izteiktas un izteiktas AD gadījumā (I klase, A līmenis). [18]

Meta–analīzē konstatēts neliels, bet statistiski ticams labvēlīgs efekts no memantini hydrochloridum un AChEI kombinētās terapijas salīdzinājumā ar AChEI monoterapiju attiecībā uz uzvedības traucējumiem, kognitīvām, globālām un uzvedības funkcijām un vispārējo klīnisko efektu, turklāt bez norādēm par lielāku varbūtību blakusparādību attīstībai. [1; 2; 28; 29] Slimniekiem ar izteiktu kognitīvo deficītu konstatē pozitīvu medikamenta ietekmi uz murgu idejām, uzbudināmību, aizkaitināmību un agresiju (II klase, B līmenis). [18]

Medikaments ir reģistrēts un tirgū laists 10 mg un 20 mg tablešu veidā, ko lieto reizi dienā. Optimālā dienas deva ir 20 mg. Lai mazinātu nevēlamo blakusparādību risku (nieru un aknu darbības traucējumi), uzturošo devu sasniedz, lietošanas pirmajās trīs nedēļās devu titrējot un palielinot par 5 mg nedēļā. Iesaka piesardzīgi parakstīt slimniekiem ar nieru mazspēju un epilepsiju. [1]

Amiloīda hipotēze

Vakcinācija

Pret Beta–amiloīdu (Aϐ) — AD patoģenēzes atslēgas faktoru — vērstā terapija ir svarīga profilakses un ārstēšanas procesā. [30] Par imūnterapiju kā AD ārstēšanas iespēju sāka runāt 1999. gadā, kad pirmoreiz lietoja Aϐ vakcīnu.

Pētījumi šajā virzienā turpinās (4. attēls). Pētījumos ar dzīvniekiem vakcīna izteikti efektīvi samazināja Aϐ izgulsnēšanos un ekstracelulāro amiloīda plāksnīšu veidošanos, kas ir pamatā kognitīvo funkciju uzlabošanai. Multicentru, placebo kontrolēts, dubultakls pētījums ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa tika sākts 2001. gadā — II fāzes klīniskajā pētījumā par 300 pacientiem izmantoja aktīvu imunizāciju ar Aϐ42 kopā ar palīgvielu. Taču preklīniskajā fāzē vakcīnai novēroja smagas blakusparādības, piemēram, septisku meningoencefalītu, tāpēc pētījumu apturēja. [1; 31]

Ir sakarība starp Aϐ42 imūno atbildi, plātnīšu eliminācijas pakāpi un ilgtermiņa klīnisko iznākumu. [32] Konstatēts, ka pacientiem, kas piedalījās pētījumos pēc imunizācijas, autopsijās kopējais Aϐ daudzums bija mazāks nekā placebo grupai. Taču ar amiloīda plātnīšu elimināciju nepietiek, lai apturētu progresējošu neironālu zudumu, jo netika iegūti pierādījumi par dzīvildzes pagarināšanos, nedz to, ka pagarinās laikposms, līdz slimība pāriet smagākā stadijā. [1]

Pirmā otrās paaudzes vakcīna, kas testēta AD pacientiem, bija CAD106: vakcīna saturēja multiplas Aϐ1–6 peptīda kopijas, kas atvasinātas no B šūnu epitopu N–termināla. Pelēm ar APP gēnu vakcīna reducēja Aϐ deponēšanos galvas smadzenēs. Divos dubult- aklos, placebo kontrolētajos pirmās fāzes pētījumos meningoencefalīta gadījumi netika fiksēti. [1]

Pasīvā imunizācija

Alternatīvs veids, kā izvairīties no nevēlamā T šūnu inducētā iekaisuma pēc vakcinācijas ar Aϐ vakcīnu, kas var būt iemesls blakusparādību attīstībai, ir pasīvā imunizācija ar antigēniem. Pirmo reizi cilvēku monoklonālā anti–Aϐ antiviela bapineuzumab testēta 18 mēnešus ilgušajā otrās fāzes pētījumā, sevi pierādot kā drošu un labi panesamu. [1; 34]

Monoklonālā antiviela solanezumab saistās pie Aϐ centrālā reģiona, eliminējot to no asinīm un cerebrospinālā šķidruma un neizraisot nopietnas blakusparādības, [1] tomēr turpmākajos lielajos klīniskajos pētījumos pacientiem ar vieglu AD solanezumab slimību modificējošā ietekme neapstiprinājās. [3; 4]

Pasīvā imunizācija ir drošāka par aktīvo imunizāciju; līdz šim nav ziņojumu par encefalīta gadījumiem. Biežākās blakusparādības ir smadzeņu mikrohemorāģijas un vazogēnā tūska. Visu augstākminēto antivielu pamatā ir imūnglobulīns IgG1, kas spēj aktivēt mikrogliju. Crenezumab piemīt IgG4 uzbūve, kam raksturīga vājāka saistīšanās ar šūnas virsmas receptoriem, tādējādi mazāk aktivējot mikrogliju. Toties crenezumab spēj saistīties pie visām Aϐ formām, arī toksiskiem oligomēriem. [1]

Jāpiebilst, ka ir zinātnieki, kas amiloīda hipotēzi tās vienkāršības dēļ uzskata par novecojušu. [4]

Ne–amiloīdā stratēģija

Ne–amiloīdais ceļš ir alternatīva pieeja, kā varētu pasargāt no Aϐ peptīda agregācijas un plātnīšu formēšanās AD gadījumā bez tiešas iedarbības uz Aϐ. Amiloīda prekursora proteīns (APP) proteolītiski tiek šķelts ar ϐ sekretāzi un y sekretāzi, veidojas toksisks Beta amiloīds Aϐ.

Šķīstošais proteīns sAPPϐ samazina glutamāta citotoksicitāti, kas ir viens no smadzeņu šūnu apoptozes pamatmehānismiem, ietekmējot neirona šūnas membrānas kalcija un kālija jonu kanālu aktivitāti. Tāpat sAPPα caur limfocītu nodrošinātiem imūnsistēmas aizsardzības mehānismiem samazina Aϐ agregāciju — reducē koagulācijas faktorus un uzlabo citokīnu atbrīvošanos no aktivētiem astrocītiem un mikroglijas. Turklāt sAPPα mimikrē epidermālā augšanas faktora funkcijas, kas veicina neironālu proliferāciju un pasargā no AD. [30]

Anti–tau stratēģija

Tau ir citoplazmatisks proteīns, kas saistās ar tubulīnu tā polimerizācijas laikā, tādējādi stabilizējot nervu šūnas mikrotubuļus. Alcheimera slimības gadījumā proteīnkināžu pārmērīgas aktivitātes dēļ tau fosforilējas pastiprināti, vedot pie agregātu (neirofibrilāro plātnīšu) veidošanās, kuri neironiem ir toksiski.

Viens no terapeitiskajiem ceļiem mērķēts uz tau fosforilēšanas kināžu (glikogēnsintāzes kināzes–3 un p70–S6–kināzes) inaktivāciju. Glikogēnsintāzes kināzi–3 inhibējošs efekts pierādīts litijamun valproātam. [1] Taču pēc EFNS vadlīnijām valproāta ordinēšana agresijas korekcijai nav pamatota (II klase). [18] Vairāki glikogēnsintāzes kināzes–3 inhibitori ir izstrādes stadijā, proti, NP–031112 (NP–12) ir no hiazolidindiona atvasināts savienojums, kas spēj inducēt neiroprotekciju, samazinot pro–iekaisīgo citokīnu producēšanos un astrocītu un mikroglijas aktivāciju peļu modeļos. Galīgu rezultātu no pētījumiem cilvēkiem vēl nav. [1; 35; 36]

Otrs terapeitiskais anti–tau ceļš vērsts uz savienojumiem, kas bloķē tau agregāciju un/vai veicina agregātu noārdīšanos. Methylthioninium chloride jeb metilēnzilais traucē tau agregāciju, iedarbojoties uz tā fragmentiem. Placebo kontrolētajos otrās fāzes pētījumos preparāts uzrādīja efektivitāti AD progresa aizkavēšanā 80 % gadījumu, salīdzinot ar placebo. [1]

Danuvetide ir astoņu aminoskābju peptīdu fragments, kas nomāc tau hiperfosforilāciju, un ar placebo kontrolētos otrās fāzes pētījumos ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa tas sevi parādīja kā drošu un labi panesamu preparātu ar labvēlīgu ietekmi uz kognitīvajām funkcijām. [1; 37]

Nicotinamide ir bioloģiski aktīva B3 vit-amīna forma un koenzīma NAD+ prekursors. Peļu modeļos šis savienojums spēj reducēt fosforilētā tau Thr231 koncentrāciju galvas smadzenēs. [38]

Enantiomēru stratēģija

Interesants AD terapijas pētījumu virziens ir enantiomēri. Enantiomērs ķīmijā tiek saukts arī par optisku izomēru — viens no diviem stereoizomēriem jeb vienas molekulas spoguļattēls. Tas ir medikaments ar tādu pašu ķīmisku formulu, bet atomu izvietojums tā 3D struktūrā ir atšķirīgs — alternatīvs stereoizomēra variants. Tiem ir atšķirīga farmakokinētika, atšķirīgs metabolisms un darbības veids. [13; 39]

Šie pētījumi pamatā veikti AD dzīvnieku modeļos, taču transgēnie dzīvnieki pilnībā neatbilst cilvēku slimības modeļiem, jo dzīvnieku modeļos mutācijas rezultātā notiek pārmērīga proteīnu sintēze, kas faktiski novērota tikai nedaudziem slimniekiem. Ja lietoto “asimetrisko” preparātu darbības mehānisms ir specifisks (enzīma inhibīcija, mijiedarbība ar receptoru), tad izredzes, ka enantiomēriem būs līdzīga ietekme in vivo, ir mazas. Vēl viena problēma ir transgēno AD dzīvnieku modeļos iegūto datu validēšana klīniskajā praksē.

Piemēri

Pētītie enantiomēri ar ietekmi uz AD patoģenēzi ir verapamili hydrochloridum, ibuprofenum, citalopramum un thalidomide. [13]

Verapamili hydrochloridum — kalcija kanāla blokators, par kura potenciālu AD gaitas ietekmē sāka runāt pirms 18 gadiem. Preparāts spēj uzlabot kognitīvās un nekognitīvās spējas, tāpēc AD modeļos iespējams testēt levo un dextro verapamili hydrochloridum molekulas. [13]

Ibuprofenum — pretiekaisuma medikamenti tiek vērtēti visai pretrunīgi attiecībā uz to spēju koriģēt atmiņas traucējumus AD pacientiem. Ibuprofenum nomāca Aϐ plātnīšu patoloģisko veidošanos Tg2576 peļu AD modeļos, bet neuzlaboja deficītu 5XFAD peļu AD modeļos. [13] Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi tiek uzskatīti par aizsargājošu līdzekli primāras AD profilaksē, tomēr nav pierādījies, ka tie pasargātu no mērenu kognitīvo traucējumu konversijas Alcheimera slimībā (A klase). [18]

Citalopramum — jaukts enantiomērs, S enantiomērs (kreisais) ir labāks anksiolītiskā un antidepresīvā efekta nodrošināšanā. [13]

Thalidomide — leprostatisks un citostatisks līdzeklis, [13] kas faktiski ir TNFα inhibitors ar spēju uzlabot kognitīvo jomu, tam pierādītas anti–Aϐ īpašības peļu modeļos. APP23 un 3xTg–AD pelēm thalidomide ticami samazināja mikroglijas aktivāciju, pazemināja BACE1 līmeni, samazināja Aϐ daudzumu un plātnīšu formēšanos, kā arī tau fosforilēšanos. [6]

Taču vēsturiski šis preparāts ir sedatīvs līdzeklis, turklāt zināmas šā preparāta neadekvātas lietošanas sekas grūtniecēm — iedzimtu augļa defektu attīstība.

Uztura jeb katehīnu stratēģija

Šie pētījumi un atklājumi daudziem šķiet interesanti un perspektīvi, jo zināmā mērā sakņojas “zaļajā” domāšanā. Substancēm ar antioksidantu īpašībām novērota neiroprotektīva ietekme, tāpēc tās var būt potenciāli izmantojamas vielas cīņā ar AD. Šāda ietekme varētu būt uztura bagātinātājiem, kas sastāv no augu atvasinātiem polifenoliem. Katehīni in vitro veiksmīgi aizkavē Aϐ fibrillu veidošanos no prekursoru peptīdiem (Aϐ1–40 vai Aϐ1–42). [13]

Flavonoīdi

Flavonoīdiem bagāts uzturs (zaļā tēja, mellenes un kakao) pozitīvi ietekmē kognitīvo sfēru, kā arī nomāc Alcheimera tipa slimību attīstību un dzīvnieku modeļos reducē kognitīvo deficītu. Flavonoīdi un to metabolīti tieši ietekmē mērķa šūnas un molekulas, palielinot neiroprotektīvo un neiromodulatoro proteīnu ekspresiju, vairojot neironu skaitu un to savstarpējo saikni, labvēlīgi ietekmējot vaskulāro sistēmu, iniciējot neiroģenēzi hipokampā, reducējot neironu apoptozi, pasargājot no oksidatīvā stresa un neiroiekaisuma un/vai izjaucot Aϐ agregāciju, kavējot APP darbību. [40]

D vitamīns

Arī D vitamīna deficītam ir nozīme AD attīstībā. [41; 42] D3 vitamīns ticami uzlabo telpisko atmiņu un atmiņu kopumā, mazina oksidatīvo stresu, mitohondriju disfunkciju un uzlabo holīnerģiskās funkcijas, reducē neiroiekaisumu hipokampā un neironu zudumu smadzeņu garozā. [42]

Pacientiem ar AD ir statistiski ticami zemāks α karotīna un ϐ karotīna, luteīna, A, C un E vitamīna un urīnskābes līmenis plazmā. [43] Mandeles, lazdu rieksti un valrieksti satur mikroelementus un fitoķimikālijas, kas labvēlīgi ietekmē vairākus AD patoģenētiskos ceļus un neiroģenēzi. Lazdu rieksti spēj kavēt smadzeņu atrofiju. [44] Principiāla shēma, kā uztura sastāvdaļas varētu ietekmēt AD patoģenēzi, atainota 5. attēlā.

Neiroģenēzes stratēģija

Viena no jaunākajām pieejām, kas palīdz atklāt potenciālās zāles AD terapijā, ir neiroģenēzes veicināšana. Tā kā AD gadījumā neironu zudums ir neatgriezenisks, tad alternatīvs variants neironu skaita saglabāšanai ir tādu savienojumu atklāšana, kas stimulētu endogēnu nervu cilmes šūnu proliferāciju vecāka gadagājuma cilvēkiem.

Cilvēka embrionālo cilmes šūnu neirālo prekursoru šūnas izmantojot kā pamatu, būtu iespējams pielāgot AD zāles, kas vienlaicīgi ir neiroģenēzi veicinošas, neiroprotektīvas un uzlabo atmiņu. Šobrīd identificētas vairākas neiroprotektīvas molekulas, piemēram, kurkumīna sintētiskais derivāts J147, kas sekmē atmiņas procesus veseliem grauzējiem, pasargājot no sinaptisko proteīnu zuduma un kognitīvo funkciju nomākuma, un uzlabo telpisko atmiņu. J147 spēj reducēt smagu kognitīvo deficītu, iebarojot to ļoti vecām AD pelēm. Ir sintezēts J147 sintētisks derivāts CAD–031, kas testēts uz AD pelēm un ir uzrādījis vēlamās ķīmiskās un farmakoloģiskās īpašības, kā arī spējis veicināt atmiņas funkcijas un stimulējis nervu šūnu priekšteču proliferāciju pelēm. [46]

Mūsdienās kurkumīnu intensīvi pēta kā cerīgu terapeitisku līdzekli pēcišēmiskai neirodeģenerācijai ar Alcheimera slimības fenotipu. Pierādījumi liecina, ka grauzējiem kurkumīns iedarbojas neiroprotektīvi ar antiapoptozes darbību uz pēcišēmisku iznākumu un uzvedības deficītu. Kurkumīns samazina arī hematoencefāliskās barjeras caurlaidību un reducē smadzeņu tūsku. Tam piemīt arī antiamiloīda, anti–tau proteīna, antioksidatīvā un pretiekaisuma darbība. [47]

Metabolisma stratēģija

AD pacientu galvas smadzenēs ir reducēta glikozes utilizācija un traucēts oksidatīvs metabolisms. Metabolisma nomākums korelē ar demences smagumu. Insulīna signālu vadīšanas traucējumi, glikozes vielmaiņas disfunkcija un pavājināta enerģijas ražošana sekmē Aϐ deponēšanos un tau hiperfosforilāciju, arī insulīna receptoru izmaiņas var izrādīties būtiski svarīgas sporādiskas AD attīstībā. [7]

Organisma gamma butirobetaīna struktūranalogs ir meldonium. Tā darbības pamatā ir labvēlīga ietekme uz organisma enerģētisko vielmaiņu un daudzi citi efekti sirds—asinsvadu un nervu sistēmā, proti, tiek atjaunots O2 piegādes un patēriņa procesu līdzsvars šūnās un jo īpaši mitohondrijos, tiek aktivēti vielmaiņas procesi, kas enerģijas ražošanai prasa mazāku O2 patēriņu, kā arī paplašināti sīkie asinsvadi, tonizējot CNS. Tāpēc uzlabojas atmiņa, koncentrēšanās spējas un kustību koordinācija. Šie mehānismi un citi klīniskie efekti aprakstīti izdevumā “Mildronāts neiroloģijā” [48] pēc 85 publikācijām par preparāta bioloģiskajiem un klīniskajiem efektiem, arī par kognitīvo funkciju uzlabošanos pacientiem.

Ir eksperimentāli dati par preparāta ietekmi uz AD patoģenēzes mehānismiem: AD peļu modelī meldonium ietekmē uzlabojās dzīvnieku uzvedība un kognitīvās spējas, samazinājās Aϐ depozītu daudzums hipokampā, palielinājās protektīvo mikroglijas marķieru ekspresija, kas liecina par amiloīdās patoloģijas izpausmju redukciju un varbūtējo terapeitisko meldonium slimību modificējošo efektu pacientiem. [49]

Uz neiroiekaisuma citokīniem vērsta stratēģija

Vairojas norādes par to, ka AD patoģenēzi būtiski iespaido neiroiekaisīgas izmaiņas. Amiloīda deponēšanās ierosina ar aktivētu mikrogliju saistītu galvas smadzeņu vielas hronisku iekaisumu un tiek ekspresēti tādi pro–iekaisīgie citokīni kā interleikīns IL–1ϐ, IL–6 un TNFϐ, kuriem ir nozīme gan neirodeģenerācijā, gan neiroprotekcijā. Šie iekaisuma citokīni varētu būt AD modulējošu medikamentu izstrādes mērķis. [6; 35]

Mikroglijas aktivācijai ir duāla ietekme uz AD progresu. No vienas puses, mikroglijas aktivācija mazina Aϐ akumulāciju, palielinot tā fagocitozi, degradāciju un izvadīšanu, tādējādi kavējot amiloīda plātnīšu veidošanos galvas smadzenēs. No otras puses, ilgstoša mikroglijas aktivācija ved pie iekaisuma citokīnu izdalīšanās ar sekojošu iekaisuma kaskādi, kas vēlāk sekmē neironu bojājumu. Samērīgi mikroglijas aktivācijas pakāpei tās ietekme var būt neirotoksiska vai neiroprotektīva. [6]

Iekaisuma citokīnu modulatoru izvēli AD ārstēšanā pamato vairāki pētījumi. Melatoninum kā iekaisuma citokīnu modulators uzlaboja kognitīvo deficītu pelēm, in vivo kavējot lokālu IL–1ϐ inducētu iekaisumu, kā arī uzrādīja neiroprotektīvas īpašības, destabilizējot Aϐ fibrillas. [50] Taču klīniskie pētījumi ar melatoninum uzrādīja izteikti negatīvus rezultātus AD pacientiem. [6]

Mynocycline — tetraciklīna sintētiskais derivāts ar pretiekaisuma īpašībām — ticami samazina IL–6 un TNFϐ izdali, tau agregātu daudzumu smadzeņu garozā jaunajām htau pelēm un amiloīda patoloģiju, uzlabojot uzvedības traucējumus transgēnos AD peļu modeļos. [6]

Ķīnā lietotais pretreimatisma preparāts Xanthoceraside demonstrēja aizsargājošu efektu uz AD patoloģiju, inhibējot Aϐ inducēto iekaisuma citokīnu NO, IL–1ϐ un TNFα efektus, tā parādot sevi kā potenciālu iespēju AD ārstēšanā. [6]

Astmas ārstēšanā izmantotais cisteinīla leikotriēna receptora 1 (CysLT1R) antagonists montelukast pierādījis spēju uzlabot Aϐ inducētus atmiņas traucējumus, inhibējot TNFα un IL–1ϐ, un apoptozi. [6]

TNFα monoklonālā antiviela infliximab AD modeļos pelēm reducēja amiloīda plātnīšu daudzumu un tau hiperfosforilēšanos. [6]

Cilmes šūnu stratēģija

Neirālās šūnas

Neirālo cilmes šūnu (NCŠ) pētījumi ir pētniecības uzmanības lokā jau daudzus gadus un daudzu patoloģiju aspektā, jo tām piemīt ilglaicīga pašatjaunojoša kapacitāte un potenciāls diferencēties par vairākiem neirāliem šūnu tipiem, kā arī spēja būt par avotu neierobežotam šūnu skaitam reģenerācijas nolūkos.

Uz AD pelēm pierādīts, ka NCŠ transplantācija uzlabo smadzeņu motorisko funkciju gan pēc cerebrāla infarkta, gan Parkinsona slimības un amiotrofās laterālās sklerozes gadījumā. Neirālas cilmes šūnas transplantējot AD transgēnām pelēm hipokampa apvidū, uzlabojās kognitīvās spējas, neironu dzīv-ildze un sinapšu funkcijas. [10]

Cilmes šūnu terapijai AD gadījumā ir potenciāls modificēt slimības attīstību caur vairākiem mehānismiem, tā spētu nodrošināt arī unikālu priekšrocību, noturīgi piegādājot peptīdus vai lielās molekulas bez hematoencefāliskās barjeras iesaistes un neradot sistēmiskās blakusparādības. [10]

Mezenhimālas cilmes šūnas

Arī mezenhimālas cilmes šūnas ir neiroprotektīvas AD modeļos ar spēju modulēt citokīnu līmeni un iekaisumu smadzenēs. Palielinātu celulāro un trofisko ietekmi varētu nodrošināt cilmes šūnu un augšanas faktoru kombinācija. [10]

Neironu attīstībai un normālai funkcionēšanai svarīgs ir insulīnam līdzīgais augšanas faktors 1 (IGF–1), kas stimulē mito-gēnaktivēto proteīnkināzes (MAPK) un fosfatidilinozitola 3–kināzes mehānismus un nodrošina neiroprotektīvu efektu holīnerģiskajos rostrālajos un hipokampālajos neironos. In vivo pierādīta pret apoptozi un iekaisumu vērsta IGF–1 darbība un spēja veicināt sinapšu formēšanos. Reducēts IGF–1 līmenis saistīts ar kognitīvo disfunkciju, bet palielināts tā daudzums hipokampā pasargā no kognitīvā deficīta. Tas dod cerības, ka IGF–1 producēšanas veicināšana neironu cilmes šūnās ir droša un klīniski pārnesama šūnu terapija no dzīvnieku modeļiem uz AD pacientiem. [10]

Pieaugušo un neonatālo peļu astrocītu kultūras transplantācija hipokampārada astrocītu grupēšanos ap Aϐ depozītiem, in vivo parādot tos kā Aϐ utilizējošās šūnas galvas smadzenēs. Kopsummā dažādu tipu donoršūnas, ko transplantē AD dzīvnieku modeļos, uzrāda pārliecinošu efektivitāti uz neiropatoloģisko simptomu mazināšanu un kognitīvo spēju atjaunošanu, kas runā par cilmes šūnu terapiju kā par potenciāli efektīvu ārstēšanas pieeju AD pacientiem. [51]

Citas iespējas neiroprotekcijai AD gadījumā

Akvaporīns–4 (AQP4) ir lielākais ūdens kanāls, kas primāri ekspresējas uz astrocītu virsmas, spēlējot būtisku lomu ūdens un elektrolītu homeostāzē normālās smadzenēs un lielākajā daļā CNS patoloģiju. AQP4 deficīts kavē iegaumēšanas spējas un atmiņu kopumā, kas būtu saistāms ar samazinātu glutamāta transportiera–1 (GLT–1) ekspresiju. Abi šie proteīni ir viena supramolekulārā kompleksa sastāvdaļas, un to mijiedarbībai ir potenciāls dažādu šūnas funkciju regulācijā, kas vērstas uz neironu saglabāšanu un neiroprotekciju, aizsargājot neironus no Aϐ toksicitātes AD gadījumā. [52]

Rifampicinum — antibiotika tuberkulozes un lepras ārstēšanai — uzrāda neiroprotektīvu un prokognitīvu efektu pirmsklīniskajos AD modeļos sakarā ar pretiekaisuma, anti–tau, anti–Aϐ un holīnerģisko efektu. [53]

Kopš pēdējā pētījuma, kur konstatēts, ka hor-monaizvietojošā terapija periodā pēc menopauzes palielina demences attīstības risku sievietēm, [18; 54] pēdējos 10—15 gados veikti vairāki klīniskie pētījumi šajā aspektā, pierādot estrogēnu neiroprotekciju un pozitīvu efektu uz mitohondriju disfunkciju un miRNS produkciju. [55]

Noslēgumā

Ir virkne daudzsološu pētījumu neirodeģeneratīvās Alcheimera slimības terapijas, neiroprotekcijas un neiromodulācijas meklējumos, taču mūsdienu pieeja un ceļš līdz izstrādāto priekšlikumu un preparātu ieviešanai reālajā un ar pierādījumiem pamatotās medicīnas klīniskajā praksē ir garš, vajadzīgi gari klīnisko pētījumu gadi un pamatīgi finansiāli ieguldījumi. Tomēr joprojām ir cerības sagaidīt jaunus un būtiskus pienesumus šīs smagās patoloģijas novēršanai — AD neiroprotekcijai un ietekmēšanai — neiromodulācijai.