Izplatība
Pētījumā Vācijā akromegālijas sijājošās atlases procesā IGF-1 līmeni noteica 6773 primārās veselības aprūpes pacientiem, un akromegālijas izplatība bija pat 1034 pacienti uz miljonu iedzīvotāju. [5 ] Maltas populācijā pēc 29 gadus ilga pētījuma datiem akromegālijas izplatība bija 114 pacienti uz miljonu iedzīvotāju. [6 ] Brazīlijā IGF-1 līmeni noteica 2270 pacientiem ar cukura diabētu vai glikozes tolerances traucējumiem. Pēc iegūtajiem rezultātiem un cukura diabēta izplatības populācijā aprēķinātā akromegālijas prevalence populācijā bija 480 pacienti uz miljonu iedzīvotāju. [7 ]
Eiropā akromegāliju biežāk diagnosticē endokrinologi (39%), primārās aprūpes ārsti (32%) un neiroķirurgi (25%). [8 ]
Patoģenēze
Vairāk nekā 95% gadījumu akromegāliju izraisa STH sekretējoša hipofīzes adenoma. [3 ] Akromegālijas cēloņus un patoģenēzi skat. 1. attēlā.
1. attēls
Akromegālijas cēloņi un patoģenēze [1]
Hipofīzes adenoma palielinās pakāpeniski, līdz ar to akromegālijai raksturīgais fenotips attīstās vairākos gados un pat gadu desmitos. Akromegāliju diagnosticē pacientiem galvenokārt pēc 40 gadu vecuma. Vēsturiski akromegālijas diagnosticēšanā palīdzēja pacienta tagadējo un senāko sejas un pilna auguma fotogrāfiju salīdzināšana, taču tagad tās izmanto retrospektīvai slimības ilguma izvērtēšanai. Pētījuma dati pierāda, ka 50% pacientu ar aktīvi sekretējošu hipofīzes adenomu ir akromegālijai raksturīgās fenotipiskās pārmaiņas, bet 50% pacientu vizuālās pārmaiņas ir mazāk izteiktas vai tās nekonstatē. [9 ] Dažiem pacientiem ar paaugstinātu STH un IGF-1 līmeni akromegālijai raksturīgās izmaiņas neattīstās gadiem ilgi. [4 ]
40% gadījumu STH sekretējoša hipofīzes adenoma vienlaikus sekretē arī citus hormonus, piemēram, prolaktīnu, TSH vai citus hormonus. [10 ]
Diagnostika
STH un IGF-1 noteikšana ir hormonālas analīzes, kas izmantojamas akromegālijas diagnostikā, uzraudzībā un terapijas rezultātu izvērtēšanā. [12 ]
STH līmenis
Līdz 2000. gadam tika uzskatīts, ka akromegālijas diagnoze būtu izslēdzama, ja diennakts vidējais STH līmenis ir < 2,5 µg/l, kas neatbilst mūsdienu zināšanām. Jau 2002. gadā aprakstīti akromegālijas pacienti ar 24 stundu vidējo STH līmeni < 1,5 µg/l. [4 ] Akromegālijas diagnozi nevar pamatot tikai ar vienu atsevišķu STH mērījuma rezultātu.
STH līmeni ietekmē:
hormona pussabrukšanas periods;
pulsatīlais sekrēcijas ritms;
pacienta vecums;
blakus saslimšanas;
ģenētiskās īpatnības.
Laboratorijās STH noteikšanai lieto dažādas metodes, un rezultātu atšķirība starp metodēm var būt pat 200% [4 ] , jo nav izstrādāta vienota laboratoriska standartizācijas kontrole. STH mērvienību izsaka masas vienībās jeb mikrogramos litrā. [12 ]
Akromegāliju izslēdz, ja nejauši noteikts STH līmenis ir < 0,4 µg/l un IGF-1 līmenis ir vecumam un dzimumam atbilstīgs, atsauces intervāla robežās. [11 ]
Papildus var izmantot STH noteikšanu perorālā glikozes tolerances testa (OGTT) ar 75 g glikozes laikā, jo akromegālijas pacientiem OGTT nenomāc STH sekrēciju līdz ļoti zemam līmenim, kā tas notiek veseliem indivīdiem. [10 ] OGTT laikā STH līmenis < 2 µg/l izslēdza akromegālijas diagnozi, kad STH noteikšanā lietoja radioimūnās metodes. Kopš jutīgākas imūnluminiscentās metodes ieviešanas akromegālijas diagnoze tiek apstiprināta, ja OGTT 2 stundu laikā nepazemina seruma STH līmeni < 0,4 µg/l. [2 ]
IGF-1 līmenis
Akromegālijas diagnozi nosaka pēc IGF-1 rezultātiem!
IGF-1 līmenis atspoguļo STH sekrēciju (piemēram, diagnosticēšanas brīdī, pēc ķirurģiskas, staru terapijas vai medikamentozas terapijas laikā). [12 ] IGF-1 līmenis nav atkarīgs no STH sekrēcijas pulsu lieluma. STH receptoru piesātinājums tiek sasniegts pie STH līmeņa 20 µg/l, neizraisot tālāku IGF-1 līmeņa paaugstināšanos. [4 ] Zināmi vairāki faktori, kas pazemina IGF-1 līmeni salīdzinājumā ar STH līmeni, pazeminot IGF-1 līmeni vai palielinot STH sekrēciju, piemēram:
hroniskas iekaisīgās zarnu slimības vai anorexia nervosa (samazināta IGF-1 sekrēcija aknās);
aknu vai nieru mazspēja;
terapija ar perorāliem estrogēniem, kas var kavēt akromegālijas diagnosticēšanu;
hipotireoze;
malnutrīcija;
nepietiekami kompensēts 1. tipa cukura diabēts. [13 ]
Cukura diabēta pacientiem iespējams fenomens, ka IGF-1 noteikšanā lietotās antivielas neatpazīst IGF-1, jo IGF-1 glikējas tajā vietā, kur būtu jāpiesaistās antivielām. [13 ] IGF-1 līmeni pieaugušajiem paaugstina hipertireoze, grūtniecība.
IGF-1 noteikšana akromegālijas diagnostikā ir īpaši nozīmīga, jo ļauj agrīni atklāt akromegāliju pacientiem bez akromegālijai raksturīgām fenotipiskām pārmaiņām un bez MRI vizualizējamas hipofīzes adenomas. [4 ]
IGF-1 sijājošā atlase veicama pacientiem ar vismaz divām no saslimšanām [2 ] :
cukura diabēts;
difūza artralģija;
arteriālā hipertensija;
biventrikulāra hipertrofija;
sirds sistoliska vai diastoliska disfunkcija;
galvassāpes;
miega apnoja;
karpālā kanāla sindroms;
diaforēze (pastiprināta svīšana);
resnās zarnas polipi.
Magnētiskā rezonanse
Turku sedlu apvidus MRI ar kontrastvielas ievadi ir zelta standarta izmeklējums hipofīzes adenomas diagnostikā un pirmsoperācijas izvērtējumā (piemēram, intrakavernoza ieaugšana, intrasellāra ieaugšana sfenoidālajā sinusā). [11 ] Ja adenomas izplatība iesniedzas suprasellārajā apvidū, tad, lai pirms ārstēšanas veida izvēles noteiktu redzes lauka izmaiņas, nepieciešama oftalmoloģiska izmeklēšana. [11 ]
Nosūtījumā uz MRI jānorāda, ka nepieciešama MRI hipofīzei ar kontrastvielas ievadi. [2 ]
Diagnosticēšanas brīdī 75-80% gadījumu konstatē hipofīzes makroadenomu (adenomas izmērs ≥ 10 mm). [11 ] Dalījums mikroadenomās un makroadenomās ir nozīmīgs ārstēšanas taktikas izvēlē. Akromegālijas diagnosticēšanas brīdī hipofīzes makroadenoma > 1,5 cm virs turku sedlu diafragmas, izraisot redzes lauka defektus [4 ] , bija konstatējama:
pirms vairāk nekā 80 gadiem - 62% pacientu;
1975. gadā - 27%;
1976. gadā, kad ieviesa datortomogrāfiju (DT) un STH radioimūnās noteikšanas metodi - 15%;
kopš 2006. gada, kad ikdienas klīniskajā praksē lieto MRI, jutīgākas STH un IGF-1 noteikšanas metodes - 5,7% pacientu.
Mirstība
Prognozi visvairāk ietekmē akromegālijas novēlota atklāšana un tās izraisītās komplikācijas. [12 ] Mirstība pacientiem ar nekontrolētu akromegāliju ir 2-4 reizes lielāka nekā populācijā. Ar akromegāliju saistītu nāvi 60% gadījumu izraisa kardiovaskulāras slimības, 25% - elpošanas orgānu saslimšanas un 15% gadījumu - malignitāte. [11 ] Mirstības mazināšana līdz populācijas līmenim iespējama ar stingru akromegālijas hormonālo kontroli un komplikāciju agrīnu noteikšanu un to ārstēšanu. [4 ] Labākā komplikāciju kontrole panākama, specifiski ārstējot gan akromegāliju, gan tās izraisītās komplikācijas. Normalizējoties STH un IGF-1 līmenim, mazinās kardiovaskulārās slimības (KVS), piemēram, hipertensija, cukura diabēts, miega apnoja un artralģija, bet tās ir tikai daļēji reversiblas. [12 ]
Mirstības rādītājus jatrogēni paaugstina staru terapija un pārmērīga glikokortikosteroīdu substitūcija. [4 ]
Sarežģījumi
Ilgstoši paaugstināta STH un IGF-1 līmeņa ietekme uz organisma audiem un orgāniem atspoguļota 1. tabulā.
1. tabula
Ilgstoši palielināta STH un IGF-1 ietekme [14]
Akromegālijas komplikāciju izvērtēšanu un izmeklējumu veikšanas biežumu skat. 2. tabulā.
2. tabula
Akromegālijas komplikāciju izvērtēšana [15]
Kaulu un locītavu sistēmas izmaiņas
Akromegāliska artropātija konstatējama apmēram 75% pacientu, izmaiņas var skart jebkuru locītavu un variē no osteoartrīta un artropātijas līdz lūzumiem. [15 ; 16 ] Osteoartrīta - īpaši, ja tas kombinējas ar karpālā kanāla sindromu vai perifēru neiropātiju, - cēlonis var būt akromegālija.
Akromegālija ir viens no sekundāras osteoporozes cēloņiem. Akromegālijas pacientiem ir pastiprināts metabolisms kaulaudos, ko var diagnosticēt, nosakot kaulu vielu maiņas bioķīmiskos marķierus, kalcija līmeni un veicot kaulu histomorfometriju. Jāņem vērā, ka ne vienmēr kaulu minerālais blīvums (KMB) ir samazināts. [17 ] Akromegālijas pacientiem (pat ar kontrolētu hormonālo aktivitāti) ir biežāki kaulu lūzumi, lai gan KMB ir normāls. [4 ] Iespējams, STH un IGF-1 anabolais efekts uz kortikālo kaulu maskē to negatīvo ietekmi uz trabekulāro kaulu, jo mazinās kaula kvalitāte. [18 ] Osteoporozes attīstības varbūtība ir lielāka, ja akromegālija kombinējas ar hipogonādismu. [17 ] Akromegālijas pacientiem jāizvērtē osteoporozes riska faktori, piemēram, D vitamīna nepietiekamība, samazināta kalcija uzņemšana, kalcija līmenis serumā hiperparatireozes sijājošajai atlasei, glikokortikosteroīdu pārmērīga substitūcija, hipogonādisms. [15 ] Vīriešiem ar akromegāliju un ar nelielu osteoporozes risku ir nozīmīga osteoporotisku skriemeļu lūzumu prevalence. [17 ] Pētījumā skriemeļu lūzumi tika atklāti 57,5% akromegālijas pacientu, bet kontroles grupā tikai 22,6%. [17 ] Mugurkaula skriemeļu lūzumi neatkarīgi no jostas skriemeļu KMB biežāk ir pacientiem ar aktīvu akromegālijas gaitu. [17 ] Nekontrolētas akromegālijas ilgums korelē ar lūzumu biežumu. Kontrolētas akromegālijas (vidējais ilgums 14 gadi) gadījumā neatkarīgi no KMB vertebrālu lūzumu prevalence ir 59% (biežāk vīriešiem nekā sievietēm jeb 56% un 44%), no tiem mugurkaulāja krūšu daļā - 85% pacientu, jostas daļā - 18%, bet neskriemeļu lūzumi - 35% pacientu. [19 ] Nozīmīgāks kaulu lūzumu risks ir neatgriezenisks un nemazinās arī tad, ja akromegālija tiek kontrolēta.
Malignitāte
Akromegālijas pacientiem resno zarnu polipi attīstās biežāk nekā vispārējā populācijā. Iespējams, ir nopietnāks kolorektālā vēža risks. Resnās zarnas vēzis var attīstīties, labdabīgiem polipiem transformējoties malignos, jādomā, 5-10 gados. Agrīna resnās zarnas vēža atklāšana un ārstēšana uzlabo dzīv-ildzi, savukārt potenciāli malignu polipu endoskopiska ārstēšana novērš vēža attīstību. [2 ]
Kolonoskopija veicama visiem pacientiem uzreiz pēc akromegālijas diagnozes noteikšanas. Ja kolonoskopijā patoloģiju nekonstatē un IGF-1 līmenis nav paaugstināts, atkārtotu kolonoskopiju biežums ir tāds pats kā populācijā atbilstīgā vecumgrupā rekomendētais. [15 ] Pacienti, kam sākotnējā vai atkārtotā kolonoskopijā atrasti polipi un ir paaugstināts seruma IGF-1 līmenis, ir nopietna kolorektālo jaunveidojumu riska grupā; kolonoskopija atkārtojama ik pēc 3-5 gadiem. Resnās zarnas polipi atrodami vairāk nekā trešdaļai akromegālijas pacientu, tāpēc iesaka mērķtiecīgu kolonoskopiju ar polipektomiju, nevis DT kolonogrāfiju. Lai vizualizētu un agrīni konstatētu izmaiņas resnajā zarnā visā tās garumā, kolonoskopija jāveic pieredzējušam endoskopistam. [20 ]
Vairogdziedzera mezgli ultrasonogrāfiskā izmeklēšanā atrodami 73% akromegālijas pacientu. [2 ] ASV akromegālijas vadlīnijās palielināta vairogdziedzera mezglu prevalence netiek saistīta ar nozīmīgāku vairogdziedzera vēža risku [2 ] , tomēr nesen publicēti divi pētījumi, kas norāda uz biežāku vairogdziedzera vēža attīstību. [21 ; 24 ] Trīs slimnīcu ambulatorajā daļā Brazīlijā tika veikts šķērsgriezuma pētījums [24 ] par 124 akromegālijas pacientiem, kontroles grupā bija 263 vismaz 18 gadus veci cilvēki, lai noskaidrotu vairogdziedzera vēža prevalenci akromegālijas pacientu populācijā un salīdzinātu ar prevalenci kontroles grupā. Ultrasonoskopiski vairogdziedzera patoloģiju nekonstatēja 25% akromegālijas pacientu un 62,4% kontroles grupā, difūzu strumu - 54% akromegālijas pacientu, bet nodozu strumu - 54% akromegālijas pacientu un 36,5% kontroles grupā (skat. 2. attēlu).
2. attēls
Atrade vairogdziedzera ultrasonoskopiskā izmeklējumā [24]
36 akromegālijas pacientiem (29%) un 13 cilvēkiem kontroles grupā bija vairogdziedzera mezgli ≥ 1 cm. Mezgliem tika veikta tievās adatas aspirācijas biopsija. Papillāru vairogdziedzera vēzi diagnosticēja deviņiem akromegālijas pacientiem (7,3%) un diviem cilvēkiem (0,7%) kontroles grupā, statistiski ticami pierādot lielāku vairogdziedzera vēža prevalenci akromegālijas pacientiem, salīdzinot ar kopējo populāciju (OR=10,21 [] , p vērtība = 0,001).
Lielākajai daļai akromegālijas pacientu ir normāla vairogdziedzera funkcija, hipertireoīdismu konstatē tikai 4-14%. [2 ] Paaugstināts brīvā tiroksīna līmenis un normāls vai paaugstināts seruma TSH līmenis var liecināt par hipofīzes adenomas TSH vienlaicīgu sekrēciju.
Izmiras (Turcijā) vēža reģistra datu pētījumā noskaidrots, ka akromegālijas pacientiem vīriešiem biežāk attīstās plaušu, urīnpūšļa vai balsenes vēzis, bet sievietēm - krūts, dzemdes, olnīcu vai dzemdes kakla vēzis. [22 ]
Malignitāte ir nāves iemesls 15% akromegālijas pacientu. [21 ] STH un IGF-1 ir mitogēna un antiapoptotiska darbība. Akromegālija palielina ne tikai varbūtību, ka attīstīsies resno zarnu polipi un kolorektālais vēzis, bet šiem pacientiem biežāk ir arī vairogdziedzera, krūts un priekšdziedzera vēzis vai hematoloģiska rakstura malignitātes. [21 ]
Cukura diabēts un citas metabolās izmaiņas
18-37,6% akromegālijas pacientu ir cukura diabēts. [23 ] Francijas akromegālijas reģistra datu analīze atklāj, ka akromegālijas ārstēšanas rezultātā cukura diabēta remisija iestājas 30% pacientu. [23 ] Cukura diabēta ārstēšanas principi akromegālijas pacientiem ir tādi paši kā 2. tipa cukura diabēta gadījumā. Tā kā STH ir spēcīgs insulīna antagonists, tā līmeņa pazemināšana uzlabo glikēmijas kontroli. [15 ]
Hiperkalciēmijas gadījumā apsverama primāra hiperparatireoīdisma diagnoze, kas var norādīt uz 1. tipa multiplu endokrīnu neoplāziju (MEN-1). [2 ]
Hipofīzes adenoma - īpaši makroadenoma - var mehāniski nospiest neizmainīto hipofīzes daļu, izraisot hipopituitārismu: virsnieru mazspēja attīstās 20% akromegālijas pacientu, bet hipotireoze - 9%. [2 ] Hipogonādisms attīstās līdz 70% sieviešu reproduktīvā vecumā, kas ne vairāk kā 45% var kombinēties ar hiperprolaktinēmiju. [2 ]
Hiperprolaktinēmiju var izraisīt pats audzējs (< 50% STH sekretējošu adenomu vienlaikus sekretē arī prolaktīnu) vai arī hipofīzes laktotropo šūnu pastiprināta prolaktīna hipersekrēcija infundibulārās daļas kompresijas rezultātā. Testosterona deficīts ir < 50% vīriešu dzimuma akromegālijas pacientu, ko izraisa gan hiperprolaktinēmija, gan arī hipogonadotrops hipogonādisms. [2 ]
Miega apnoja
Obstruktīvu (reti - centrāla vai jaukta tipa) miega apnoju konstatē 45-80% akromegālijas pacientu. [25 ] Šī akromegālijas komplikācija ir KVS papildu riska faktors un palielina mirstību. Obstruktīvu miega apnoju izraisa kraniofaciālas deformācijas, makroglosija, rīkles un balsenes mīksto audu hipertrofija. Miega apnoja biežāk attīstās gados vecākiem pacientiem; vīriešiem; pacientiem ar palielinātu ķermeņa masas indeksu; palielinātu kakla apkārtmēru un makroglosiju. Papildu riska faktori ir akromegālijas ilgums un hormonālā aktivitāte.
Pētījumā [25 ] pierādīja, ka akromegālijas kontroles gadījumā miega apnojas sindroms ir tikai daļēji novēršams. Miega apnojas sindroms tika novērots 59% aktīvas akromegālijas pacientu grupā un 39% pacientu kontrolētas akromegālijas grupā. Miega apnojas sindroma atklāšanai akromegālijas pacientiem jāveic polisomnogrāfija. [2 ]
Kardiovaskulāras komplikācijas
Kardiomiopātija
Lielākajai daļai pacientu ar akromegāliju diagnosticē kardiomiopātiju, tāpēc akromegālijas diagnosticēšanas brīdī veicama arī ehokardiogrāfija. Akromegālijas ārstēšana mazina agrīnu miokarda hipertrofiju un sirds disfunkciju. [15 ]
Akromegāliskai kardiomiopātijai raksturīga biventrikulāra koncentriska hipertrofija. Sākotnēji kardiomiopātija izraisa diastolisku disfunkciju vai sistolisku nepietiekamību slodzes laikā, bet, akromegālijai progresējot, tā izraisa sistolisku disfunkciju arī miera stāvoklī. Ilgstoši nediagnosticēta un nekontrolēta akromegālija var izraisīt dilatācijas kardiomiopātiju. [2 ]
Akromegāliskas kardiomiopātijas attīstību nosacīti iedala trīs pakāpēs. [26 ]
Miokarda hipertrofija, galvenokārt asimptomātiska.
Koncentriska vai ekscentriska kardiomiopātija - traucēta kambaru diastoliskā pildīšanās miera stāvoklī un sistoliskā funkcija pie lielākas fiziskas slodzes, pacientam sasniedzot 50-60 gadu vecumu un/vai diagnosticētas akromegālijas ilgumu vismaz 10 gadu.
Sirds vārstuļu patoloģija (mitrāla vai aortāla regurgitācija), sistoliska un diastoliska disfunkcija ar nelielu sirds izsviedi arī miera laikā, vecāka gadagājuma pacientiem ar ilgstošu akromegāliju.
Akromegālijas neiroķirurģiska ārstēšana un STH un IGF-1 mērķa līmeņa sasniegšana nozīmīgi mazina kardiomiopātiju, kreisā kambara masu, uzlabo sirds sistolisko un diastolisko funkciju, palielina sirds izsviedi, mazina sirdsdarbības frekvenci un pazemina arteriālo asinsspiedienu, mazina endotēlija disfunkciju. [26 ] Salīdzinot ilgstošas darbības somatostatīna analogu lietošanu un neiroķirurģisku ārstēšanu kā pirmās izvēles terapijas metodes, pierādīta abu ārstēšanas metožu vienāda spēja mazināt kreisā kambara hipertrofiju un uzlabot diastolisko pildīšanos. Pacientiem ar sekundāru akromegālijas izraisītu kardiomiopātiju akromegālijas ārstēšanā priekšroka ir somatostatīna analogu lietošanai kā pirmās izvēles ārstēšanas metodei. [26 ]
Tāpat akromegālijas pacientiem jāizvērtē perifēro asinsvadu stāvoklis. [15 ] Agrīna akromegālijas diagnosticēšana un ārstēšana ir izšķirīga KVS saslimstības un mirstības mazināšanā. Paaugstināts STH līmenis tieši un netieši izraisa intersticiālu fibrozi, kolagēna ekstracelulāru deponēšanos, traucējumus miofibrillās, fokālu monocītu nekrozi un limfomononukleāru infiltrāciju. [26 ]
Arteriālā hipertensija
Arteriālā hipertensija attīstās ap 40% akromegālijas pacientu. [2 ] Hipertensijas patoģenēzē nozīme ir palielinātam plazmas tilpumam un palielinātai sirds izsviedei. Hipertensija atklājama agrīni un ir agresīvi ārstējama neatkarīgi no akromegālijas terapijas veida. [15 ] Hipertensija ārstējama tāpat kā pacientiem bez akromegālijas. [2 ]
Elektrokardiogrāfija un ehokardiogrāfija būtu veicama reizi gadā, asinsspiediena mērījumi - vismaz reizi pusgadā.
Akromegālijas ārstēšanas efekta izvērtēšana
Pēc ārstēšanas efekta izšķir kontrolētu un aktīvu akromegāliju. [12 ] Cirkulējošā IGF-1 noteikšanu akromegālijas diagnosticēšanai izmanto vairāk nekā 30 gadu. Pierādīta cieša IGF-1 un diennakts vidējā STH līmeņa logaritmiski lineāra sakritība. Plazmā cirkulējošā IGF-1 līmenis paaugstinās, līdz diennakts STH līmenis sasniedz 15-20 µg/l, pēc tam sākas IGF-1 plato fāze. Šim atklājumam ir liela klīniskā nozīme, jo pat ievērojama STH līmeņa pazemināšana (piemēram, no 100 uz 20 µg/l) var neizraisīt IGF-1 līmeņa pazemināšanos, arī tāpēc IGF-1 līmenis izmantojams akromegālijas ārstēšanas efektivitātes izvērtēšanai (īpaši, ja STH > 15 µg/l, kur sākas lineāra saistība ar IGF-1). [4 ] STH un IGF-1 līmeņi savstarpēji cieši korelē, bet apmēram 30% ārstēto akromegālijas pacientu tie var būt pretrunīgi: biežāk normāls STH un paaugstināts IGF-1 līmenis, retāk paaugstināts STH un normāls IGF-1 līmenis. [12 ]
IGF-1 līmeņa atjaunošanās atsauces intervāla robežās ir labākais rādītājs, ka izvēlētā terapija normalizējusi STH sekrēciju. Dažiem pacientiem IGF-1 līmenis paliek paaugstināts, lai gan pēc OGTT tiek panākta STH supresija < 1 µg/l. Šajā gadījumā IGF-1 līmenis labāk norāda uz akromegālijas hormonālo aktivitāti. [4 ]
Mainījies uzskats, pie kāda STH līmeņa OGTT laikā akromegālija diagnosticējama un uzskatāma par kontrolētu: 2000. gadā STH < 1 µg/l [28 ] , bet šobrīd - STH < 0,4 µg/l. [2 ]
Pēc ķirurģiskas vai staru terapijas akromegāliju uzskata par kontrolētu, ja OGTT laikā vērojama STH supresija (piemēram, pacientiem, kas neārstējas ar medikamentiem) un normāls IGF-1 līmenis (piemēram, 3-6 mēnešus pēc ķirurģiskas iejaukšanās).
Ja STH un IGF-1 rezultāti ir pretrunīgi, STH noteikšana jāatkārto (3-5 reizes 2 stundās). Ārstēšanas efektu, ja lieto somatostatīna receptoru ligandus vai dopamīna agonistu, izvērtē, nosakot IGF-1 un nejaušu STH analīzi, bet neizmanto OGTT laikā noteiktu STH. Lietojot STH receptoru antagonistus, nosakāms IGF-1 līmenis. Perorāli lietojamie estrogēni (bet ne transdermāli lietojamie) pazemina IGF-1 līmeni. [12 ]
Optimāla akromegālijas kontrole pacientiem, ko ārstē ar somatostatīna analogiem, tiek definēta kā vecumam atbilstīgs normāls IGF-1 līmenis un STH < 1 µg/l nejauši ņemtā asins paraugā (ja lieto ļoti jutīgu noteikšanas metodi). [12 ]
Pēcoperācijas izvērtēšanai IGF-1 līmenis nosakāms 3-6 mēnešus pēc operācijas, jo IGF-1 ir garš pussabrukšanas periods. [12 ]
IGF-1 serumā normalizējas 75-95% gadījumu pēc mikroadenomu operācijām un 56-68% pēc neinvazīvu makroadenomu operācijām. Ja makroadenomas gadījumā izvēlas operatīvu iejaukšanos, hormonāla remisija biežāk ir pacientiem, kas sešus mēnešus pirms ķirurģiskas operācijas lietojuši oktreotīdu (50% pret 12%, kas somatostatīna analogus nelietoja). Mikroadenomu gadījumā šādu saikni nenovēroja. [29 ]
Akromegālijas ārstēšana
Ārstēšanas mērķis ir atjaunot normālu pulsatīlu STH sekrēciju, vecumam un dzimumam atbilstīgu IGF-1 līmeni, tādējādi mazinot mirstību akromegālijas dēļ. [11 ]
Ķirurģiska ārstēšana
Ķirurģiskas iejaukšanās mērķis ir pilnīga slimību izraisošā audzēja evakuēšana, saglabājot normālu hipofīzes funkciju un pacienta drošību, simptomu atvieglošana, daudzu orgānu komplikāciju mazināšana un lokālo masas efektu kontrole. [10 ] Transsfenoidāla ķirurģija ir pirmās izvēles metode akromegālijas pacientiem, kam iespējama operatīva akromegālijas ārstēšana (piemēram, intrasellāra mikroadenoma, neinvazīva makroadenoma) vai hipofīzes adenomas, kas izraisa redzes ceļu kompresijas simptomus. [29 ] Ja operācija iespējama, tā jāveic pieredzējušam neiroķirurgam, kas veic vismaz 50 hipofīzes operāciju gadā. [29 ] Kraniotomija akromegālijas ārstēšanai indicēta ļoti reti. [29 ]
Ķirurģiskā ārstēšana ir viena no efektīvākajām un ātrākajām metodēm akromegālijas kontroles sasniegšanai, kas bieži ir pirmā izvēle, sākot akromegālijas ārstēšanu. Zelta standarts ir transsfenoidāla pieeja. [11 ]
Pēc STH sekretējošas adenomas ķirurģiskas ārstēšanas hormonāla remisija izdodas vidēji 61,2% (37-88%) gadījumu [30 ] , ja to veicis pieredzējis neiroķirurgs. [11 ] Ķirurga pieredze tieši korelē ar operatīvās ārstēšanas rezultātiem, ko pierāda pētījums Mančestrā (Lielbritānijā). [31 ] Mančestras grāfistē (3,5 miljoni iedzīvotāju) no 1974. gada līdz 1997. gadam hipofīzes adenomas operēja deviņi neiroķirurgi, akromegālijas hormonālā kontrole tika sasniegta 24% pacientu (pētījumā hormonāla remisija definēta kā STH < 1,7 µg/l OGTT laikā). Kopš 2005. gada Mančestras grāfistē hipofīzes audzējus operē tikai viens neiroķirurgs (ar endoskopisku transsfenoidālu pieeju), ievērojami uzlabojot ķirurģiskas iejaukšanās rezultātus - hormonāla remisija sasniegta 67% pacientu (pētījumā hormonāla remisija definēta kā STH < 0,4 µg/l un vecumam, dzimumam atbilstīgs IGF-1 līmenis). Ķirurga pieredzes ietekmi uz ārstēšanas iznākumu skat. 3. attēlā.
3. attēls
Akromegālijas hormonālas remisijas saistība ar neiroķirurga pieredzi Mančestrā 1974.–2010. gadā [31]
Akromegālijas hormonālas remisijas sasniegšanu ievērojami izdevies uzlabot no 33% uz 64% Karalienes Elizabetes slimnīcā Birmingemā (Lielbritānijā), hipofīzes adenomas operējošo ķirurgu skaitu samazinot no astoņiem uz vienu. Tokijas slimnīcā (Japānā) hormonālu remisiju sasniedz ievērojami lielāka pacientu daļa (37% → 81%), kopš visas hipofīzes adenomas operē viens neiroķirurgs. [31 ]
Totāla audzēja rezekcija, kad vien tā iespējama, līdz ar IGF-1 normalizēšanos var novērst ar adenomu saistītos simptomus (piemēram, galvassāpes, redzes traucējumus) un mazināt komplikācijas - hipertensiju, endokrīnos traucējumus - un akromegālijas somatiskās pazīmes. [11 ]
Pēdējos gados attīstījusies endoskopijas izmantošana hipofīzes adenomas vizualizācijai operācijas laikā. Pacientiem, kam pēc ķirurģiskas iejaukšanās saglabājas aktīva akromegālija, turpināma medikamentoza un/vai staru terapija. [11 ] Retāk iespējams ķirurģiski izārstēt akromegāliju, ja hipofīzes adenomas diametrs pārsniedz 15 mm, ar suprasellāru izplatīšanos virs chiasma opticum vai plašu intrakavernozu ieaugšanu. [11 ] Šiem pacientiem 8-20% gadījumu pēc ķirurģiskas iejaukšanās ir akromegālijas recidīvs. [11 ]
Indikācijas ķirurģiskai ārstēšanai:
aktīva akromegālija ar ķirurģiskai ārstēšanai piemērotu audzēja veidu;
redzes zudums vai citi audzēja masas efekti;
hipofīzes audzēja apopleksija;
cita veida refraktāra vai progresējoša akromegālija.
Pirms operācijas anesteziologam jāveic elpceļu izvērtēšana, jo intubāciju var apgrūtināt akromegālijai raksturīgā lielā mēle un izmaiņas elpceļos. Ķirurģiski hipofīzes apvidum ir divas pieejas: transsfenoidāla un kraniotomija. Transsfenoidālo pieeju var realizēt ar mikroskopa vai endoskopa palīdzību.
Kontrindikācijas:
pacienti, kas atsakās no ķirurģiskas ārstēšanas;
smaga kardiomiopātija vai elpošanas sistēmas saslimšanas;
nav pieredzējuša neiroķirurga, kas veic vismaz 50 hipofīzes operāciju gadā. [29 ; 31 ; 32 ]
Pirmās pēcoperācijas dienas rītā tukšā dūšā noteiktais STH < 2 µg/l noder remisijas prognozēšanā. [2 ] Ilgtermiņa remisija pēc ķirurģiskas iejaukšanās ir 70-88% mikroadenomas un 50-61% makroadenomas pacientu. [11 ]
Centros, kas specializējušies hipofīzes operāciju veikšanā, mirstība ir < 0,5%.
Komplikācijas
Biežākās pēcoperācijas komplikācijas 60% gadījumu saistītas ar deguna dobumu un blakusdobumiem:
deguna gļotādas tūska (42%);
garšas un ožas izmaiņas (30%);
sinusīts (30%);
deguna asiņošana (6,7%). [11 ]
Otra biežākā komplikācija ir cerebrospinālā šķidruma tecēšana (1-5%).
Endokrīni traucējumi, piemēram, bezcukura diabēts (3%; pastāvīgs bezcukura diabēts 1-2% gadījumu), hiponatriēmija - neatbilstīgas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindroma (SIADH - syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone ) dēļ (8%) biežāk attīstās nedēļu pēc operācijas.
Hipofīzes funkcija un redzes lauks vienmēr izvērtējami pirms operācijas. Redzes zudumu pēc transsfenoidālas ķirurģiskas operācijas konstatē 5% gadījumu, iepriekš nebijis hipopituitārisms attīstās 10-20% pacientu. Viena no nopietnākajām ķirurģiskas ārstēšanas komplikācijām ir asinsvadu (īpaši a. carotis interna ) bojājums (< 0,5%), kura dēļ var veidoties pseidoaneirisma, insults vai pacients var nomirt. [11 ] Komplikāciju biežums pēc transsfenoidālas operācijas atkarīgs no neiroķirurga pieredzes (skat. 3. tabulu).
3. tabula
Transsfenoidālās ķirurģijas komplikāciju biežums atbilstīgi neiroķirurga veikto operāciju skaitam gadā [32]
Medikamentoza ārstēšana
Ārstēšana ar medikamentiem indicēta pacientiem:
kam nav piemērojama ķirurģiska iejaukšanās;
pacients atsakās no operācijas;
pēc subtotālas audzēja rezekcijas;
pacientiem pirms staru terapijas efekta ar pastāvīgi paaugstinātu augšanas hormona un IGF-1 līmeni. [11 ]
Medikamentozai terapijai, īpaši akromegālijas ārstēšanas stūrakmenim - somatostatīna analogiem [33 ] , ir arvien pieaugoša nozīme akromegālijas ārstēšanā, sevišķi pacientiem, kas nav piemēroti ķirurģiskai ārstēšanai vai atsakās no operācijas, pēc neveiksmīgas ķirurģijas (piemēram, neadekvāta rezekcija, ieaugšana kavernozajos sinusos, transkapsulāra intraarahnoidāla ieaugšana).
Medikamentoza ārstēšana dažkārt ir primārais terapijas veids [10 ] , ja ir neliela varbūtība izārstēt akromegāliju ķirurģiski vai ir kontrindikācijas ķirurģiskai ārstēšanai. [2 ]
Ir trīs medikamentu klases akromegālijas ārstēšanai:
somatostatīna analogi;
dopamīna agonisti;
augšanas hormona receptoru antagonisti.
Somatostatīna analogi ir somatostatīna receptoru ligandi, kas tieši inhibē STH sekrēciju un netieši - IGF-1 sekrēciju. Dopamīna agonisti saistās ar dopamīna 2 receptoriem, tieši inhibējot STH sekrēciju un netieši - IGF-1 sekrēciju. STH receptoru antagonisti nenomāc STH sekrēciju, tieši inhibē IGF-1 sekrēciju.
Somatostatīna analogi
Pirmās izvēles medikamenti ir somatostatīna analogi. Somatostatīna analogus lieto kopš 1980. gada. Tie darbojas līdzīgi endogēnajam somatostatīnam. Organismā tie sastopami divās formās: SS-14 un SS-18, veidojas no preprosomatostatīna un prosomatostatīna. [33 ] Akromegālijas medikamentozās ārstēšanas darbības vietas STH un IGF-1 sekrēcijas regulācijā skat. 4. attēlā.
4. attēls
Akromegālijas medikamentozas ārstēšanas darbības vietas STH un IGF-1 sekrēcijas regulācijā [40]
Zināmi pieci somatostatīna receptoru apakštipi - no sst1 līdz sst5. Cilvēka hipofīzē galvenokārt ekspresējas sst1, sst2, sst3 un sst5. Hipofīzes adenomas un akromegālijas gadījumā ekspresējas galvenokārt sst2 un sst5, bet mazāk sst1 un sst3 receptori. [10 ] Somatostatīna analogi saistās ar sst2 un sst5 receptoriem, kavējot STH sekretējošas adenomas šūnu proliferāciju un sekrēciju. Ārstējoties ar somatostatīna analogiem, apmēram 70% akromegālijas pacientu sasniedz hormonālu kontroli (normālu STH un vecumam un dzimumam atbilstīgu IGF-1 līmeni). [33 ]
Pirmais ilgstošas darbības somatostatīna analogs, kas iedarbojas galvenokārt uz sst2 receptoriem, ir oktreotīds LAR (long-acting release ). Oktreotīds LAR injicējams intramuskulāri reizi 4 nedēļās, sākot ar 20 mg (devu titrē līdz 40 mg reizi mēnesī). [10 ]
Otrs sintezētais ilgstošas darbības somatostatīna analogs ir lanreotīds, kas ir divās formās - lanreotīds SR (slow -release ) un lanreotīda autogels. Lanreotīds SR ir pirmais lanreotīda preparāts, lieto 10-30 mg intramuskulāri ik 7-14 dienas. [10 ; 33 ] Lanreotīda autogels ir jaunāka lanreotīda forma - lanreotīda acetāta šķīdums ūdenī, pieejams pilnšļircē zemādas injekcijām pa 60, 90 un 120 mg, injicē reizi 28-56 dienās. [10 ; 33 ] Lanreotīds darbojas arī galvenokārt uz sst2 receptoriem. [10 ; 33 ]
44 pētījumu meta-analīzē pierādīts, ka oktreotīds LAR ir efektīvāks par lanreotīdu SR, pacientus iepriekš neatlasot pēc jutības uz somatostatīna analogiem. [10 ]
Oktreotīds LAR un lanreotīda autogels ir klīniski vienādi pēc efektivitātes, un pacientiem, kam attīstās blaknes vai nav pietiekama terapeitiskā efekta, ir lietderīga šo medikamentu savstarpēja nomaiņa. [10 ]
Somatostatīna analogiem pētīta arī pretaudzēju iedarbība. Audzēja izmēru mazinošais efekts ir lielāks, ja somatostatīna analogus lieto kā pirmās izvēles medikamentus. [10 ] Analizējot visus pētījumus kopā, pierādīts, ka ilgstošas darbības somatostatīna analogi mazina audzēja izmēru vidēji 42% pacientu (primārajā terapijā vidēji 52%, sekundārajā - 21%). [10 ] Somatostatīna analogu izraisītā audzēja sarukšana biežāk novērojama pacientiem ar hipofīzes makroadenomu, ja somatostatīna analogi lietoti kā pirmās izvēles medikamenti. [33 ]
Analizējot pacientus, kas ārstēti ar oktreotīdu LAR (10-40 mg reizi mēnesī 12-108 mēnešus), STH līmeņa normalizācija un hormonāla kontrole sasniegta 60% (37-72%) no 900 pacientiem, IGF-1 līmeņa normalizācija - 59% (34-75%) no 956 pacientiem, bet audzēja izmēra samazināšanās novērota 70% (9-88%) no 627 pacientiem. [33 ] No 474 akromegālijas pacientiem, kas saņēma lanreotīdu SR (60-120 mg reizi mēnesī 12 mēnešus), hormonāla kontrole, nosakot STH līmeni, sasniegta 57% (31-78%), nosakot IGF-1 līmeni - 56% (35-72%), bet hipofīzes adenoma samazinājās 22% (8-39%) no 210 pacientiem. [33 ]
Lanreotīda autogelu saņēma 264 pacienti (60-120 mg reizi 14, 21, 28 vai 56 dienās 12 mēnešus), hormonālu kontroli, nosakot STH līmeni, sasniedza 62% (54-85%), bet IGF-1 līmeni - 49% (37-59%) pacientu. Šobrīd ir maz datu par audzēja sarukšanu lanreotīda autogela lietotāju vidū: 22 pacientu pētījumā adenomas mazināšanos novēroja 73% pacientu, bet 26 pacientu pētījumā audzēja masa par vairāk nekā ceturtdaļu samazinājās 77% pacientu. [33 ]
Oktreotīds LAR un lanreotīda autogels ir ilgstošas darbības somatostatīna analogi, kas lietojami arī kā papildu ("adjuvanta") terapija, ja STH un/vai IGF-1 līmeni nav izdevies normalizēt ķirurģiski, arī kā pirmās izvēles līdzekļi pacientiem ar makroadenomu līdztekus kardiovaskulārām vai pulmonālām komplikācijām akromegālijas diagnosticēšanas brīdī.
Ilgstošas darbības somatostatīna analogi uzlabo sirds funkciju, pazeminot STH un IGF-1 līmeni un, iespējams, tieši iedarbojoties uz sirds šūnu somatostatīna sst2 un sst5 receptoriem (sirds fibroblasti ekspresē sst1,2,4,5 apakštipu receptorus, miocīti - sst1,2). [26 ] Meta-analīzes [27 ] dati liecina, ka izteiktāks papildu labvēlīgais kardiālais efekts ir oktreotīdam nekā lanreotīdam. Abi medikamenti mazina sirds muskuļa masu (un līdz ar to arī kreisā kambara mugurējās sienas un starpsienas biezumu), uzlabo kambaru diastolisko pildīšanos, normalizē sirds ritmu sinusa aritmijas, supraventrikulāras un ventrikulāras tahikardijas gadījumā normalizē pagarinātu QT intervālu. Terapijas efektivitāti ietekmē pacienta vecums, kā arī STH un IGF-1 hipersekrēcijas ilgums pirms terapijas sākšanas. Kardiomiopātija ir atgriezeniska gados jaunākiem pacientiem, kam terapija sākta laikus un akromegālija atklāta agrīni. [26 ]
Oktreotīds LAR par 28-50% mazina miega apnojas epizodes. [26 ]
Akromegālijas pacientiem ar kardiālām komplikācijām un/vai invazīvu makroadenomu somatostatīna analogi būtu lietojami kā pirmās izvēles medikamenti. Tos lieto arī pirms operācijas, lai mazinātu sirds disfunkciju, kontrolētu akromegālijas un mazinātu hipofīzes adenomas masu. [26 ]
Medikamentoza ārstēšana ar somatostatīna analogiem vai ķirurģiska ārstēšana un STH un IGF-1 līmeņa kontrole var efektīvi uzlabot sirds funkciju, mazināt saslimstību ar KVS un mirstību. Somatostatīna analogi kā pirmās izvēles terapija, salīdzinot ar ķirurģisku ārstēšanu, ļoti mazina sirds bojājumu un uzlabo sirds funkciju, iespējams, tiešās iedarbības dēļ uz kardiomiocītu somatostatīna receptoriem. [26 ]
Somatostatīna analogu panesība ir laba, to lietošana ir droša. Devas ilgstošas darbības somatostatīna analogu lietošanai sākumposmā: oktreotīds LAR 20 mg reizi 28 dienās un lanreotīda autogels 90 mg reizi 28 dienās. [34 ] Šāda deva jālieto trīs mēnešus, tad izvērtē medikamenta efektivitāti un titrē devu. [29 ] Devu titrē līdz maksimālajai: oktreotīdam LAR 60 mg reizi mēnesī un lanreotīdam 120 mg reizi mēnesī. Devas titrēšana uzlabo terapijas mērķa sasniegšanu, bet nepalielina blakņu biežumu, salīdzinot ar sākotnējo somatostatīna analoga devu. Ja ar sākotnējo oktreotīda LAR devu tiek sasniegts mērķa STH un IGF-1 līmenis, devu var mazināt. [34 ]
Publicēts pētījums par somatostatīna analogu kā ilgstošu (pat 18 gadus) pirmās izvēles ārstēšanas metodi, kas ir efektīva (audzēja mazināšanos par > 20% novēroja 72% pacientu, hormonālu kontroli sasniedza 58% pacientu) un droša. [35 ] Līdzīgi dati iegūti pētījumā, kad ilgstošas darbības somatostatīna analogi kā pirmās izvēles ārstēšana 5 gadus tika izvēlēta 45 pacientiem ar smagām akromegālijas komplikācijām vai tiem, kas atteicās no ķirurģiskas iejaukšanās: hormonālu kontroli sasniedza 97,8% pacientu, audzējs mazinājās ap 80% pacientu, ievērojami mazinājās akromegālijas komplikācijas (piemēram, hipertensija, aritmijas, kreisā kambara hipertrofija, diastoliskā un sistoliskā disfunkcija, hipertrigliceridēmija), bet glikozes tolerances traucējumu un cukura diabēta prevalence nemainījās. [36 ]
Medikamentozās ārstēšanas primārais mērķis ir augšanas hormona un IGF-1 līmeņa kontrole, jo STH un IGF-1 līmeņa normalizācija mazina akromegālijas pacientu mirstību līdz līmenim, kāds ir populācijā. [34 ]
Somatostatīna analogi reti var izraisīt blaknes, kuru dēļ medikamenta lietošana būtu jāpārtrauc. Visbiežāk tās ir viegli vai mēreni izteiktas. [34 ] Biežākās blaknes ir gastrointestinālas, piemēram, slikta dūša, diareja, vēdersāpes vai visbiežāk - žultsceļu patoloģijas (piemēram, holelitiāze, žults "ķite"), insulīna sekrēcijas traucējumi. [10 ]
Oktreotīds LAR var izraisīt blaknes gremošanas sistēmā (piemēram, diareju, sāpes vēderā, flatulenci) > 10% pacientu, taču reti sūdzības ir tik intensīvas, lai terapiju pārtrauktu. Citas blaknes ir, piemēram, žultsakmeņi, žults "ķites" veidošanās, galvassāpes/slikta dūša, alopēcija, sāpes injekcijas vietā. [34 ] Arī lanreotīda autogela lietošanas laikā var būt gastrointestinālas blaknes (piemēram, diareja, sāpes vēderā, slikta dūša, vemšana, flatulence, aizcietējumi), kas rodas > 5% pacientu. Citas blaknes ir, piemēram, holecistolitiāze, žults "ķite", ādas reakcija injekcijas vietā. [34 ] Gan somatostatīns, gan somatostatīna analogi mazina insulīna un glikagona sekrēciju, palielinot kā hipoglikēmijas, tā arī hiperglikēmijas attīstības varbūtību. Tāpēc, sākot terapiju vai mainot somatostatīna analogu devas, jāseko glikozes līmenim asinīs - īpaši pacientiem ar cukura diabētu. [34 ] Lietojot somatostatīna analogus, TSH sekrēcijas supresijas dēļ var attīstīties hipotireoze. Pacientam var būt, piemēram, bradikardija, aritmija un vadīšanas traucējumi sirdī. [34 ]
Ap 25% akromegālijas pacientu novērojama rezistence pret somatostatīna analogiem. Par somatostatīna analogu rezistenci apzīmē stāvokli, kad 12 mēnešus ilga ārstēšana ar adekvāti piemeklētām devām audzēja izmēru nemazina vairāk kā par 20% un hormonāla kontrole netiek sasniegta. [33 ] Šajos gadījumos apsverama somatostatīna analogu devas palielināšana vai biežāka ievadīšana, nodrošinot hormonālu remisiju vēl 25% akromegālijas pacientu, vai ķirurģiska audzēja masas mazināšana, staru terapija, pegvisomanta lietošana, kā arī citu kombinētas medikamentozas ārstēšanas veidu sākšana. Somatostatīna analogus var kombinēt ar kabergolīnu vai pegvisomantu. [33 ]
Jauns multireceptoru somatostatīna analogs pasireotīds varētu būt daudzsološs akromegālijas ārstēšanā. [10 ] Šobrīd tas indicēts Kušinga slimības gadījumā. Tas saistās ar sstr1,2,3,5, un vislielākā afinitāte ir pret sstr5. [37 ] Pasireotīds ir vairāku somatostatīna receptoru apakštipu ligands ar afinitāti pret sst1-3 un sst5. Tā kā pasireotīds supresē vairākus receptoru apakštipus, tas varētu izteiktāk nomākt augšanas hormona izdalīšanos nekā tad, ja lieto lanreotīdu un oktreotīdu. [10 ]
Izveseļošanās pēc medikamentozas ārstēšanas
2010. gadā aprakstīts klīnisks gadījums [38 ] par 61 gadu vecu sievieti ar STH sekretējošu makroadenomu (intrasellāru, augošu suprasellāri līdz chiasma opticum ), kas atteicās no ķirurģiskas iejaukšanās un lietoja lanreotīdu autogelu sākuma devā 120 mg reizi 28 dienās. Pēc trim mēnešiem STH un IGF-1 normalizējās, lanreotīda autogels tika rekomendēts lietošanai arī turpmāk - reizi 56 dienās. Sešus mēnešus pēc ārstēšanas kursa sākšanas turpinājās hormonāla remisija un hipofīzes adenomas tilpums bija mazinājies par 90%, bet 12 mēnešus pēc terapijas sākuma bija hormonāla remisija un MRI konstatēja pilnīgu adenomas izzušanu (respektīvi, sekundārs "tukšo turku sedlu" sindroms). Lanreotīda autogela lietošana tika pārtraukta deviņus mēnešus pēc hormonālas kontroles sasniegšanas, 24 mēnešus reizi trīs mēnešos notika kontrole, kas apstiprināja akromegālijas remisiju un saglabātu normālu hipofīzes funkciju. [38 ]
2012. gadā publicēts pētījums [39 ] par kontrolētas akromegālijas 12 pacientiem, kas oktreotīdu LAR vismaz divus gadus lietoja stabilā devā 20 mg (pēdējā gadā - reizi astoņās nedēļās vai retāk) bez staru terapijas anamnēzē un kas vismaz pēdējo pusgadu nelietoja kabergolīnu. Šiem pacientiem tika atcelts oktreotīds LAR un četrus mēnešus kontrolēts STH un IGF-1 reizi mēnesī, STH supresija OGTT laikā, MRI tika veikta 4. mēnesī, pēc tam 12 -18 mēnešus reizi trīs mēnešos tika noteikts STH un IGF-1 līmenis. Pacientus no pētījuma izslēdza, ja kādā no pārbaudēm konstatēja aktīvu akromegāliju. No 205 akromegālijas pacientiem iekļaušanas kritērijiem atbilda 12 pacienti (6%), no kuriem 7 (58,3%) akromegālija hormonāli aktīva kļuva pirmajā gadā pēc oktreotīda LAR atcelšanas. Pieciem pacientiem (41,7%) remisija turpinājās vēl 12. mēnesī pēc somatostatīna analogu atcelšanas. Nevienam no 12 pacientiem somatostatīna analogu nelietošanas periodā MRI neuzrādīja audzēja palielināšanos, neparādījās arī akromegālijai raksturīgās komplikācijas vai sūdzības. Šis pētījums parāda, ka, iespējams, 2,4% akromegālijas pacientu remisija konstatējama pēc terapijas ar somatostatīna analogiem pārtraukšanas. [39 ]
2013. gada aprīlī Eiropas Endokrinololoģijas biedrību kongresā ziņoja par PRIMARYS pētījuma rezultātiem pacientiem ar makroadenomu: pēc primārās terapijas ar 120 mg lanreotīda autogelu katras 28 dienas 48 nedēļas 65% pacientu no 90 pacientiem sasniedza STH pētījuma mērķa rādītājus, 39% sa- sniedza IGF-1 pētījuma mērķa rādītājus, bet 34% pacientu sasniedza abu mērķa rādītāju normalizāciju; par > 20% adenomas tilpums samazinājās 74,6% pacientu. [41 ]
Dopamīna agonisti
Dopamīna agonisti ir vecākā medikamentu grupa, bet ne tik efektīva kā somatostatīna analogi. [10 ] Dopamīna agonistiem ir vājāka efektivitāte un vairāk blakņu. Bromokriptīns un kabergolīns normalizē IGF-1 līmeni mazākai daļai pacientu. [11 ] 2009. gada vadlīnijās norādīts, ka tikai kabergolīnam ir efekts akromegālijas ār- stēšanā - monoterapijā tas ir efektīvs < 10% pacientu. [29 ] Savukārt ASV vadlīnijās dopamīna agonisti pieskaitīti arī pirmās izvēles medikamentiem, jo ir lietojami perorāli un to lietošana ir lētāka nekā terapija ar somatostatīna analogiem vai citiem akromegālijas ārstēšanas veidiem un medikamentiem. [2 ] Dopamīna agonisti līdzīgi kā somatostatīna analogi inhibē STH sekrēciju hipofīzes adenomā, saistoties ar D2 receptoriem. Audos ir pieci dopamīna receptoru apakštipi, D2 apakštips atrodams hipofīzes priekšējā un vidējā daivā. [10 ] Neselektīvo dopamīna receptoru agonistu bromokriptīnu plaši lieto kopš 1974. gada, taču tas ir mazāk efektīvs par somatostatīna analogiem. Akromegālijas ārstēšanā bromokriptīnu lieto daudz lielākās un biežākās devās nekā prolaktinomas gadījumā. [10 ]
Selektīvāks D2 receptoru agonists ar garāku pussabrukšanas periodu (62-115 stundas) ir kabergolīns. Kabergolīns ir efektīvāks un izraisa mazāk blakņu nekā bromokriptīns. [10 ] Citi dopamīna agonisti (piemēram, lisurīds, pergolīds vai kvinagolīds) ir mazāk efektīvi par kabergolīnu un bromokriptīnu. [10 ] Terapijas ieguvumi, izmantojot dopamīna agonistus, ir to cena (lētāki) un medikamentu perorāla lietošana. Šīs grupas medikamentus var lietot monoterapijā vai pievienot terapijai ar somatostatīna analogiem.
Labāks dopamīna agonistu terapeitiskais efekts ir tad, kad ārstē hipofīzes adenomas, kas reizē sekretē arī prolaktīnu vai TSH. [10 ] Iespējamās dopamīna agonistu blaknes ir, piemēram, aizcietējumi, slikta dūša, ortostatiska hipotensija, aizlikts deguns. Blaknes var mazināt, lietošanu sākot ar mazām devām, pakāpeniski kāpinot, ieņemot maltītes laikā, lietojot uz nakti īsi pirms gulētiešanas. Publicēti daži pētījumi, ka lielu devu lietošana pacientiem ar Parkinsona slimību palielina sirds vārstuļu bojājuma attīstības varbūtību. [10 ]
STH receptoru antagonisti
Pegvisomants ir pirmais medikaments STH receptoru antagonistu klasē. Tas tieši piesaistās STH receptoriem un, iedarbojoties uz D2, inhibē hipofīzes endoteliālo augšanas faktoru (VEGF). Medikaments iegūts gēnu inženierijas ceļā, pegilēts cilvēka STH (pussabrukšanas periods apmēram sešas dienas, samazināta antivielu veidošanās iespēja) analogs, kas konkurē ar endogēno STH par saistīšanos pie STH receptoriem, tādējādi mazinot IGF-1 sintēzi. [10 ] Medikaments novērš pārmērīgi producētā STH bioloģisko iedarbību. Pegvisomanta ietekme uz akromegālisku kardiomiopātiju ir mazāk pētīta. Atklāts, ka tas mazina kreisā kambara hipertrofiju, uzlabo sirds sistolisko un diastolisko funkciju hipertensijas pacientiem (bet ne normotensīviem!), pazemina diastolisko arteriālo asinsspiedienu. [26 ]
Ievadāms 10, 15 un 20 mg zemādas injekcijas veidā. Sākotnējā piesātinošā deva ir 40 mg subkutāni, uzturošā deva - 10 mg katru dienu, ko var palielināt līdz 30 mg/diennaktī. IGF-1 normalizēšanās ir devas atkarīga. To konstatē 76-97% pacientu. Tā kā pegvisomants neļauj saistīties STH ar receptoriem, nevis pazemina STH sekrēciju, iepriekš tika izteiktas aizdomas par pastiprinātu hipofīzes adenomas augšanu negatīvās atgriezeniskās regulācijas iztrūkuma dēļ, taču ilgstošas terapijas pētījumā audzējs palielinājās (piemēram, par > 25%) tikai 4,9% pacientu. Pegvisomanta panesība ir laba. Biežāk ziņotā blakne ir aknu rādītāju - AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās, kas daļai pacientu pazeminās terapijas laikā, bet pārējiem pēc terapijas pārtraukšanas. Tāpēc terapijas laikā regulāri jākontrolē aknu transamināžu līmenis. Novērota lipohipertrofija injekciju vietās, kas izzūd, biežāk mainot injekcijas vietu. Citas blaknes: hiperholesterinēmija, infekcija, pašlimitējoša eritēma injekcijas vietā. [10 ] Pegvisomanta lietotājiem vienīgais akromegālijas kontroles marķieris ir IGF-1 līmenis. [12 ]
Staru terapija
Staru terapija ir trešās rindas ārstēšanas metode. Tā veicama tikai specializētos centros, ja ir pieredzējis, hipofīzes ārstēšanā apmācīts radiologs - staru terapeits. [29 ] Izvēloties staru terapiju vai radioķirurģiju, jāizvērtē ieguvumu un riska attiecība, jo biežākās komplikācijas ir, piemēram, hipopituitārisma attīstība, redzes zudums, kraniālo nervu deficīts, sekundāru audzēju attīstīšanās un radiācijas vaskulopātijas izraisīti cerebrovaskulāri notikumi. [29 ] Pēc ārējās apstarošanas hormonāla remisija ir 5-74% akromegālijas pacientu, funkcionālā remisija 5-15 gadus, hipofīzes disfunkcija 50-80% pacientu. [11 ] Maksimālais tradicionālās radioterapijas efekts ir 10-15 gadus pēc manipulācijas, latentajā periodā lietojami somatostatīna analogi. [29 ] Radioķirurģijas laikā veiktā apstarošana, kas vērsta precīzi uz adenomu, vājāk ietekmē apkārtējos audus, 97% pacientu novērota audzēja tilpuma kontrole (nemainās vai samazinās), retāk sasniedz bioķīmisko kontroli (48-53%, bet literatūrā variē 17-96%). Somatostatīna analogu lietošana var mazināt radioķirurģijas efektivitāti, jo ietekmē audzēja metabolo aktivitāti un šūnu ciklu. Radioķirurģijai ir īsāks latentais periods pirms hormonālās remisijas. Šī metode ir drošāka, bet komplikācijas ir, piemēram, hipofīzes hormonu nepietiekamība (2-47%), kas attīstās 1,5-5 gadus pēc radioķirurģijas, redzes lauka izmaiņas (1-11%), kraniālo nervu bojājums, retāk - galvassāpes, trigemināla neiralģija, frontāla epilepsija, radiācijas nekroze, miega artērijas stenoze. Komplikācijas skaidro ar to, ka lielākajai daļai pacientu pirms radioķirurģijas bijusi kraniotomija vai ārēja apstarošana. Komplikācijas biežāk attīstās pacientiem, kam iepriekš bijusi ārēja apstarošana. Hipofīzes nepietiekamība ir biežāka, ja audzēja tilpums pārsniedz 4 cm3. Šādiem audzējiem pirms radioķirurģijas veic operatīvu audzēja masas mazināšanu. Redzes zuduma novēršanai radioķirurģiju neizvēlas audiem, kas atrodas tuvāk par 3 mm no redzes nerva vai chiasma opticum . Vairākumā centru ārējo apstarošanu tagad nomainījusi radioķirurģija, to izvēlas pacientiem, kam ķirurģiska iejaukšanās un terapija ar medikamentiem nav bijusi iedarbīga. [11 ]
Noslēgums
Latvijā akromegālija diagnosticēta nepilnai pusei iespējamo akromegālijas pacientu. Ja ārstam rodas aizdomas, ka pacientam ir akromegālija, jāveic IGF-1 noteikšana.
Mums Latvijā ir iespējams realizēt akromegālijas sijājošās atlases zelta standartu, respektīvi, IGF-1 laboratoro noteikšanu un hipofīzes MRI izmeklējumu.
Diagnosticējot akromegāliju un laikus sākot ārstēšanu, var mazināt akromegālijas pacientu agrīno mirstību un sarežģījumus. Mums ir iedarbīgi medikamenti akromegālijas ārstēšanai. Dažiem akromegālijas pacientiem pat iespējama ilgstoša hormonāla remisija pēc veiksmīgas ārstēšanās ar somatostatīna analogiem. Izvēloties neiroķirurģiju, jāievēro indikācijas un kontrindikācijas, operācija jāīsteno pieredzējušam neiroķirurgam.
Akromegālijas pacienti regulāri jāizmeklē, jāārstē un jānovēro saskaņā ar starptautisko rekomendāciju ieteikumiem.
