Spināla muskuļu atrofija

Spinālā muskuļu atrofija ir biežākā zīdaiņu un otra biežākā agrīna vecuma bērnu letāla ģenētiskā slimība Eiropā pēc cistiskās fibrozes. SMA biežums Latvijā ir 1 : 9091, [1] kas ir augstāks rādītājs nekā vidēji pasaulē — 1 : 11 000. Visbiežākais spinālās muskuļu atrofijas cēlonis ir autosomāli recesīvi pārmantota mutācija izdzīvošanas motoriskā neirona 1 (survival motorisk neuron 1 jeb SMN1) gēnā.

Autosomāli recesīvais pārmantošanas veids nozīmē, ka skartajai personai ir divi gēni ar mutāciju, katrs mantots no viena no vecākiem. Ja mutācija ir tikai vienā gēnā (piemēram, slimnieka vecāki, brāļi vai māsas), tad tas izpaužas kā slimības nesējs bez simptomiem. Ģenētiskie pētījumi rāda, ka defektīvais gēns atrodas 5. hromosomā un 98 % pacientu ar SMA SMN1 gēnā konstatētas 7. vai 8. eksona delēcijas. Arī otrajam slimību modificējošajam gēnam SMN2 ir nozīme slimības smaguma pakāpē.

Molekulārās bioloģijas sasniegumi tagad ir padarījuši komerciāli pieejamu šo gēnu un to iespējamo delēciju pārbaudi. Gēns ražo specifisku olbaltumvielu, kas atbild par motorisko neironu veselību un normālu funkciju. Pacientiem ar SMA ir nepietiekams šīs olbaltumvielas līmenis, kas rezultējas motorisko neironu skaita samazinājumā muguras smadzenēs un smadzeņu stumbrā un izpaužas ar vājumu un skeleta muskuļu atrofiju (muskuļu apjoma samazināšanos).

Smagāks muskuļu vājums biežāk ir augšdelmos un augšstilbos nekā plaukstās un pēdu muskuļos. Specifisko olbaltumvielu ražo ne tikai SMN1 gēns, bet arī SMN2 gēns, taču šis gēns rada tikai vienu funkcionālu olbaltumvielas formu, pārējās ir nepilnīgas. SMN2 gēna kopiju skaits saistīts ar slimības izpausmes smagumu — jo vairāk kopiju, jo vieglāka slimības norises forma. Tomēr šī korelācija nav absolūta, tāpēc precīza slimības smaguma prognoze nav iespējama. SMN2 gēna kopiju skaitam ir būtiska nozīme specifiskās terapijas (nusinersenum) efektivitātes prognozē pacientam, jo zāles iedarbojas uz SMN2 gēnu, ļaujot tam producēt trūkstošo proteīnu. Slimības ģenētiskais mehānisms redzams attēlā.

Raksturojums

Klasifikācija

SMA pieci tipi rodas no viena un tā paša gēna dažādām mutācijām, iedalījumu piecos tipos nosaka simptomu parādīšanās laiks un smaguma pakāpe (1. tabula).

Līdzīgi prognozei arī simptomi ir atkarīgi no SMA tipa. Lai gan SMA atpazīstamība augusi, tomēr saglabājas novēlota diagnostika. Novēlotas diagnozes iemesls nereti ir ļoti variablais simptomu sākums un smagums, kā arī līdzība citām slimībām. Agrīna diagnostika ir būtiska, jo iespējams sākt terapiju un rehabilitāciju. Ļoti svarīgi saprast, kad bērns būtu nosūtāms pie speciālista padziļinātai diagnostikai.

Sarkanā karoga simptomi

Nopietni jeb t.s. sarkanā karoga simptomi apkopoti 2. tabulā. Ja konstatē vismaz divus simptomus no 2. tabulā minētajiem, bērns jānosūta pie speciālista — bērnu neirologa, kurš veiks padziļinātu diagnostiku, t.i., ģenētiskās analīzes un neirofizioloģiskos izmeklējumus.

Simptomi

Katrs SMA tips atšķiras ne tikai ar slimības sākumu, bet arī ar simptomiem. SMA 0. tips ir vissmagākā slimības forma, to raksturo jau intrauterīni samazinātas augļa kustības, izmainītas locītavas, rīšanas grūtības un elpošanas nepietiekamība piedzimstot. Šiem bērniem ir ļoti smaga hipotonija, kuras dēļ netiek sasniegti bērna vecumam atbilstošie motoriskie mērķi. Jāatzīst, ka šiem bērniem ir ļoti nelabvēlīga prognoze, jo sagaidāmā dzīvildze ir maksimāli līdz 6 mēnešu vecumam. Visbiežāk sastopamais SMA tips ir SMA I.

Spinālās muskuļu atrofijas 1. tips, infantilā forma (Werding—Hoffmann slimība)

SMA 1. tips parasti sākas dzīves pirmajos mēnešos (līdz 6 mēnešu vecumam). Bērns nespēj patstāvīgi sēdēt. Smaga hipotonija, vājš raudiens un elpošanas nepietiekamība ir raksturīgākie simptomi. Novietojot bērnus guļus, tie nespēj noturēt galvu un nespēj to pacelt arī tad, ja tiek celti augšup aiz rokām, sēdus pozīcijā. Miera stāvoklī bērns ieņem tipisko “vardes” pozīciju, augšstilbi ir rotēti uz ārpusi un izvērsti, ceļi ir saliekti.

Ekstremitāšu vājums parasti ir smags un vispārējs, taču proksimālās muskuļu grupas (augšdelmi, augšstilbi) skartas vairāk. Zīdainis nespēj sēdēt un pacelt rokas vai kājas no izmeklēšanas galda, taču var būt saglabātas roku kustības pret gravitāciju un pēdu kustināšana. Cīpslu refleksus parasti nav iespējams izsaukt, taču jušanas traucējumus šiem bērniem nekonstatē.

Novērojot bērna pirkstus, var ieraudzīt smalkas, mazas amplitūdas piespiedu kustības, ko sauc par minipolimioklonusu, kas rodas blīvu fascikulāciju dēļ. Kontraktūras parasti neattīstās agrīnā slimības fāzē, bet var attīstīties pēc vairāku mēnešu imobilizācijas. Bulbāro muskuļu vājums (proti, vājums mutes un kakla muskuļos, kas atbild par runu un rīšanu) barošanu padara darbietilpīgu, izraisa nepārtrauktu rīstīšanos un galu galā izraisa aspirācijas pneimoniju.

Apmēram 50 % skarto zīdaiņu vērojamas mēles fascikulācijas. Sejas muskuļi (pretstatā bulbārajiem un ekstremitāšu muskuļiem) ir tikai nedaudz vājāki, tas rezultējas satraukta bērna izskatā. Ekstraokulāras kustības vienmēr ir normālas. Starpribu muskuļi ir izteikti vāji, bet diafragmas muskuļa spēks saglabājas līdz pat slimības beigu fāzei. Šis elpošanas muskuļu darbības disbalanss izraisa apakšējās ribas ārēju izspīlējumu un zvana formas krūškurvja deformāciju.

Nāve no elpošanas mazspējas, pneimonijas un nepietiekama uztura parasti notiek pirms divu gadu vecuma. Reta netipiska zīdaiņu SMA forma, spinālā muskuļu atrofija ar respiratoru distresu (SMARD) (Viguier et al, 2019) saistīta ar elpošanas nepietiekamību, kardiomiopātiju un pienskābes acidozi. Šis traucējums nav saistīts ar SMN1 delēciju, bet to izraisa mutācijas imūnglobulīnu saistošās olbaltumvielas 2 (IGHMBP2) gēnā. Interesanti, ka šim gēnam ir homoloģija ar SETX, par ALS4 atbildīgo gēnu, kas var izraisīt distālās amiotrofijas, okulomotoriskās apraksijas — smadzenīšu ataksijas vai juvenīlo pārmantoto amiotrofiskās laterālās sklerozes formu.

Spinālās muskuļu atrofijas 2. tips, vidēja forma (hroniska spinālā muskuļu atrofija)

Otrajam SMA tipam pazīmes un simptomi parasti sākas 6—18 mēnešu vecumā. Novēloti tiek sasniegti motoriskās attīstības stūrakmeņi, kas nereti ir pirmais pavediens uz neiroloģiskiem traucējumiem, kāju muskulatūras vājums izteiktāks nekā roku. Minipolimioklonusa dēļ redzams smalks roku tremors, kas liecina par diagnozi.

Vājuma sadalījums, pazīmes un progresēšana līdzinās tai, kādu konstatē 1. tipa SMA, bet 2. tipa slimība ir kvantitatīvi maigāka, progresēšana lēnāka. Lielākā daļa bērnu galu galā spēj velties un sēdēt bez atbalsta, taču reti sasniedz patstāvīgu staigāšanu. Rumpja muskuļu vājums rada raksturīgu noapaļotu kifozi sēdus stāvoklī, un, pleciem kļūstot vājākiem, bērns kļūst mazāk kustīgs un galu galā tiek ierobežots ar ratiņkrēslu.

Gūžas un ceļa locītavās attīstās kontraktūras, kājās attīstās nūjas tipa deformācijas, raksturīga smaga skolioze un gūžas locītavas mežģījums. Ilgtermiņa prognoze ievērojami variē; daži agrīni elpošanas nepietiekamības dēļ neizdzīvo līdz divu gadu vecumam, bet citi izdzīvo līdz trešajai vai ceturtajai desmitgadei.

Vēl viena reti sastopama SMA forma bērnībā, kas atšķiras no 2. tipa SMA, ir Fazio—Londe slimība. Šī ir vēla bērnības sporādiska autosomāli dominanta vai autosomāli recesīva progresējoša sejas un bulbārās paralīzes forma. Ietekmētie bērni piedzimstot ir normāli, bet otrajā dzīves desmitgadē viņiem attīstās progresējoša bulbārā trieka (PBP) un iespējama elpošanas mazspēja, bet citi motoriskie neironi skarti maz vai vispār nav skarti, parasti ir normālas ekstraokulārās kustības. Diferenciāldiagnoze ietver strukturālu smadzeņu stumbra bojājumu, myasthenia gravis un Miller Fisher Guillain—Barré sindroma (GBS) variantu.

Spinālās muskuļu atrofijas 3. tips, juvenīlā forma (Kugelberg—Welander slimība)

SMA juvenīlā forma sākas pēc 18 mēnešu vecuma (parasti 5—15 gadu vecumā), pacientiem, kuriem ir grūtības staigāt. Pacienti, kam simptomi sākušies pirms trīs gadu vecuma, tiek klasificēti kā 3.a tipa SMA, pēc trīs gadu vecuma — kā 3.b tipa SMA pacienti, pēc 12 gadiem — kā 3.c tipa SMA. Šim tipam ir līdzīgs izskats kā ekstremitāšu—jostas (limb–girdle) muskuļu distrofijai. Palielinoties vājumam gūžas—jostas daļas muskuļos, bērnam rodas pārspīlēta (Trendelenburg) gaita ar izgāztu vēderu pārspīlētās jostas lordozes dēļ un grūtības kāpt pa kāpnēm.

Vājumam progresējot, tiek izmantots Goversa manevrs, lai no guļus stāvokļa uz grīdas pieceltos kājās. Dažreiz rodas apakšstilbu muskuļu pseidohipertrofija, taču tā var būt ilūzija, kas izveidojas no tā, ka apakšstilbu muskuļi relatīvi tiek saglabāti salīdzinājumā ar augšstilbu muskuļiem. Galu galā attīstās kakla, plecu un roku muskuļu atrofija un vājums, taču tāpat kā 2. tipa SMA gadījumā apakšējo ekstremitāšu vājums gandrīz vienmēr ir smagāks nekā augšējās ekstremitātēs. Fascikulācijas izteiktākas nekā 1. un 2. SMA tipam, bieži tiek novērota smalkas darbības trīce. Cīpslu refleksi vienmērīgi samazinās un tiek zaudēti, bet jušanas traucējumi netiek konstatēti.

Trešā tipa SMA klīniskā gaita ir lēnām progresējošs ekstremitāšu—jostas muskuļu vājums, taču var būt ilgi stabilitātes periodi (pat vairākus gadus). Galīgo invaliditātes pakāpi paredzēt grūti, taču, ja sākums ir pēc divu gadu vecuma, visticamāk, ka pacients paliks neatkarīgs arī dzīves piektajā desmitgadē un baudīs normālu dzīves ilgumu.

Spinālās muskuļu atrofijas 4. tips, sākums pieaugušo vecumā

Šķiet, ka vairums autosomāli recesīvo, ar 5q asociētu, ar sākumu pieaugušo vecumā SMA gadījumu ietekmē proksimālos muskuļus. Raksturīgais klīniskais izskats ir lēnām progresējošs ekstremitāšu—jostas muskuļu vājums, kas apgrūtina staigāšanu, pārvietošanos pa kāpnēm un piecelšanos no krēsla vai grīdas.

Fascikulācijas ir svarīga pazīme, un tās novēro līdz 75 % pacientu. Augšstilbu fleksoru muskuļu vājums ir bieži novērojama pazīme. Muskuļu krampji rodas, bet tie nav izteikti. Bulbāro muskuļu vājums, kaulu deformācijas, piemēram, skolioze un elpošanas vājums, ir reti novērojamas pazīmes. Daudzos gadījumos vājums ir sadalījies, kas atgādina ekstremitāšu—jostas muskuļu distrofijas, kas ved pie vecāka slimības nosaukuma — pseidomiopātiska SMA.

Daudzi autosomāli dominantie SMA gadījumi ar sākumu pieaugušā vecumā (pazīstami arī kā Finkel tipa SMA) ir klīniski līdzīgi iepriekš aprakstītajai recesīvajai formai. Finkela tipa SMA parasti sākas dzīves trešajā desmitgadē, ir proksimāls vājums, progresē ļoti lēnām un skar kājas pirms rokām. Lielākā daļa pacientu paliek neatkarīgi gadu desmitiem pēc klīniskās izpausmes parādīšanās.

Diagnostika

Aizdomāties par SMA vajadzētu, ja bērnam ir aizkavēta motoriskā attīstība — dzimstot ir vispārējs hipotonuss (jaundzimušais šķiet ļengans), elpošanas, ēšanas grūtības un vāja galvas kontrole, sēž tikai ar atbalstu (raksturīgs SMA I tipam) vai sēž bez atbalsta, toties stāv ar atbalstu, nestaigā, ir izteikta skolioze, mēles trīcēšana (SMA II tips, 2. tabula). Šādam bērnam jādodas pie bērnu neirologa, kas viņu izmeklēs atbilstoši vadlīnijām.

Pirmās līnijas izmeklēšana ir molekulārā ģenētiskā analīze, lai identificētu homozigotas delēcijas SMN gēna 5.q hromosomā, un, ja tas apstiprinās, turpmāka diagnostika nav nepieciešama. Tomēr, ja pacientam ar SMA klīnisko ainu netiek konstatēta homozigota SMN1 delēcija, var pārbaudīt, vai vienā gēnā ir SMN alēles delēcija un otrā — punktveida mutācija. Polimerāzes ķēdes reakcija spēj atšķirt atsevišķu nukleotīdu izmaiņas 7. eksonā, kas SMN2 atšķir no SMN1. SMN2 kopiju skaitam ir prognozes nozīme.

Kreatīnfosfokināze serumā 3. tipa SMA gadījumā var būt paaugstināta pat 10 ×, salīdzinot ar normālo līmeni, bet SMA 1. un 2. tipa gadījumā tas parasti ir normāls. Elektromiogrāfija, neirogrāfija ir vērtīga diagnozes apstiprināšanā. Saliktā muskuļu darbības potenciālu amplitūda var būt samazināta, bet vadīšanas ātrumi un sensorisko nervu vadīšanas rezultāti ir normāli. Muskuļu biopsija atklāj ļoti raksturīgu modeli, ko dēvē par grupētu fascikulāru atrofiju (īpaši tipiskā Werdnig—Hoffmann SMA gadījumā): atrofējas veselas fascikulas (muskuļu šķiedru kūlīši) vai fascikulu grupas, savukārt kaimiņu fascikulas (bieži pilnībā veidotas no 1. tipa muskuļu šķiedrām) sastāv no hipertrofētām šķiedrām.

Svarīgi atcerēties, ka miopātiskas izmaiņas, šķiedru lieluma mainīgumu, šķiedru šķelšanos, iekšējos kodolus un fibrozi sarežģī ilgstoša denervācija, piemēram, bērnības un juvenīlā SMA tipa gadījumā.

Terapija

2017. gada 1. jūnijā Eiropas Savienībā tika apstiprināts preparāts nusinersen (Spinraza®). Nuzinersēns ir pirmā slimību modificējošā terapija, kas ir antisenses oligonukleotīds (antisense oligonucleotide, ASO), ko ievada intratekāli, un tas palielina SMN proteīna koncentrāciju, modificējot SMN2 gēna splaisingu (splicing). Specifiskās terapijas sākšanu nosaka daudzdisciplīnu konsilija lēmums, kurš vērtē pacienta klīnisko simptomātiku, funkcionālo spēju un atbilstību speciāliem izstrādātiem terapijas sākšanas kritērijiem. Terapijas sākumposmā ir piesātināšanas stadija, kad pirmās četras injekcijas veic ar mazu laika atstarpi, vēlāk uzturošās terapijas pamatā ir viena injekcija ik četrus mēnešus visu atlikušo mūžu.

2020. gada 7. augustā ASV apstiprināja vēl vienas zāles — risdiplam (Evrysdi®) SMA 1., 2. un 3. tipa ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem no divu mēnešu vecuma. Risdiplāms ir pulveris iekšķīgi lietojama šķīduma pagatavošanai, kas atvieglo zāļu lietošanu pacientiem.

Otra inovatīva ārstēšanas metode SMA pacientiem ir gēnu aizvietojošā terapija, kad ar vienu onasemnogene abeparvovec (AVXS-101, Zolgensma®) devu iespējama pacienta klīniskā stāvokļa uzlabošanās. Tas trūkstošā vai nestrādājošā SMN1 gēna funkciju aizstāj ar jaunu cilvēka SMN gēna kopiju. Onasemnogēna abeparvoveks nemaina un nekļūst par bērna DNS daļu. Terapijas sākšanai ir konkrēti kritēriji. Latvijā šī ārstēšanas metode pagaidām nav pieejama.

Atbalstošai terapijai jābūt vērstai uz pacienta dzīves kvalitātes uzlabošanu un invaliditātes samazināšanu, īpaši pacientam ar lēnu slimības progresēšanu. Mērķis ir maksimāli palielināt pacienta neatkarību un dzīves kvalitāti katrā slimības stadijā. Pieaugušo spinālo muskuļu atrofiju ārstē līdzīgi kā amiotrofisko laterālo sklerozi (ALS), atšķirība ir tajā, ka spinālās muskuļu atrofijas gaita un dzīves ilgums ir ievērojami garāki.

Noslēgumā

SMA aprūpē būtiska ir multidisciplināra pieeja. Pēc diagnozes apstiprināšanas nepieciešami papildu izmeklējumi: oksimetrija, elpošanas funkcionālie testi, rīšanas tests, fizikālās medicīnas un rehabilitācijas ārsta novērtējums, kā arī gūžu un mugurkaula rentgenogrāfija.

Aprūpes komandā, kas gādā par bērna veselību, ir bērnu neirologs, pulmonologs, fizikālās medicīnas un rehabilitācijas ārsts, ortopēds un ģimenes ārsts. Tikpat svarīga kā specifiskā terapija ir arī rehabilitācija. Svarīgi atcerēties, ka, laicīgi atpazīstot slimību, ir pieejama efektīva un droša terapija. BKUS un RSKC ir izstrādāta neiromuskulāro pacientu programma.

Publikāciju atbalsta SIA Biogen Latvia, neietekmējot saturu.

8/2021 Biogen-127322