"Nealkoholiskā taukaino aknu slimība" (NTAS) reprezentē patoloģisko spektru no vienkāršas steatozes līdz nealkoholiskam steatohepatītam (NASH), aknu fibrozei, cirozei un hepatocelulārai karcinomai. Aknu steatoze ir visbiežāk sastopamā aknu slimība. Tiek lēsts, ka dažādās pasaules daļās šis fenomens vērojams 15-35% cilvēku un aptuveni trešdaļā gadījumu attīstās NASH, pēc kura vēl daļā gadījumu veidojas smags, fatāls aknu bojājums. Šodien NTAS mēdz dēvēt par metabolā sindroma aknu manifestāciju, aknu diabētu, jo to pārsvarā konstatē cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu un metabolo sindromu. Tāpat ir parādījušies pētījumi, kas NTAS saista ar kardiovaskulārā riska paaugstināšanos un atsevišķām citām saslimšanām. Patiesi, laiks, kad NTAS varēja atļauties uzskatīt par ne pārāk izplatītu un samērā labdabīgu lietu, pieder pagātnei.
Nav vienkāršu, neinvazīvu izmeklējumu
Daļa autoru uzskata, ka NTAS prevalence nav definējama, jo tās diagnostikas iespējas rutīnas praksē ir visai ierobežotas. Zelta standartu - aknu biopsiju - grūti uzskatīt par optimālu metodi procedūras invazivitātes, blakņu profila un iespējamo kļūdu dēļ parauga paņemšanas procesā. Tādējādi būtu jāfokusē uzmanība uz neinvazīvām, radioloģiskām diagnostikām metodēm, kas ļautu noteikt un kvantificēt tauku saturu aknās. Ar vairākām metodēm ir iespējams to izdarīt, bet katrai no tām līdz ar priekšrocībām ir savi trūkumi. Ultrasonogrāfijas metode joprojām ir pirmā un vienkāršākā izvēle, bet tās precizitāte pārāk lielā mērā atkarīga gan no izmeklētāja, gan izmeklējamā faktoriem. Ar datortomogrāfijas palīdzību var noteikt tauku daudzumu, bet tikai aptuveni līdz 36% apmēram (un metode saistīta ar jonizējošo starojumu). Magnētiskās rezonanses (MR) spektroskopija, iespējams, ir visprecīzākā un visātrākā metode, bet tā ir dārga un nepieciešamais tehniskais aprīkojums vēl joprojām nav pieejams pat vairākumā specializēto MRI nodaļu. MR elastogrāfija - jauna aknu blīvuma noteikšanas metode - vēl nav demonstrēta NTAS diagnostikā un šobrīd tiek pētīta pacientiem ar hepatītu un aknu cirozi. Jāsecina, ka visas šodien pieejamās diagnostiskās metodes ir ierobežotas savā spējā noteikt koeksistējošu aknu iekaisumu un fibrozi.
1. tematiskais pielikums
NTAS ārstēšana*
Roldan-Valadez E., Favila R. et al. Imaging tecniques for assesing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2008; 7(3): 212-220.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Taisnība, ka zelta standarts ir aknu biopsija. Aknu biopsija atbild uz ļoti daudziem jautājumiem, uz kuriem citas izmeklēšanas metodes atbildēt nespēj. Tikai aknu biopsija parāda, kādā stāvoklī ir aknu šūnas - cik stipri tās ir pildītas ar taukiem, kāds ir šo tauku sadalījums šūnās; tāpat biopsija atspoguļo iekaisuma reakciju, un bez morfoloģiskās ainas nevar droši izšķirt, vai tā ir vienkārši steatoze vai steatohepatīts. Tas pats attiecināms uz fibrozi un tai sekojošu cirozi - abos gadījumos aknās ir saistaudi, bet to, cik daudz un kādā stāvoklī, var spriest tikai pēc bioptāta izmeklēšanas. Ultrasonogrāfijas iespējas šajās situācijās ir visai ierobežotas. Runājot par citām neinvazīvām metodēm, piemēram, magnētiskās rezonanses izmeklējumu, jāatzīmē, ka praksē nereti sastopamies ar to, ka ir tehnika un ir attēls, bet nav vērtētāja - respektīvi, trūkst augsti kvalificētu speciālistu, kas spētu iegūto rezultātu atbilstīgi izvērtēt.
Kāpēc vispār ir svarīga izmeklēšana? Pirmkārt, lai savlaicīgi ietekmētu procesu - ja ārstēšanas iespējas ir ļoti minimālas, kad jau ir attīstījusies ciroze, pavisam atšķirīga ir situācija, kamēr ir tikai "tauki aknās". Otrkārt, hepatosteatoze bieži noris kopā ar citām patoloģijām - paaugstinātu asinsspiedienu, cukura vielu maiņas traucējumiem, sirds patoloģiju - un nereti ir vērtējama kā vesela slimības kompleksa sastāvdaļa.
Metabolais sindroms nav obligāts
NTAS cieši asociējas ar insulīna rezistenci. Tomēr metabolo riska faktoru vai metabolā sindroma neesamība negarantē NTAS neesamību.
Lai izpētītu aknu histopatoloģiskās pazīmes NTAS pacientiem atkarībā no metabolā sindroma esamības, pētījumā iesaistīja 40 sievietes un 41 vīrieti, kuriem ar ultrasonogrāfijas metodi bija uzstādīta NTAS diagnoze. Metabolā sindroma diagnoze tika noteikta saskaņā ar PVO definētajiem kritērijiem (virs trim no pieciem riska faktoriem). Šiem pacientiem pētījuma ietvaros veica aknu biopsiju: 69 pacientiem pierādīja NASH, 11 - vienkāršu steatozi, vienam pacientam - aknu cirozi.
2. tematiskais pielikums
NTAS dabiskā norise
Salīdzinot aknu biopsijas datus NASH pacientiem ar un NASH pacientiem bez metabolā sindroma, starp abām grupām neatrada statistiski ticamas atšķirības. Tas nozīmē, ka NASH var attīstīties personām bez metabolajiem riska faktoriem un metabolā sindroma. Pētījums atgādina, ka NTAS patoģenēze ir multifaktoriāla.
Uslusoy H. S., Nak S. G. et al. Liver histology according to the presence of metabolic syndrome in nonalcoholic fatty liver disease cases. World J Gastroeterol 2009; 15(9): 1093-1098.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Ir situācijas, kad šīs saistības patiešām nav, jo pastāv arī citi faktori, kas nosaka tauku uzkrāšanos aknās. Tāpat arī likumsakarība, ka pašam jābūt dūšīgam, tad arī aknas varētu būt "dūšīgas", ne vienmēr ir spēkā.
C hepatīta vīrusa loma
Ap 55% personu ar hronisku C hepatīta vīrusa (HCV) infekciju novēro aknu steatozi, kas ir daudz biežāk nekā vispārējā populācijā.
Zināms, ka HCV ir tieši saistīts ar insulīna rezistenci (IR) neatkarīgi no viscerālā tauku daudzuma - personām bez aptaukošanās un cukura diabēta. Ir svaigi dati, kas norāda uz saikni starp HCV replikāciju un IR, kā arī HOMA-IR indeksa pazemināšanos pēc vīrusa eradikācijas. Turklāt 2. tipa cukura diabēta incidence pacientiem ar eradicētu HCV ir mazāka nekā pret terapiju rezistentos gadījumos, kas norāda uz efektīvāku IR kontroli pēc HCV eliminācijas. Tādējādi var spriest, ka HCV sekmē IR, kas savukārt inducē rezistenci pret interferonu, steatozi un fibrozes progresēšanu.
Molekulārie pētījumi liecina, ka HCV serdes proteīni izraisa oksidatīvu stresu mitohondrijos, kas sekmē lipīdu akumulāciju; vai arī - tie bloķē Apo-A1-A2 saistīšanos ar triglicerīdiem, tādējādi kavējot triglicerīdu un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu eksportu no hepatocītiem.
Novērots, ka vidēja un izteikta steatoze daudz biežāk veidojas saistībā ar 3. tipa HCV nekā ar 1. un 4. tipa HCV - attiecīgi 40% pret 10-15% hroniskas infekcijas gadījumu. Uzskata, ka 3. tipa HCV pats par sevi, tiešā veidā, inducējot citopātisku efektu, var izraisīt steatozi.
Vīrusasociētā steatoze tomēr morfoloģiski atšķiras no "parastās" steatozes - šajā gadījumā prevalē makrovezikulāra periportā la he pa tosteatoze, kas regresē antivirālās terapijas gadījumā (ja vien šī terapija ir efektīva pret HCV), kamēr ar saimnieka faktoriem saistītajai NTAS raksturīga centrāli-lobulāra izplatība un antivirālā terapija to neietekmē.
El-Zayadi A. R. Hepatic steatosis: A benign disease or a silent killer. World J Gastroenterol 2008; 14(26): 4120-4126.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Par šo aspektu varētu runāt ļoti daudz un ļoti dažādos skatījumos. Fakts, ka C hepatīta vīrusa trešais genotips rada tauku uzkrāšanos aknās, ir zināms jau krietni sen. Viens no iemesliem, kāpēc tā notiek, varētu būt aizsargreakcija no vīrusa puses - lai pasargātos no medikamentiem un citiem faktoriem, respektīvi, lai labāk izdzīvotu saimnieka organismā, vīruss sekmē tauku akumulāciju šūnā. Praksē ir novērots, ka cilvēkiem ar lieko svaru C hepatīta ārstēšana ir problemātiskāka. Ja terapija ar antivirāliem medikamentiem ir veiksmīga, tad hepatosteatoze, kas ir saistīta ar vīrusu, izzūd.
NTAS un policistisko olnīcu sindroms (PCOS)
Gan NTAS, gan PCOS ir patofizioloģiski saistīti ar insulīna rezistenci un metabolo sindromu. Tika veiks pētījums, lai noteiktu, vai tādējādi pastāv arī saikne starp abām šīm patoloģijām. Pētījumā iesaistīja 14 sievietes reproduktīvā vecumā (20-45 gadi), pusei no kurām bija ar aknu biopsiju pierādīta NTAS, pusei - ultrasonogrāfiski konstatēta steatoze un paaugstināts ALAT līmenis. Visām šīm sievietēm veica PCOS skrīningu (citi hiperandrogenēmijas iemesli tika izslēgti). Tāpat visām dalībniecēm veica metabolā sindroma skrīningu, klīnisku izmeklēšanu, iegurņa vai transvaginālu ultrasonogrāfijas izmeklējumu un noteica hormonu profilu.
Desmit no 14 sievietēm jeb 71% gadījumu konstatēja PCOS (saskaņā ar Roterdamas 2003. gada diagnostiskajiem kritērijiem). Astoņām sievietēm bija sūdzības par oligo/amenoreju, deviņām konstatēja hiperandrogenēmiju, sešām anamnēzē bija neauglība. PCOS ultrasonogrāfiskie kritēriji bija septiņām sievietēm. Trim no desmit sievietēm ar PCOS bija 2. tipa cukura diabēts.
Analizējot lipīdu profilu, sievietēm ar NTAS (kādas šajā pētījuma grupā bija visas), kurām bija arī PCOS, bija augstāks triglicerīdu un holesterīna un zemāks ABLH līmenis nekā tām, kam PCOS nebija. Piecām pacientēm ar NTAS aknu biopsijā tika pierādīta fibroze, kas norāda uz progresīvāku slimības gaitu.
Pētījuma nozīme: par spīti ierobežojumiem, ko rada nelielais iesaistīto pacienšu skaits, būtiski, ka vairākumam (71%) sieviešu ar NTAS tika atrasts arī PCOS. Tāpēc autori norāda, ka sievietēm ar NTAS būtu jāveic rutīnas PCOS skrīnings, kā arī cukura diabēta un metabolo riska faktoru skrīnings. Savukārt sievietēm ar PCOS būtu jāveic NTAS skrīnings.
Brzozowska M. M. et al. An association between non-alcoholic fatty liver disease and polycistic ovarian syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24(2): 243-247.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Jau iepriekš pieminējām, ka hepatosteatoze bieži iet roku rokā ar citām patoloģijām, arī metabolo sindromu. Tāpat PCOS ir saistīts ar hormoniem, insulīna rezistenci utt., tāpēc šī atrade šķiet visai likumsakarīga.
Pusei pusaudžu ar palielinātu ķermeņa masu atrod NTAS
NTAS ir viena no biežākajām aknu patoloģiskajām atradēm arī pediatriskajā populācijā. Kādi ir NTAS indikatori pusaudžiem?
Izveidoja pētījuma grupu no 220 skolēniem, 12-13 gadu veciem, no kuriem 97 bija normāla ķermeņa masa, 48 - palielināta, bet 75 cieta no aptaukošanās (no pētījuma izslēdza skolēnus ar pozitīvām HBsAg vai C hepatīta vīrusa antivielām). Izmeklējot aknas ar ultrasonogrāfijas metodi, NTAS konstatēja 86 gadījumos (tātad gandrīz 40% pētījumā iesaistīto pusaudžu), tās biežumam pieaugot proporcionāli ar ķermeņa masas indeksu - 16% grupā ar normālu, 50,5% grupā ar palielinātu ķermeņa masu un 63,5% personu ar aptaukošanos.
Loģistiskās regresijas analīze NTAS indikatorus jeb riska faktorus pēc to nozīmības sakārtoja šādi:
- ķermeņa masas indekss - pusaudžiem ar palielinātu ķermeņa masu un aptaukošanos bija attiecīgi 4,14 un 5,98 reizes augstāks NTAS risks nekā viņu vienaudžiem ar normālu ķermeņa masu;
- ALAT - šim rādītājam bija tendence paaugstināties līdz ar aknu tauku saturu, tomēr kopumā tikai 23% gadījumu tā līmenis pārsniedza normu;
- zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns - NTAS risks paaugstinājās 3,81 reizi līdz ar ZBLH paaugstināšanos par katru 1 mg/dl.
Autori secina, ka galvenais, kas būtu jāpieņem zināšanai no šā pētījuma datiem, ir NTAS augstā izplatība pusaudžiem ar palielinātu ķermeņa masu un aptaukošanos un fakts, ka ALAT pats par sevi nav pietiekami efektīvs NTAS indikators. Aknu ultrasonogrāfijai šajā grupā būtu jākļūst par rutīnas veselības pārbaudes sastāvdaļu.
Fu C. C., Chen M. C. et al. The risk factors for ultrasound-diagnosed non-alcoholic fatty liver disease among adolescents. Ann Acad Med Singapore 2009; 38(1): 15-17.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Šī ir ārkārtīgi būtiska problēma, un bērnu aptaukošanās aktualitāte, kas saistīta ar pārmērīgu - bieži vien neveselīgas - pārtikas patēriņu un mazkustību, šodien vairs nav jāpierāda. Tāpat dažādajiem ķīmiskajiem piemaisījumiem, kas atrodami mūsdienu pārtikā, īpaši krāsainajos dzērienos, varētu būt visai nelabvēlīga ietekme uz aknām. Bērni un pusaudži ar liekā svara problēmu "pretendē" gan uz steatohepatozi, gan metabolo sindromu. Ir absolūti atbalstāma rekomendācija veikt ultraskaņas skrīningu (un citus izmeklējumus, piemēram, noteikt holesterīna līmeni u. c.) bērniem un pusaudžiem ar lieko svaru. Bet nozīme tam būs tikai pie nosacījuma, ka atradei seko aktīva rīcība - pasākumi, kas to novērš - galvenokārt ēšanas paradumu sakārtošana un adekvāts fiziskās slodzes līmenis. Pretējā gadījumā šie izmeklējumi faktiski būs veltīgi patērēts darbs un laiks.
Diētas faktori ir efektīvi kombinācijā ar vienkāršām dzīvesveida rekomendācijām
Diemžēl tāpat kā ar citām terapijas metodēm, zinātniski pierādīta diētas modeļa NTAS gadījumā nav, un arī šajā jomā vēl ir jāveic randomizēti pētījumi.
Tā kā NTAS gadījumā tiek rekomendēts nodrošināt katra atsevišķa metabolā sindroma komponenta ārstēšanu, ideālā gadījumā diētai būtu jābūt tādai, kas ļauj samazināt tauku daudzumu un iekaisumu adipozajos audos, atjaunot insulīna rezistenci un maksimāli samazināt substrātu de-novo lipoģenēzei. Mērens svara zudums, racions ar zemu kalorāžu, piesātināto taukskābju ierobežošana uzturā kopā ar monopiesātināto un n-3 polinepiesātināto taukskābju satura palielināšanu veicina šo mērķu sasniegšanu, kamēr ogļhidrāti ar augstu glikēmisko indeksu ir kaitīgi, jo stimulē hiperglikēmiju, hiperinulinēmiju un de-novo lipoģenēzi. Tāpat fiziskas aktivitātes uzlabo insulīna sensitivitāti. Tādējādi vislietderīgākā taktika, domājams, ir multimodāla un ietver visai vienkāršas dzīvesveida un paradumu modifikācijas. Kamēr nav veikti pētījumi, kas ieviestu citas korekcijas, pirmkārt, tiek rekomendēts samazināt uzturā vienkāršo cukuru daudzumu (īpaši saldināto dzērienu formā) un pakāpeniski palielināt fizisko aktivitāšu apjomu.
Leclercg I. A., Horsmans Y. Nonalcoholic fatty liver disease: the potential role of nutritional management. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008; 11(6): 766-773.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Respektīvi - viss, kas salds, lai gan vienkāršos cukurus satur arī, piemēram, kartupeļi. Ne mazāk sva rīgi ir ierobežot dzīvnieku izcelsmes tauku uzņemšanu, kas saistīti ar holesterīna un citu aknu bojājošo vielu veidošanos. Cilvēkam, kas vēlas sakārtot savu uzturu, lai nodrošinātu veselībai labvēlīgu efektu, tomēr būtu vēlama speciālista - dietologa - konsultācija.
Attiecībā uz kustībām viss it kā ir ļoti vienkārši, visi zina, ka tās ir vajadzīgas. Tomēr subjektīvais kustību mērs ir ļoti individuāls. Dažam šķiet: aizejot līdz mašīnai vai uz veikalu, viņš ir fiziski aktīvs. Runājot ar sporta speciālistiem, ir viedoklis, ka dienā jānoiet vismaz septiņi kilometri raitā solī, lai tiktu ietekmēts tauku daudzums organismā un aknās. Jebkurā gadījumā dienas laikā nostaigāts kilometrs nebūs fiziska aktivitāte, un jārēķinās, ka tas neko būtisku nedos.
Taukainā žultspūšļa slimība?
Tauku infiltrācijas hepatocītos rezultāts ir hepatosteatoze. Eksperimentos ar dzīvniekiem un arī cilvēku pētījumos novērots, ka aptaukošanās tāpat ir saistīta ar tauku infiltrāciju žultspūšļa struktūrās, kā rezultāts ir holecistosteatoze.
Paaugstināts žultspūšļa lipīdu saturs ietver brīvās tauksskābes, fosfolipīdus un triglicerīdus. Pastiprināta iekaisuma atbilde kopā ar paaugstinātu tauku saturu žultspūslī rada patoloģiskas izmaiņas žultspūšļa sieniņās un pasliktina to kontraktilitāti. Forsēts tauku saturs, kas izsauc žultspūšļa iztukšošanās traucējumus un žultsceļu simptomus, varētu būt skaidrojums tam, ka pēdējās desmitgadēs ir būtiski pieaugusi hroniska nekalkuloza holecistīta dēļ veikto holecistektomiju proporcija.
"Taukainā žultspūšļa slimības" un steatoholecistīta patoģenēze, prognoze un saistība ar NTAS un NASH nav noskaidrota; ir aprakstīta tā saistība ar uztura ogļhidrātiem, bet citi potenciāli modificējamie riska faktori nav zināmi.
Tsai C. J. Steatoholecystitis and fatty gallbladder disease. Dig Dis Sci 2008 Dec 18.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Ir kāda absolūta patiesība, ko ļoti labi zina ķirurgi - dūšīgiem cilvēkiem ar taukainām aknām daudz biežāk ir žultspūšļa funkcionālie traucējumi; šie žultspūšļi ir kūtri. Žultspūšļa kūtrums var radīt simptomus un sekmē žultsakmeņu veidošanos. Faktiski mēs atkal nonākam pie tā, ka daudz ko nosaka kustības - ja mēs kustamies paši, arī žultspūslis ir kustīgāks, tā tonuss labāks, problēmu mazāk.
Bet kā ar alkoholu?
NTAS definē kā tauku saturu aknās > 5% no aknu kopējās masas cilvēkiem, kas nelieto alkoholu vai lieto ļoti maz.
Novērots, ka regulāras nelielas alkohola devas mazina kardiovaskulāro saslimstību un kopējo kardiovaksulāro mirstību. NTAS izplatība pasaulē aizvien pieaug, un daudzi NTAS pacienti cieš no sirds-asinsvadu saslimšanām, kuru gadījumā alkohols nelielās devās varētu būt labvēlīgs. Bet kā ar aknām?
Pētījumā iesaistīja 71 pacientu ar hroniski paaugstinātu aknu enzīmu līmeni un iepriekš (vidēji pirms 13,8 gadiem) ar aknu biopsiju apstiprinātu NTAS diagnozi. Vidējā iknedēļas alkohola patēriņa un pastiprinātas alkohola lietošanas gadījumu biežuma noteikšanai izmantoja validētas anketas un individuālas intervijas. Nozīmīgu fibrozes progresiju definēja kā tās progresēšanu vairāk par vienu pakāpi vai terminālas aknu mazspējas attīstību novērošanas perioda (t. i., vidēji 13,8 gadu) laikā. Veicot atkārtotu aknu biopsiju, saskaņā ar kritērijiem šajā laika posmā 24% pacientu konstatēja nozīmīgu fibrozes progresiju. Kā bija sagaidāms, biežāk to novēroja personām ar pastiprinātas alkohola lietošanas gadījumiem vismaz vienu reizi mēnesī, tomēr pastiprinātu fibrozes progresijas tendenci novēroja arī personām ar augstāku vidējo iknedēļas alkohola patēriņu, salīdzinot ar zemāku patēriņu.
Secināts, ka pat mērens alkohola patēriņš sekmē aknu fibrozes progresiju personām ar pierādītu NTAS.
Ekstedt M., Franzen L. E. et al. Alcohol consumption is associated with progression of hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol 2009; 44(3): 366-374.
Komentē asoc. prof. J. Keišs
Vērtējot "pēc aknām" - ir cilvēki, kas var šo to atļauties, un tādi, kas nedrīkst dzert nemaz. Ja ir aknu bojājums, tad neatkarīgi no tā etioloģijas alkoholu lietot nevajadzētu nemaz, jo etanols rada neveselīgu papildslodzi aknām.
