Hormonālā regulācija nav iespējama bez sirds-asinsvadu sistēmas dalības, un sirdij ir īpaša loma hormonu darbībā, sintēzē un izdalē. Endokrīnā regulācija kardiovaskulārajā sistēmā var realizēties vairākos veidos. Salīdzinoši neliela daļa hormonu uz sirdi un asinsvadiem darbojas tieši caur specifiskajiem receptoriem, un šodien intensīvāk tiek pētīta to netiešā darbība – caur citu neiroendokrīno faktoru stimulāciju –, to signālsistēmas un mediatori. No klīniskā viedokļa šīs saiknes eventuāli atspoguļojas augstajā sirds-asinsvadu saslimšanu un metabolo traucējumu komorbidātē.
Subklīniska vairogdziedzera disfunkcija un sirds mazspēja
Ir aprakstīta subklīniska hipertireoīdisma saikne ar sirds disfunkciju. Iespējams arī tas, ka subklīnisks hipotireoīdisms tāpat ir kardiovaskulārā riska faktors. Lai noskaidrotu, vai šie stāvokļi saistāmi ar izmaiņām ehokardiogrammā un atsevišķiem sirds mazspējas gadījumiem, tika analizēti 3044 kardiovaskulārās veselības pētījumā (The Cardiovascular Heart Study) iesaistīti cilvēki virs 65 gadu vecuma, kuriem pētījuma sākumā sirds mazspējas nebija. Salīdzināja sirds mazspējas diagnozes incidenci 12 gadu novērojuma periodā un sirds funkciju izmaiņas piecu gadu laikā personām ar normālu vairogdziedzera funkciju (TSH 4,5-9,9 mU/l) un personām ar subklīnisku hipotireoīdismu un subklīnisku hipertireoīdismu (TSH > 10 mU/l).
12 gadu laikā pavisam 736 personām attīstījās sirds mazspēja. Tiem, kam TSH līmenis bija > 10 mU/l, sirds mazspējas incidence bija statistiski ticami augstāka nekā tiem, kam TSH bija 4,4-9,9 mU/l - 41,7 pret 22,9 uz 1000 persongadu. Baseline peak E velocity - ehokardiogrāfijas parametrs, kas atspoguļo ar sirds mazspēju saistītu diastolisku disfunkciju, tāpat bija lielāks šiem pacientiem - vidēji 0,8 m/s pret 0,72 m/s. Piecu gadu laikā pacientiem ar TSH > 10 mU/ l pieauga kreisā sirds kambara masa, bet citas ehokardiogrāfiskas izmaiņas nekonstatēja.
Tādējādi secināts, ka gados veciem cilvēkiem ar subklīnisku hipertireoīdismu ir vidēji paaugstināts sirds mazspējas risks, salīdzinot ar personām ar normālu vai subklīniski pazeminātu vairogdziedzera funkciju.
Rodondi N., Bauer D. C. et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health study. J Am Coll Cardiol 2008 Sep 30; 52(14): 1152-1159.
Komentē asociētais profesors Jānis Lācis, FESC, Latvijas Kardioloģijas centrs
Endokrīnās patoloģijas, to skaitā vairogdziedzera saslimšanas (hiper- un hipotireoze) izraisa smagus vielmaiņas traucējumus, kuru rezultātā cieš sirds-asinsvadu sistēma. Tireotoksikozes rezultātā attīstās Cor thyrotoxicum - kardiomiopātija, kas sākumā raksturojas ar hiperkinētisko sindromu (tahikardiju, augstu sirds minūtes tilpumu), bet ātri attīstās sirds mazspēja ar nopietniem ritma traucējumiem - visbiežāk mirdzēšanas aritmiju. Līdzīgi arī hipotireozes rezultātā attīstās sirds bojājumi ar miksedematozu sirds pseidohipertrofiju un mazspēju. Ļoti nozīmīgs ir šis pētījums par subklīnisku hipertireoīdismu vai hipotireoīdismu kā kardiovaskulāriem riska faktoriem. Pētījums pierāda, ka hipertireoīdisms izraisa sirds kreisā kambara masas pieaugumu (hipertrofiju) un veicina diastoliskas disfunkcijas attīstību. Pagaidām neatrisināts ir jautājums, vai šos subklīniskos stāvokļus jau jāārstē medikamentozi.
IGFBP-1 un kardiovaskulārā prognoze
Prospektīvā kohortas pētījumā meklēta saistība starp insulīnam līdzīgā augšanas faktora saistošā proteīna (IGFBP-1) līmeni un kardiovaskulāriem notikumiem. IGFBP-1 līmeni noteica 853 pacientiem stabilā metabolā fāzē trīs mēnešus pēc akūta miokarda infarkta un 1106 kontrolpersonām. Novēroja, ka augstāks IGFBP-1 līmenis korelē ar augstākiem ar sirds mazspēju saistītas hospitalizācijas rādītājiem astoņu gadu novērojuma periodā kā pētījuma grupā, tā kontrolgrupā. Savukārt korelācija starp IGFBP-1 līmeni un citiem iznākumiem (mirstība, akūts miokarda infarkts, insults) nebija statistiski nozīmīga.
Secināts, ka IGFBP-1 līmenis ir ticams sirds mazspējas attīstības prognostiskais rādītājs gan pacientiem pēc miokarda infarkta, gan kontrolpersonām. Tā kā kontrolpersonu vidū ar augstāku IGFBP-1 līmeni reģistrēja augstāku mirstību, salīdzinot ar pārējām kontrolpersonām, papildus secināts, ka IGFBP-1 līmenis var būt prognostiskais rādītājs augstākai mirstībai populācijā bez iepriekšēja miokarda infarkta.
Janszky I. et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 is a long-term predictor of heart failure in survivors of a first acute myocardial infarction and population controls. Int J Cardiol 2008 Sep 13.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Neņemot vērā minētās korelācijas, pētījumā tomēr pagaidām nav iegūti pārliecinoši dati par augšanas faktora saistošā proteīna līmeni un kardiovaskulāriem notikumiem - akūtu miokarda infarktu, insultu un mirstību.
Vairogdziedzera hormonu signālsistēmas un sirds hipertrofija
Vairogdziedzera hormoniem ir virkne labi apzinātu ietekmju uz kardiovaksulāro sistēmu. Pastiprināta šo hormonu aktivitāte palielina sirds sistoles spēku un ātrumu un diastoliskās relaksācijas ātrumu, kas ir labvēlīgi efekti. Tāpat vairogdziedzera hormoniem ir būtiski elektrofizioloģiskie efekti, kas paaugstina sirdsdarbības frekvenci un tieksmi uz ātriju fibrilāciju, kas ir nelabvēlīgi faktori. Papildus tam vairogdziedzera hormoni nozīmīgi paaugstina angioģenēzi sirdī un pazemina asinsvadu tonusu.
Vairogdziedzera hormonu efekti pārsvarā tiek meditēti caur tireoīdajiem hormonreceptoriem (TR) alfa un beta. TR-alfa ir dominējošā tireoīdo hormonreceptoru izoforma sirdī. Jaunākie atklājumi vēsta, ka sirds mazspēja var radīt tireoīdo hormonu signālsistēmas disregulāciju sirdī - proti, novērots, ka sirdī ar mazspējas radītām izmaiņām samazinās tireoīdo hormonu receptoru daudzums. Piemēram, dzīvnieku modeļos būtiski samazinās šo receptoru daudzums hipertensīvas sirds hipertrofijas gadījumā. "Pateicoties" izmaiņām, kuras rodas sirds mazspējas gadījumā, sirdī var attīstīties "hipotireoīds" stāvoklis, kas sekmē tās kontraktīlās funkcijas samazināšanos. (Turklāt sirds mazspējas gadījumā Euthyroid sick syndrome ietvaros samazinās arī T4 un T3 seruma līmenis, kas ir nelabvēlīgs rādītājs pacientiem ar sirds mazspēju un ir saistīts ar paaugstinātu mirstību.)
Faktiski pastāv opozīcija starp sirds hipertrofiju, ko inducē pārmērīgs vairogdziedzera hormonu daudzums, un sirds hipertrofiju, ko rada sirds mazspēja, un abos gadījumos ir iesaistītas savas signālsistēmas. Vairogdziedzera disfunkcijas inducēta sirds hipertrofija sākumā ir "fizioloģiska" hipertrofija ar paaugstinātu SERCa2 līmeni, kamēr - pretstatā tam - pārslodzes (paaugstināta asinsspiediena) inducēta sirds mazspēja rada "patoloģisku" hipertrofiju, kas pārsvarā saistīta ar kalcineirīna sistēmu un MAP-kināzes signālsistēmu.
Dillmann W. Cardiac hypertrophy and thyroid hormone signaling. Heart Fail Rev 2009 Jan 6.
Komntē asoc. prof. J. Lācis
Ļoti interesanti ir šā pētījuma rezultāti, kas pierāda, ka hroniska sirds mazspēja var radīt tireoīdo hormonu signālsistēmas disfunkciju sirdī - ja šo hormonu receptoru daudzums sirdī samazinās, attīstās "hipotireoīds" stāvoklis normālas vairogdziedzera funkcijas apstākļos. Nav skaidrs, vai šajos gadījumos terapija ar tiroksīnu varētu dot būtisku labumu.
Olnīcu disfunkcija un koronārā sirds slimība pirmsmenopauzē
Uzskata, ka olnīcu darbības cikliskuma zudums menopauzē veicina koronārās sirds slimības (KSS) attīstību. Tomēr olnīcu funkcijas mainās jau vairākus gadus pirms menopauzes sākuma, hormonālās aktivitātes kritumam variējot no viegla līdz nozīmīgam. Autori piedāvā "agrīna paātrinājuma" hipotēzi attiecībā uz KSS, kas vēsta, ka pat vieglas olnīcu funkciju izmaiņas gados jaunām sievietēm var paātrināt KSS attīstību.
"Agrīna paātrinājuma" hipotēzi pārbaudīja divos veidos: vispirms, analizējot datus par olnīcu disfunkcijas izpausmēm un incidenci premenopauzē, meklēja to korelāciju ar KSS; tad analizēja dzīvnieku (Cynomolgus pērtiķi) eksperimentus, kuri fokusēti uz premenopauzālas olnīcu disfunkcijas cēloņiem un patobioloģiskajām konsekvencēm.
Atrades: epidemioloģiskie un klīniskie pētījumi parāda, ka bieži sastopamās izmaiņas reproduktīvās sistēmas darbībā premenopauzē (no vieglām subklīniskām novirzēm līdz pilnīgam nomākumam) ir (!) saistītas ar paaugstinātu KSS risku. Domājams, ka šis risks realizējas caur vairākiem patoloģiskiem mehānismiem, atkarībā no tā, vai reproduktīvais deficīts saistīts ar hipoestrogenēmiju (funkcionāls hipotalāmisks anaovulatorais sindroms) vai hiperandrogenēmiju (policistisko olnīcu sindroms). Būtiski - lai gan klīniski manifestanti šie sindromi ir aptuveni 10% sievie šu premenopauzes periodā, iegūtie dati liecina, ka daudz lielāku daudzumu sieviešu skar subklīniska olnīcu disfunkcija, kura tomēr ir pietiekama, lai radītu paaugstinātu KSS risku.
Tādējādi var pieņemt, ka lielā daļā gadījumu sirds-asinsvadu saslimšanu profilakse sievietēm ir novēlota, jo pārsvarā tiek aktualizēta tikai postmenopauzes periodā.
Kaplan J. R., Manuck S. B. Ovarian dysfunction and the premenopausal origins of coronary heart disease. Menoapuse 2008 Jul-Aug; 15 (4 Pt 1): 768-776.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Būtisks pētījuma ieguvums ir tas, ka pierādīta olnīcu disfunkcijas ietekme uz sirds-asinsvadu sistēmu. Tā ir agrīns KSS riska faktors! Var secināt, ka hormonu aizstājterapija parasti ir novēlota un tā būtu jāsāk jau premenopauzes periodā.
Samazināts testosterona līmenis veicina ātriju fibrilāciju
Pētījuma autori formulējuši un izmeklējuši hipotēzi par to, vai dzimumhormonu līmenis vīriešiem var būt saistīts ar pastiprinātu uzņēmību pret ātriju fibrilāciju. (Novērots, ka testosterona un estradiola līmenis ir zemāks personām ar koronāro artēriju slimību un sirds mazspēju, bet šis aspekts praktiski nav pētīts attiecībā uz ātriju fibrilāciju (ĀF).)
Pētījumā tika iesaistīti 58 vīrieši, kuriem bija elektrokardiogrāfiski apstiprināta paroksizmāla vai hroniska ĀF bez sirds strukturālām izmaiņām. Pētījumā neiekļāva (izslēgšanas kritēriji) vīriešus, kuri pēdējo trīs mēnešu laikā bija lietojuši AKE inhibitorus, angiotenzīna receptoru blokatorus vai statīnus, un tos, kuriem bija koronāro artēriju slimība, reimatiska sirds saslimšana, nozīmīgas sirds vārstuļu izmaiņas, hipertireoīdisms vai arteriāla hipertensija. Kontrolei izvēlējās 58 veselas personas no populācijas. Novēroja, ka vidējais testosterona līmenis ir statistiski ticami zemāks vīriešiem ar ĀF, salīdzinot ar kontrolgrupu: 476 ng/dl pret 514 ng/dl, kas ļauj secināt, ka samazināts testosterona līmenis vīriešiem var būt saistīts ar uzņēmību pret ĀF. Turpretī būtiskas atšķirības netika novērotas attiecībā uz estradiola līmeni abās grupās: 31,9 pg/ml un 32,4 pg/ml.
Lai J., Zhou D. et al. Reduced testosterone levels in males with lone atrial fibrillation. Clin Cardiol 2009 Jan 13; 32(1): 43-46.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Ja nav sirds strukturālu bojājumu, tad parasti mirdzēšanas aritmijas paroksizmus mēdz apzīmēt kā idiopātiskus, t. i., bez redzama pierādīta iemesla. Pētījums liek domāt, ka samazināts dzimumhormonu līmenis vīriešiem var būt riska faktors ātriju fibrilācijai. Var secināt, ka efektīva varētu izrādīties aizvietojoša terapija ar testosteronu.
Dzimumhormoni modificē miokardīta norisi
Sirds-asinsvadu slimību, to skaitā iekaisīgu saslimšanu (miokardīts), incidence vīriešiem ir augstāka. Tā, piemēram, eksperimentos ar dzīvniekiem novērots, ka BALB/c līnijas peļu tēviņiem enterovīrusu infekcija (Koksaki-B3) izraisa smagāku akūtu sirds iekaisumu nekā mātītēm. Lai labāk izprastu dzimumhormonu lomu šajā kontekstā, peļu tēviņiem veica gonadektomiju un vēroja eksperimentāla enterovīrusu (Koksaki-B3) miokardīta norisi. Salīdzinot ar kontrolpelēm, vīrusu replikācija sirdī nebija būtiski paaugstināta, tomēr gonadektomija būtiski samazināja testosterona līmeni un iekaisuma atbildi sirdī. Analizējot sirds šūnu populācijas, novēroja, ka pelēm pēc gonadektomijas ir izteikti mazāks CD 11b(+) šūnu daudzums (šūnu tips, kas cita starpā ekspresē arī iekaisuma mediatorus IL-4R un IL-10). Turklāt šiem dzīvniekiem lielāka proporcija M2 makrofāgu ekspresēja inhibitorreceptorus Tim-3, bet mazāka - IL-1 beta un IL-10. Tāpat vairāku citu anti-inflamatoro šūnu (IL-4(+)CD4 Th2 u. c.) daudzums bija statistiski ticami augstāks pelēm, kam bija veikta gonadektomija.
Šie novērojumi liecina, ka vīrišķie dzimumhormoni un/vai citi mediatori, kas tiek producēti sēkliniekos, nomāc anti-inflamatoro šūnu populācijas sirdī, kā rezultāts ir izteiktāks akūta iekaisuma process (šajā eksperimentā saistībā ar Koksaki-B3 vīrusa infekciju), respektīvi, vīrišķais hormonu profils sekmē smagāku miokardīta norisi.
Frisancho-Kiss S. et al. Gonadectomy of male BALB/c mice increases Tim-3(+)... Brain Behav Immun 2008 Dec 16.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Šis eksperimentālais pētījums varētu būt pamats turpmākiem pētījumiem par vīrišķā dzimumhormona lomu vīrusa miokardīta norisē un iespējamām jaunām miokardīta ārstēšanas metodēm.
Vīzijas par terapijas iespējām
Insulīna rezistence kā mērķis sirds mazspējas terapijā
Insulīna rezistence asociējas ar molekulārām un klīniskām izmaiņām sirdī, un arvien populārāka kļūst ideja, ka hroniska sirds mazspēja ir insulīnrezistents stāvoklis, kur insulīna rezistences pakāpe korelē ar tās smagumu. Neatbildēts ir jautājums, vai insulīna rezistence tikai atspoguļo sirds mazspējas smaguma pakāpi vai arī tai ir nozīme šā stāvokļa attīstībā. Ja insulīna rezistence patiešām izraisa hroniskas sirds mazspējas pasliktināšanos, tas ir potenciāli jauns terapeitiskais mērķis. Lai gan insulīna rezistences patofizioloģiskie mehānismi sirds mazspējas attīstībā nav vēl skaidri definēti, būtiski ir tas, ka jau tiek veikti klīniskie pētījumi ar mērķi noskaidrot, vai insulīna rezistences mazināšanai ir labvēlīgs klīnisks efekts pacientiem ar sirds mazspēju.
Wong A. K. et al. Insulin resistance: a potential new target for therapy in patiens with heart failure. Cardiovasc Ther 2008; 26(3): 203-213.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Jādomā, ka insulīna rezistence, kas ir arī metabolā sindroma komponents, būtiski ietekmē sirds mazspējas norisi un progresēšanu. Šā sindroma savlaicīga ārstēšana aizkavēs sirds mazspējas progresēšanu.
Parathormons
Šobrīd parathormons (PTH) indicēts lietošanai cilvēkam metabolu kaulu slimību, kā osteoporozes, ārstēšanai, pateicoties tā kaulu un minerālu homeostāzes regulējošai darbībai. Tomēr daudzi mūsdienu novērojumi parāda, ka PTH nākotnē varētu būt nozīmīga loma sirds-asinsvadu slimību ārstēšanā, un tas saistīts ar šā hormona multiplajiem efektiem uz hematopoētiskajām cilmes šūnām. Proti, pieauguša cilvēka kaulu smadzenēs hematopoētiskās cilmes šūnas ir izvietotas endostā (osteoblastiskajās nišās) vai perivaskulārajos sinusos (vaskulārajās nišās). Vaskulāro nišu funkcija ir stimulēt hematopoētisko šūnu migrāciju caur endotēliju. Eksperimentālos dzīvnieku modeļos novērots, ka terapija ar PTH pārliecinoši paaugstina angiogēno CD45+/CD34+ progenitoro šūnu migrāciju uz išēmiskiem reģioniem ekstremitātēs, kā arī uz išēmisku sirdi, sekmējot neovaskularizācijas procesus, šūnu izdzīvošanu un tādējādi veicinot audu reģenerāciju.
Pagliarulo C. et al. Targeting vascular niche by parathyroid hormone. Curr Med Chem 2008; 15(28): 2984-2990.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Parathormona eksperimentāli pierādīto efektivitāti uz hematopoētiskām cilmes šūnām, to migrāciju cauri endotēlijam, šūnu migrāciju uz išēmiskiem reģioniem, t. sk. sirdi, nākotnē varētu izmantot išēmisku notikumu ārstēšanā.
Grelīns un augšanas hormons
Noskaidrots, ka bez augšanas hormona sekrēcijas stimulācijas un apetītes un metabolisma regulācijas GHS (growth hormone secretagogues - augšanas faktora sekrēcijas induktoriem) un grelīnam piemīt arī virkne efektu uz kardiovaskulāro sistēmu. Galvenās GHS kardiovaskulārās aktivitātes ir: iespējamie inotropie efekti, vazodilatācija, kardioprotekcija pret išēmiju un in vitro novērotas ietekmes uz kardiomiocītiem: šūnu proliferācija un antiapotiska darbība. Visai intriģējošs ir novērojums, ka GHS drīzāk var darboties uz sirdi un asinsvadu struktūrām tieši, nevis pastarpināti caur augšanas hormonu - pierādījums tam ir GHS saistošo elementu (binding sites) konstatēšana kardiomiocītos un fakts, ka atsevišķi GHS efekti var realizēties arī bez GHS klātbūtnes. Šie fakti teorētiski paver interesantu nākotnes perspektīvu GHS un grelīna pielietošanai sirds slimību ārstēšanā.
Isgaard J. et al. Cardiovascular effects of ghrelin and growth hormone secretagogues. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2008 Jun; 8(2): 133-137.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Iespējams, ka grelīna un augšanas hormona ietekme uz sirds miofibrilu apoptozi nākotnē var tikt izmantota sirds slimību ārstēšanā.
Sirdsdarbības frekvence predisponē metabolām izmaiņām?
Arvien papildinās pierādījumu klāsts par saistību starp simpātisko aktivāciju un metabolo sindromu. Tomēr - simpātiskā aktivācija metabolā sindroma gadījumā var būt gan cēlonis, gan sekas, gan vienkārši nesaistīta blakusparādība jeb epifenomens. Lai izgaismotu šo jautājumu, tika analizēta sirdsdarbības frekvences (miera stāvoklī) prognostiskā nozīme attiecībā uz glikozes un lipīdu metabolisma novirzēm 20 gadu laikā vispārējā populācijā. 1979. gadā 637 personām (> 20 gadu vecumā) tika elektrokardiogrāfiski noteikta sirdsdarbības frekvence un veiktas citas veselības pārbaudes, to skaitā asins bioķīmiskie testi. 1999. gadā šīm personām atkal veica elektrokardiogrammu un laboratoriskos testus. No pētījuma izslēdza personas, kurām bija ātriju fibrilācija un kuras lietoja antihipertensīvo terapiju. Tādējādi analīzei tika ie gū ti dati no 614 personām.
Tematiskais pielikums
Hormoni ar ietekmi uz sirdi un asinsvadiem
Konstatēja, ka, izlīdzinot datus pēc vecuma, dzimuma un citiem parametriem, augstāka sirds frekvence izejas punktā (> 80 x/min 1979. gadā) ticami prognozēja aptaukošanās, cukura diabēta un insulīna rezistences esamību pēc 20 gadiem (1999. gadā). Tāpat tika atrasta lineāra sakarība starp sirdsdarbības frekvenci un kardiometabolā riska faktoru buķeti (asinsspiedienu, brīvajām taukskābēm, plazmas glikozes līmeni u. c.).
Šis ir viens no pirmajiem prospektīvajiem pētījumiem, kurā demonstrēts, ka augstāka sirdsdarbības frekvence var predisponēt aptaukošanās un cukura diabēta attīstībai, kas norāda uz simpātiskās nervu sistēmas lomu šo stāvokļu attīstībā.
Shigetoh Y., Adachi H. et al. Higher heart rate may predispose to obesity and diabetes mellitus: 20-year prospective study in general population. Am J Hypertens 2009 Feb; 22(2): 151-155.
Komentē asoc. prof. J. Lācis
Ir jau pierādīts, ka sirdsdarbības frekvence miera stāvoklī, kas pārsniedz 70 x minūtē, būtiski ietekmē kardiovaskulāros notikumus - miokarda infarktu, sirds mazspēju u. c., kā arī dzīvildzi. Pētījums pierāda, ka relatīva tahikardija miera stāvoklī veicina aptaukošanos un 2. tipa cukura diabētu. Tāpēc būtiski ir nodrošināt frekvenci, kas nepārsniedz 70 x minūtē.
