Perorālie pretdiabēta medikamenti ietekmē ne tikai glikozes līmeni asinīs

Metformīns ietekmē zarnu mikrofloras funkcijas

AVOTS: Kristoffer Forslund et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature, 2015; DOI: 10.1038/nature15766.

Pēdējos gados publicēti arvien plašāki pētījumi par faktoriem, kas ietekmē zarnu mikrofloru un veicina disbiozes attīstību. Bieži šajos pētījumos netiek ņemti vērā tādi zarnu mikrofloru ietekmējoši faktori kā pacientu lietotie medikamenti, tāpēc ne vienmēr iespējams noteikt, vai disbioze saistīta ar kāda konkrēta medikamenta lietošanu vai ar pacienta pamatslimību.

Lai noskaidrotu pretdiabēta medikamentu ietekmi uz mikrofloru, veikts starptautisks pētījums, kurā piedalījās 2. tipa cukura diabēta pacienti un veseli pieaugušie (kopskaitā 784) no Dānijas, Zviedrijas un Ķīnas. Pētījuma mērķis bija noteikt izmaiņas zarnu mikroflorā un to saistību ar diabētu un pretdiabēta medikamentiem.

Pētījumā iegūti dati, ka diabēta ārstēšanā visbiežāk izmantotais medikaments metformīns pozitīvi ietekmē zarnu mikrofloru 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Šīs labvēlīgās ietekmes rezultātā uzlabojas baktēriju spēja producēt noteiktas īso ķēžu taukskābes, kas, savukārt, pazemina arī glikozes līmeni asinīs.

Zināms, ka, lietojot metformīnu, bieži attīstās tādas gastrointestinālas blaknes kā meteorisms un flatulence. Šis pētījums izskaidro šīs blaknes attīstību — tās pamatā ir lielāks koliformo baktēriju daudzums zarnās pacientiem, kas lieto metformīnu.

Pētījumā neizdevās iegūt pierādījumus par citu perorālo pretdiabēta medikamentu iedarbību uz zarnu mikrofloru. Apsekojot datus par pētījuma dalībniekiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri nelietoja metformīnu, noskaidrots, ka neatkarīgi no pacienta piederības rasei zarnu mikroflorā ir mazāk baktēriju, kas sintezē taukskābes. Šobrīd norit tālāki pētījumi, lai noskaidrotu, vai šādu baktēriju trūkums zarnās ir 2. tipa cukura diabēta attīstību veicinošs faktors.

I. RASA: “Pēdējos gados publicēti daudzi raksti par zarnu mikrofloras nozīmi 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Metformīns ir viens no galvenajiem medikamentiem 2. tipa cukura diabēta terapijā, tāpēc tam pievērsta īpaša uzmanība. To parasti lieto samērā lielās devās. Un, tā kā 2. tipa cukura diabēts ir hroniska slimība, metformīnu parasti lieto daudzus gadus un gadu desmitus. Atšķirības mikrobu sastāvā un savstarpējās attiecībās varētu izskaidrot dažas metformīna blaknes. Iespējams, ka, cenšoties tās samazināt, blakusparādību gadījumā būtu jānosaka, vai zarnu traktā ir disbalanss, un, ja ir, tad jāiedarbojas uz zarnu mikrofloru. Ļoti ticams, ka mēs vēl daudz uzzināsim par metformīna dažādām iedarbības jomām un efektiem, kā arī iespējām to lietot ne tikai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, bet arī pacientiem ar prediabētu, gestācijas diabētu, policistisko olnīcu sindromu. Būtu interesanti zināt metformīna aprakstīto darbību šīs zāles nelietojušiem pacientiem kontrolētā pētījumā ar dalībnieku iedalījumu pēc nejaušības principa.”

Kad ar metformīnu vien nepietiek. Ko izvēlēties?

AVOTS: Shuo-Ming Ou et al. Effects on Clinical Outcomes of Adding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Versus Sulfonylureas to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2015; 163(9):663–672.

Ir dažādi glikozes līmeni pazeminoši medikamenti ar atšķirīgu darbības mehānismu, bet šobrīd gan Amerikas Diabēta asociācijas (ADA), gan Eiropas Diabēta izpētes asociācijas (EASD) diabēta pacientu aprūpes vadlīnijās pirmās līnijas medikaments 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai ir metformīns. Tā kā cukura diabēts ir progresējoša slimība, bieži pacientiem neizdodas pietiekami pazemināt glikozes līmeni ar metformīnu vien un terapijā jāpievieno vēl kāds medikaments. Kuru izvēlēties kā nākamo?

Iepriekš veiktu pētījumu dati liecina, ka sulfonil-urīnvielas (SU) grupas medikamenti, ko visbiežāk pievieno metformīnam, paaugstina kardiovaskulāro slimību attīstības riska pakāpi (kas diabēta pacientiem jau tā ir 2—4 reizes augstāka nekā veseliem indivīdiem).

Dipeptidilpeptidāzes–4 inhibitori (DPP–4i) uzlabo glikozes kontroli, paaugstinot inkretīnu līmeni. Inkretīni, savukārt, stimulē insulīna sekrēciju, šis efekts atkarīgs no glikozes līmeņa. Vairākos klīniskos pētījumos, lietojot DPP–4i kombinācijā ar metformīnu, glikozes līmeņa kontrole izdevās vienādi efektīva kā tad, ja lietoja SU ar metformīnu, tikai bez hipoglikēmijas riska, kā tas ir pēc metformīna un SU līdztekus lietošanas. Apzināt abu medikamentu kombināciju kardiovaskulārās lietošanas drošumu ir svarīgi, lai pieņemtu lēmumu par labāko glikozes līmeņa kontroles stratēģiju. Šobrīd nav pētījumu, kur būtu salīdzinātas šīs divas kombinācijas. Nesenā pētījumā SAVOR–TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus–Trombolysis in Myocardial Infarction 53) konstatēja, ka pacientus, kas lieto saksagliptīnu, par 27 % biežāk hospitalizē sirds mazspējas dēļ.

Pētījums

Lai izpētītu kardiovaskulārā drošuma profilu 2. līnijas preparātiem, veikts pētījums, izmantojot datubāzi NHIRD (Taiwan Health Insurance Research Database), lai salīdzinātu kardiovaskulārās mirstības un kardiovaskulāro notikumu attīstības risku, hospitalizācijas biežumu sirds mazspējas dēļ un hipoglikēmijas biežumu 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kas metformīnu lieto kombinācijā ar DPP–4i vai SU.

Primārajai analīzei atlasīti dati par 10 089 pacientiem, kas lietoja SU, un tikpat, kas lietoja DPP–4i. Pacientu novērošanas laikā (vidēji 3,3 gadi) 563 DPP–4i lietotāji (5,6 %) un 4425 SU lietotāji (7,3 %) miruši dažādu cēloņu dēļ, arī kardiovaskulāro notikumu risks DPP–4i grupā bijis mazāks nekā SU grupā. Noskaidrots, ka DPP–4i grupā bija mazāks išēmiska insulta un hipoglikēmijas risks, bet miokarda infarkta un hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ abās grupās bija līdzīgs. Rezultāti apkopoti 1. tabulā.

Šis ir lielākais datubāzes pētījums, kur salīdzināta visu iemeslu mirstība un kardiovaskulāro notikumu risks pacientiem, kas papildus metformīnam lieto DPP–4i un SU. Iegūtie dati rāda — metformīna terapijai pievienot DPP–4i ir drošāk nekā SU: ir mazāks hipoglikēmijas attīstības risks, mazāks mirstības risks (gan kardiovaskulārās, gan citu cēloņu).

I. RASA: “Datubāzu pētījumu šajā jomā un šādā aspektā ir padaudz. Soli tālāk par ADA rekomendācijām (2015) un ADA/EASD Consensus (2015) ir tikušas Lielbritānijas NICE — vienas no vērā ņemamajām vadlīnijām (publicētas 2015. gada decembrī), kur pirmo reizi kā par otro izvēli pēc metformīna minēti DPP–4i grupas medikamenti. NICE vadlīnijām parasti ļoti seko un uz tām atsaucas mūsu Nacionālais veselības dienests.”

SGLT2 inhibitors empagliflozīns samazina kardiovaskulāro risku

AVOTS: Bernard Zinman et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117–2128. November 26, 2015.

SGLT2 inhibitori ir viena no jaunākajām pretdiabēta medikamentu grupām. SGLT2 (nātrija glikozes līdztransportiera 2) inhibitori pazemina glikozes līmeni asinīs, samazinot glikozes reabsorbciju nierēs, tādējādi palielinot glikozes ekskrēciju ar urīnu. Literatūrā publicēti dati, ka empagliflozīna lietošana monoterapijā vai kombinācijā ar citiem pretdiabēta preparātiem ir efektīva — pazeminās HbA1C līmenis pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu — pat tiem, kam ir 2. vai 3.a stadijas hroniska nieru slimība. Pacientiem, kas lieto empagliflozīnu, novērota ķermeņa masas samazināšanās, asinsspiediena pazemināšanās, pozitīva ietekme uz asinsvadu sieniņām, mazinās viscerālā adipozitāte, mikroalbuminūrija. Biežāk novērojamās blaknes — uroģenitālās sistēmas infekcijas.

Lai noskaidrotu empagliflozīna kardiovaskulāro drošumu, veikts daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt maskēts, ar placebo kontrolēts pētījums. Pētījumā piedalījās 7020 pacienti no 42 pasaules valstīm. Pacienti lietoja empagliflozīnu 10 mg, 25 mg vai placebo, viņus novēroja vidēji trīs gadus. Pētījuma rezultāti apkopoti attēlā.

Var secināt, ka empagliflozīns:

• par 14 % samazina kardiovaskulārās mirstības, ne–fatāla miokarda infarkta, ne–fatāla insulta risku;
• par 38 % samazina kardiovaskulāro mirstību;
• par 32 % samazina kopējo mirstību;
• par 35 % novērš hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ;
• tā drošuma profils atbilst iepriekš pētījumos iegūtiem datiem par empagliflozīnu.

Šobrīd precīzs mehānisms, kā tieši realizējas šis empagliflozīna labvēlīgais kardiovaskulārais efekts, nav izskaidrots, bet zināms, ka empagliflozīns pazemina glikozes līmeni asinīs, mazina simpātiskās nervu sistēmas aktivitāti, samazina svaru, viscerālo tauku daudzumu, vājina oksidatīvā stresa iedarbību, mazina mikroalbuminūriju, pazemina urīnskābes līmeni asinīs (pētījumi par paaugstināta urīnskābes līmeņa nelabvēlīgo ietekmi vēl norit), pazemina asinsspiedienu, samazina artēriju pretestību, pazemina triglicerīdu līmeni. Zināms, ka, lietojot empagliflozīnu, paaugstinās ZBLH un ABLH līmenis asinīs, un, tā kā ZBLH līmeņa paaugstināšanās nav vērtējama pozitīvi, nepieciešami tālāki pētījumi empagliflozīna labvēlīgās kardiovaskulārās darbības izskaidrošanai.

I. RASA: “Kardiovaskulārais drošums pētījumos pierādīts vairākiem glikozes līmeni pazeminošiem medikamentiem: metformīnam pētījumā UKPDS 1998. gadā, pioglitazonam pētījumā PROactive 2005. gadā, tagad — empagliflozīnam pētījumā EMPA–REG OUTCOME. Šim medikamentam pārliecinoši, statistiski ticami visās pacientu un rādītāju apakšgrupās pierādīta ietekme ne tikai uz glikēmijas rādītājiem (samazina HbA1C), bet tas mazina arī vispārējo mirstību, mirstību kardiovaskulāru iemeslu dēļ un hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ. Visi trīs medikamenti ir dažādu medikamentu grupu pārstāvji, tāpēc iespējama visu trīs vai arī divu medikamentu kombinēta lietošana, izmantojot katra medikamenta darbības mehānismu, ieguvumus uz kardiovaskulārās mirstības mazināšanu un ievērojot katra medikamenta kontrindikācijas un blaknes.”

Perorālie pretdiabēta medikamenti un sepses risks

AVOTS: Chia-Jen Shih, Yueh-Lin Wu et al. Association between Use of Oral Anti-Diabetic Drugs and the Risk of Sepsis: A Nested Case-Control Study. Sci Rep. 2015 Oct 14;5:15260. doi: 10.1038/srep15260.

Perorālie pretdiabēta medikamenti pazemina ne tikai glikozes līmeni — preklīniskos pētījumos pierādīts, ka šiem medikamentiem ir arī imūnmodulējošas īpašības — 2. tipa cukura diabēta pacienti ir īpaši uzņēmīgi pret infekcijām, tātad ir lielāka sepses attīstības iespēja. Līdz šim pretdiabēta medikamentu nozīme sepses attīstībā nav pierādīta plaša mēroga klīniskos pētījumos, taču publicēti vairāki pētījumi ar nelielu pacientu skaitu un iegūtie dati ir pretrunīgi, tāpēc veikts šis pētījums, kur analizēts, vai sepses biežums atšķiras pacientiem, kas glikozes līmeņa pazemināšanai lieto atšķirīgus medikamentus. Analizētās medikamentu grupas: biguanīdi (metformīns), SU, tiazolidīndioni, meglitinīdi un DPP–4i. Tā kā glibenklamīdam pierādīta arī pretiekaisuma darbība, SU sīkāk iedalīti šādi: glibenklamīds un ne–glibenklamīda veida medikamenti. Kopumā pētījumā analizēti dati par 43 015 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un tikpat lielu kontroles grupu.

Analizējot iegūtos datus, izskaitļots, ka pacientiem, kas lieto metformīnu, ir mazāks sepses attīstības risks, turpretī SU un meglitinīdu lietotājiem risks ir palielināts. Iespējams, ka sepses sākums saistīts ar pretdiabēta līdzekļu lietošanas laiku — atšķirīga sepses sastopamība bija pacientiem, kas metformīnu lieto nepārtraukti, kas metformīnu lietojuši nesen (pēdējā mēneša laikā) un kas metformīnu lietojuši pirms vairāk nekā mēneša. Šādu atkarību no lietošanas laika nenovēroja citiem glikozes līmeni pazeminošiem medikamentiem.

Glibenklamīda un ne–glibenklamīda grupās sepses sastopamība bija līdzīga. Nepārtraukta vai nesena (pēdējā mēneša laikā) tia-zolidīndionu lietošana ievērojami samazināja sepses attīstības risku. Analizēta arī dažādu medikamentu kombināciju lietošana. Metformīna lietošana kombinācijās ar citiem medikamentiem un to ietekme uz sepses attīstības biežumu parādīta 2. tabulā.

Tā kā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir paaugstinātas pakāpes risks sepses attīstībai, tad, izvēloties terapiju, jāņem vērā šā populāciju pētījuma dati un jāizvēlas drošākās kombinācijas.

I. RASA: “Ar raksta interpretāciju jābūt ļoti, ļoti uzmanīgiem. Jāatceras, ka sepses gadījumā lietojami tikai (!) insulīna preparāti, un tas pierādīts daudzos pētījumos, vadlīnijās.”

Dapagliflozīns pret placebo: asinsspiediena pazemināšana

AVOTS: Weber MA et al. Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Nov 24. pii: S2213–8587(15)00417-9.

Hipertensija ir bieža blakusslimība pacientiem, kas slimo ar 2. tipa cukura diabētu. Tā ir arī nopietns mikro– un makrovaskulāro komplikāciju attīstības riska faktors. Lai gan SGLT2 inhibitoru lietošanai pētījumos jau pierādīts asinsspiedienu pazeminošs efekts, nav precīzi zināms, kā pareizi lietot šīs grupas medikamentus pacientiem, kas jau lieto kādu antihipertensīvo medikamentu, tāpēc veikts pētījums ar dapagliflozīnu, kurā tas salīdzināts ar placebo, kā arī tā efektivitāte glikozes līmeņa asinīs pazemināšanā un asinsspiediena regulācijā pacientiem, kam ir slikti kontrolēts diabēts un hipertensija.

Pētījumā (divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā) piedalījās pacienti no 311 medicīnas centriem 16 pasaules valstīs, kuri atbilda šādiem kritērijiem:

• slikti kontrolēts 2. tipa cukura diabēts (HbA1C 7,0—10,5 %);
• hipertensija (140—165/85—105 mmHg);
• lieto perorālos pretdiabēta medikamentus, insulīnu vai abus;
• lieto renīna—angiotensīna sistēmas blokatoru un vēl kādu medikamentu asinsspiediena pazemināšanai.

Šiem pacientiem tika ordinēts dapagliflozīns 10 mg reizi dienā vai placebo. Kopumā dapagliflozīnu lietoja 225 pacienti, bet 224 pacienti — placebo.

Salīdzinot ar placebo, dapagliflozīns ievērojami pazemināja sistolisko asinsspiedienu (vidēji sistoliskais asinsspiediens pazeminājās par 11,9 mmHg, placebo grupā — par 7,62 mmHg). Tāpat dapagliflozīns efektīvāk samazināja HbA1C koncentrāciju (-0,63 %, placebo grupā -0,02 %).

Sīkāk analizējot iegūtos datus, noskaidrots, ka izteiktāk asinsspiediens pazeminās pacientiem, kas terapijā lieto arī bēta blokatoru (-5,76 mmHg) vai kalcija kanālu blokatoru (-5,13 mmHg).

Dapagliflozīns (10 mg reizi dienā) ievērojami pazemina sistolisko asinsspiedienu un HbA1C, salīdzinot ar placebo, un tā panesība ir vienlīdz laba. Tā lietošana īpaši efektīva varētu būt tiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kam asinsspiediena pazemināšanai nepieciešams diurētiķa lietošanai līdzīgs efekts.

I. RASA: “Īsti piekrist raksta autoriem nevaru, jo asinsspiediena pazemināšana pacientiem, kas lieto antihipertensīvās zāles, jau pierādīta daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā par empagliflozīna lietošanu 7020 pacientiem (EMPA—REG OUTCOME, 2015) — skatīt iepriekš. Dapagliflozīna pētījums — daudzcentru, nejaušināta iedalījuma, divkārt maskēts, ar placebo kontrolēts pētījums Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events (DECLARE—TIMI 58) ar tā rezultātiem vēl tālu — 2018. gadā. Par grupas efektu runāt un komentēt vēl stipri par agru, to varētu secināt tikai pēc dapagliflozīna pētījuma datu iegūšanas. Droši zināms vien tas, ka abi SGLT2 inhibitori mazina ne tikai glikēmiju, bet pazemina arī sistolisko un diastolisko asinsspiedienu.”

Kopsavilkums

• Diabēta ārstēšanā visbiežāk izmantotais medikaments metformīns pozitīvi ietekmē zarnu mikrofloru 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Šīs labvēlīgās ietekmes rezultātā uzlabojas baktēriju spēja producēt dažas īso ķēžu taukskābes, kas pazemina arī glikozes līmeni asinīs.
• Salīdzinot visu iemeslu mirstību un kardiovaskulāro notikumu risku pacientiem, kas papildus metformīnam lieto DPP–4i un SU, noskaidrots, ka metformīna terapijai pievienot DPP–4i ir drošāk nekā SU: ir mazāks hipoglikēmijas attīstības risks, mazāks mirstības risks.
• Empagliflozīns samazina kardiovaskulārās mirstības, ne–fatāla miokarda infarkta un insulta risku, samazina kardiovaskulāro un kopējo mirstību, novērš hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ.
• Salīdzinot ar placebo, dapagliflozīns ievērojami pazemināja sistolisko asinsspiedienu.