Cilvēka genomā ir ap divsimt gēnu ar D vitamīna atbildes elementiem, tādējādi daļu genoma tieši vai netieši regulē D vitamīna endokrīnā sistēma. Turklāt lielākā daļa šo gēnu nekādā veidā nav saistīti ar labi zināmiem kalciju regulējošiem D vitamīna efektiem. Šodien ir noskaidrots, ka D vitamīns piedalās dažādu tipu šūnu dzīves cikla svarīgākajos brīžos (vairošanās, diferenciācija, apoptoze), un tā trūkums ir saistīts ar virk nes patoloģisku procesu – hronisku sāpju, sirds-asinsvadu slimību, multiplās sklerozes, ļaundabīgu audzēju u. c. – patoģenēzi. Tajā pašā laikā tiek lēsts, ka pasaulē aptuveni miljards visu vecumu cilvēku cieš no D vitamīna nepietiekamības, un daži autori šajā aspektā lieto pandēmijas terminu. Tā kā cilvēka organismā uz lielākās daļas šūnu virsmu ekspresēti D vitamīna receptori, D vitamīna fizioloģiskās funkcijas ir pārsteidzoši plašas – apskata ietvaros skarta tikai neliela daļa pierādīto un hipotētisko D vitamīna darbības aspektu.
Dr. farm. Edgars Liepiņš, Latvijas Organiskās sintēzes institūta vadošais pētnieks, Latvijas Universitātes lektors : Lai izglītotu un nemaldinātu sabiedrību, visos rakstos par vitamīniem būtu jānošķir vitamīnu deficīts un vitamīna lietošana tā trūkuma gadījumā no papildu vitamīna lietošanas, ja nav trūkuma (deficīta). Uzreiz jāteic - pētījumi kopumā parāda, ka D vitamīna pārlieka lietošana (ja nav deficīta) un palielināta koncentrācija drīzāk ir kaitīga, nevis dod labvēlīgu efektu, un līdz ar to pārdozēšana, lietojot to kā uztura bagātinātāju, ir iespējama. Savukārt trūkuma gadījumā D vitamīnu saturošu produktu lietošana, sauļošanās un/vai papildu uztura bagātinātāju lietošana, protams, ir nepieciešama.
1. tematiskais pielikums
D vitamīna trūkuma/deficīta cēloņi
Dati par D vitamīna nepietiekamību
Augsta D vitamīna deficīta prevalence bērniem, zīdaiņiem un pusaudžiem ir konstatēta pētījumos teju visā pasaulē - Lielbritānijā, Kanādā, Somijā, Francijā u. c., kā arī Grieķijā, Turcijā, Ķīnā, kas parāda, ka šī tendence vērojama arī apgabalos ar intensīvu saules ekspozīciju.
Pētījumā Aiovā (41° ziemeļu platuma) iesaistīja 84 ar krūti barotus zīdaiņus līdz gada vecuma un konstatēja, ka 10% šo zīdaiņu 25(OH)D seruma līmenis ir zem 11 ng/ml (27,5 nmol/l). Pētījumos ar 400 jaundzimušajiem Pitsburgā (34° ziemeļu platuma) 25(OH)D līmenis zem 14 ng/ml (35 nmol/l) bija 10% baltās un 46% tumšādainās rases zīdaiņu. Bostonā no 365 zīdaiņiem 40% seruma 25(OH)D līmenis bija 30 ng/ml (75 nmol/l) un mazāk, bet mazākā pētījumā ar tumšādainiem zīdaiņiem 65% - zem 12 ng/ml (30 nmol/l).
Pusaudžu vidū D vitamīna deficīta prevalence variē no 0-42% atkarībā no sezonas, platuma grādiem un rases. Bostonas populācijā (42° ziemeļu platuma) novēroja, ka 42% veselu pusaudžu 25(OH)D līmenis bija 20 ng/ml (50 nmol/l) un mazāk. Somu pētījumā (61° ziemeļu platuma) 13,5% 14-16 gadu vecu meiteņu ziemas periodā bija D vitamīna deficīts, bet 61,8% - nepietiekamība.
NHANES III pētījumā, kas tika veikts lielā ASV populācijā, D vitamīna deficīts (25(OH)D
Huh S. Y., Gordon C. M. Vitamin D deficiency in children and adolescents: epidemiology, impact and treatment. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9(2): 161-170.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Portālos savulaik klejoja ziņa, ka Latvijā 80-95% bērnu ir D vitamīna trūkums - diemžēl bez norādēm, kas un kādos apstākļos šo pētījumu veicis Tas, tāpat kā Huh apskatā minētie pētījumi, attiecas uz bērniem, kas viena vai otra iemesla dēļ nesaņem pietiekamu D vitamīna daudzumu, tajā skaitā uztura bagātinātāju (UB) veidā. Tāpēc praktiski visi pediatri nozīmē D vitamīnu UB veidā Latvijas jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Būtu jāsecina, ka bez tā gandrīz visiem bērniem ir D vitamīna trūkums un ka tā papildu lietošana ir pamatota.
Kas būtu, ja nebūtu?
Lai maksimāli izprastu D vitamīna aktīvās formas darbības spektru un mehānismus, tika radīta ģenētiski modificētu peļu līnija bez funkcionējošiem D vitamīna receptoriem (DVR) vai tā aktivējošā enzīma 25-OH-D-1-alfa-hidroksilāzes (CYP27B1) organismā.
Pirmām kārtām novēroja, ka šādām pelēm veidojas skeleta un augšanas fenotips, identiski cilvēkiem ar atsevišķām iedzimtām slimībām vai smagu D vitamīna deficītu.
Pelēm bez DVR, bet ne pelēm ar D vitamīna vai CYP27B1 deficītu attīstījās totāla alopēcija, kas ļauj spriest, ka DVR un tā aktivējošā enzīma funkcijas savstarpēji nepārklājas.
Imūnsistēmas funkcija abos gadījumos saglabājās adekvāta, bet novēroja paaugstinātu eksperimenta dzīvnieku uzņēmību pret autoimūnām slimībām (iekaisīgas zarnu slimības, 1. tipa cukura diabēts) pēc tām predisponējošu faktoru ekspozīcijas. Tāpat nenovēroja spontānu vēža saslimstības pieaugumu, bet paaugstinātu uzņēmību pēc atbilstīgu onkogēnu faktoru ekspozīcijas.
Ģenētiski modificēto peļu populācijā novēroja augstu renālas hipertensijas, sirds hipertrofijas incidenci un paaugstinātu trombogenitāti.
Bouillon R., Carmeliet G. et al. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice. Endocr Rev. 2008 Aug 11.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Protams, DVR un tā aktivējošā enzīma funkcijas nav identiskas, jo daļu D vitamīna hormona jau aktīvā formā var uzņemt ar uzturu. Tāpēc svarīgi būtu ņemt vērā faktoru, kāds uzturs pelēm dots, pretējā gadījumā grūti spriest par iegūtajiem datiem.
D vitamīns un melanoma
Ultravioletais starojums ir galvenais melanomas etioloģiskais faktors. Vienlaikus 90% nepieciešamā D vitamīna veidojas ādā UVS ekspozīcijas ietekmē. Saskaņā ar jaunāko pētījumu datiem, saules ekspozīcija asociējas ar relatīvi labvēlīgāku prognozi pacientiem ar dažādu veidu ļaundabīgiem audzējiem, to skaitā melanomu. Tādējādi tiek izvirzīts pieņēmums, ka UVS inducēta augsta D vitamīna seruma koncentrācija saistās ar labākiem iznākumiem melanomas gadījumā. Lai pārbaudītu šādu hipotēzi, veica pētījumu, kurā iesaistīja 212 pacientus ar histoloģiski apstiprinātu ādas melanomu dažādās slimības stadijās. Šiem pacientiem noteica 25-hidroksivitamīna D līmeni un salīdzināja ar kontrolgrupu (80 personas). Turklāt katrs pētījuma dalībnieks aizpildīja anketu par saules ekspozīcijas anamnēzi. Konstatēja, ka - lai gan ne statistiski nozīmīgi - 25-hidroksivitamīna D seruma koncentrācija pētījuma grupā bija zemāka nekā kontrolgrupā. Vēl novēroja, ka melanomas progresija statistiski ticami korelē ar samazinātu 25-hidroksivitamīna D koncentrāciju. Šis novērojums tikai papildina pierādījumu klāstu, ka 25-hidroksivitamīna D koncentrācijai ir nozīme melanomas patoģenēzē un progresijā.
2. tematiskais pielikums
D vitamīna fizioloģija
Nürnberg B., Schadendorf D. et al. Progression of malignant melanoma is associated with reduced 25-hydroxyvitamin D serum levels. Exp Dermatol 2008; 17(7): 627.
UVS darbības mehānisms ir neskaidrs
Nav skaidra priekšstata par kvantitatīvu sakarību starp UVS devu un ādā producēto D vitamīnu. Modelējot in vitro , novēroja, ka attiecība starp UVS devu un producēto D vitamīnu nav lineāra - divas minimālās eritemālās UVS devas producēja 1,84 mug/ml holekalciferola, bet četras - tikai 2,81 mug/ml. Tāpat novēroja, ka holekalciferola produkciju ierobežo tā prekursora 7-dehidroholeterola (7-DHC) iniciālā koncentrācija - piemēram, pie 7-DHC koncentrācijas 102 mug/ml pēc četrām eritemālām UVS devām ieguva 1,05 mug/ml holekalciferola, bet tajos pašos apstākļos pie 7-DHC 305 mug/ml - 2,81 mug/ml.
Šiem datiem ir būtiska nozīmē attiecībā uz cilvēku, jo tie parāda, ka, pirmkārt, UVS devas paaugstināšana nerada līdzvērtīgu holekalciferola produkcijas pieaugumu; otrkārt, ka iniciālā 7-DHC koncentrācija ādā var ietekmēt sintezētā holekalciferola daudzumu. Pārnesot šos datus uz noteiktām populācijām, varētu spriest par precīzu UVS dozēšanu.
Olds W. J. In vitro model of vitamin D (3) (Cholecalciferol) synthesis by UV radiation [..] J Photochem Photobiol B. 2008 Jul 4.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Par to, ka 90% D vitamīna veidojas sauļošanās rezultātā, es nebūtu tik pārliecināts, jo tas ir ļoti atkarīgs no gadalaika, platuma grādiem, sauļošanās ilguma utt. Noteiktā D vitamīna dienas deva ir 5 µg jeb 200 IU (glāzē piena ir 400 IU D vitamīna, 100 g zivīs - 100-500 IU). Protams, ka solārijā āda var sintezēt 2000-5000 IU/10 min. vai saules ekspozīcijas ietekmē - līdz pat 10 000 IU/dienā, bet D vitamīns vajadzīgs visu gadu, ne tikai vasaras sezonā. D vitamīns gan var uzkrāties organismā, tomēr ar sauļošanos Latvijas īsajās vasarās, visticamāk, garajai ziemai nepietiek. Tāpēc mūsu ap-stākļos produkti, kas satur D vitamīnu, ir ļoti būtiski.
Tomēr pretstatīt sauļošanos, lai ādā sintezētos D vitamīns, un sauļošanos, kas palielina melanomas iespējamību, nav īsti korekti. Tas ir devas jautājums, kur D vitamīna sintēzei vajadzīgā deva ir daudz mazāka (pat 2-10 min. saules dienā, eksponējot ap 50% ķermeņa virsmas pret 1-5 stundām saulē, lai būtiski palielinātu melanomas risku). Cits jautājums, ka D vitamīna deficīta gadījumā palielinās audzēju risks un paātrinās patoloģijas progress. Pavisam min D vitamīna trūkuma saistību ar aptuveni 20 ļaundabīgo audzēju veidiem - ticami, ka melanoma ir starp šiem audzējiem.
Kalcitriola seruma koncentrācija un iznākumi pacientiem ar sirds mazspēju
Eksperimentos ar dzīvniekiem novērots, ka pelēm, kam izslēgti D vitamīna receptori, attīstās klasiska sastrēguma sirds mazspēja (SSM). Aptuveni 20% pacientu ar pārliecinošu SSM tiek konstatēta izteikti zema kalcitriola seruma koncentrācija. Zitermans ar līdzautoriem centušies noskaidrot, vai seruma kalcitriola koncentrāciju var praktiski izmantot klīniskā iznākuma prognozēšanā pacientiem ar SSM beigu stadijā.
Asins paraugi tika paņemti no 383 pacientiem, kuri bija iekļauti sirds transplantācijas kandidātu sarakstā. Multivariāciju analīze parādīja, ka zemāks kalcitriola līmenis bija riska faktors indikācijām iekļaut pacientu steidzamajā sarakstā - 47% steidzamā saraksta pacientu koncentrācija bija zem 43 pmol/l (salīdzinoši fakultatīvajā sarakstā - 31%). Tomēr kalcitriola koncentrācija bija būtiski zemāka pacientiem, kuriem iznākums pēcāk bija letāls (n=233), nekā izdzīvojušajiem - pacientiem ar augstāku kalcitriola seruma koncentrāciju aprēķinātais mirstības risks bija vidēji 0,5, salīdzinot ar pa cientiem ar zemāku koncentrāciju.
Autori ir ieguvuši datus, ka zema (šajā pētījumā
Zittermann A. et al. Poor outcome in end-stage heart failure patients with low circulating calcitriol levels. Eur J Heart Fail. 2008; 10(3): 321-327.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Šādi pētījumi vēlreiz apliecina, ka vitamīnu trūkums veicina patoloģiju attīstību un aizkavē izveseļošanos no slimībām. Tomēr gribētu piebilst - tas nenozīmē, ka visiem papildus jālieto vitamīni. Kā jau minēju, tie jālieto tikai tiem, kam ir trūkums. Turklāt jāatzīmē, ka šādos pētījumos nav viegli atrast vienu vainīgo vitamīnu, jo, kā likums, nepilnvērtīga uztura gadījumā trūkst virkne vitamīnu un minerālvielu. Līdzīgi pētījumi, kas saistīti ar sirds slimībām un uzturvielu deficītu, ir par E vitamīnu, selēnu, magniju u. c.
Pret aklumu
Preklīniskos un klīniskos pētījumos novērots, ka D vitamīns nomāc audzēja šūnu augšanu, domājams - pateicoties angioģenēzes inhibīcijai audzējā. Ņemot vērā, ka angioģenēzes procesi tīklenē ir vairāku aklumu izraisošu slimību patoģenēzes pamatkomponents, iespējams, kalcitriolu varētu sekmīgi pielietot dažādu acu slimību, kuras ietver neovaskulāru komponenti, ārstēšanā. Eksperimenta pelēm ar išēmisku retinopātiju, kuras ārstēja ar kalcitriolu, novēroja būtiski lēnāku tīklenes neovaskularizācijas procesu, salīdzinot ar kontrolgrupas dzīvniekiem. Patoloģiskā procesa bremzēšana bija devas atkarīga un nesaistījās ar vaskulāro augšanas faktoru (VEGF), kura līmenis bija vienāds abās peļu grupās - gan kalcitriola, gan ne-kal ci-triola grupā. Turklāt novēroja, ka kalcitriola koncentrācija, kāda nepieciešama tīklenes endotēlija šūnu proliferācijas nomākšanai, ir daudz augstāka nekā deva, kāda nepieciešama endotēlija kapilāru morfoģenēzes nomākšanai. Pētījuma autori norāda, ka šie dati atspoguļo kalcitriola potenciālu noteiktu smagu acu slimību ārstēšanā.
Albert D. M. Calcitriol is a potent inhibitor of retinal neovascularization. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48(5): 2327-2334.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Es būtu piesardzīgs ar papildu D vitamīna lietošanu kādas slimības ārstēšanai. Iespējams, ir kāds labums no palielinātām D vitamīna devām ar revaskularizāciju saistītu slimību gadījumā, bet, ja cilvēkiem lielas D vitamīna devas būtu jālieto ilgstoši, visticamāk, palielinātos audzēju un citu slimību risks.
Toksicitātes aspekti
Par maksimālo devu
Seruma 25(OH)D sliekšņa koncentrācija attiecībā uz toksicitāti nav skaidri definēta. Jaunākie atzinumi vēsta, ka augstākā pieļaujamā deva, kas nerada nevēlamas blakusparādības, ir 2000 IU dienā. Tomēr, ņemot vērā, ka saules ekspozīcija pieaugušam cilvēkam var nodrošināt 10 000 IU D vitamīna produkciju dienā, intuitīvi šī būtu augstākā drošā deva. 40 IU D3 vitamīna ieņemšana paaugstina seruma 25(OH)D līmeni aptuveni par 1 nmol/l (0,4 ng/ml). Tādējādi, lai pieaugušam cilvēkam, pilnībā izslēdzot saules (UVS) ekspozīciju, saglabātu vēlamo seruma 25(OH)D koncentrāciju > 75 nmol (30 ng/ml), D vitamīns būtu jāuzņem virs rekomendētā augstākā līmeņa. Klīnisko pētījumu dati rāda, ka ilgstoša 10 000 IU D vitamīna uzņemšana dienā rada nelabvēlīgu blakusefektu risku gandrīz visiem indivīdiem vispārējā populācijā.
Nemetabolizēta D vitamīna seruma koncentrācija pirmajās dienās pēc akūtas, lielas D vitamīna devas ieņemšanas var sasniegt mikromolu līmeni, izraisot akūtus simptomus. D vitamīna toskicitātes (hiperkalcēmijas) mehānismu šodien skaidro ar neatbilstīgi augstu brīvās 25(OH)D-1-alfa-hidroksilāzes koncentrāciju, kas rodas, D vitamīna metabolītiem izkonkurējot to no atbilstīgajiem receptoriem, - aprēķināts, ka tas notiek, seruma 25(OH)D koncentrācijai pārsniedzot 600 nmol/l (240ng/ml).
Vieth R. Vitamin D toxicity, policy, and science. J Bone Miner Res. 2007; 22 Supl 2:V64-68.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Organismam vienmēr ir mehānismi, kā uzkrāt un aizturēt taukos šķīstošos vitamīnus, to skaitā arī D vitamīnu. Pilnīgi droši var kādu dienu/dienas neuzņemt to nemaz un citās dienās uzņemt vairāk. Šo vitamīnu trūkums var sākties pat tikai pēc diviem mēnešiem. Otrkārt, praktiski visām organismā notiekošajām sintēzes reakcijām ir autoregulācijas mehānismi, kas nodrošina to, ka netiek sintezēts tas, kas nav vajadzīgs. Līdz ar to 10 000 IU sintēze ir iespējama tikai tad, ja tāds daudzums ir vajadzīgs. Ar sauļošanos D vitamīns nekad netiks pārdozēts, ja vien autoregulācija netiek specifiski nomākta vai tā ir sabojājusies . Parasti akūta toksicitāte ir no ļoti lielām devām, tāpēc būtiski ir runāt par to, ka jāizvairās no ilgstošas palielinātu D vitamīna devu lietošanas UB veidā.
D-K-A hipotēze
D vitamīna pārdozēšana klīniski asociējas ar letarģiju, anoreksiju, augšanas aizturi, kaulu resorbciju, mīksto audu kalcifikāciju, smagos gadījumos iznākums var būt pat letāls. Toksicitātes mehānisms tiek attiecināts uz D vitamīna inducēto hiperkalcēmiju, tomēr eksperimentos ar dzīvniekiem novērots, ka šie efekti varētu nebūt saistīti ar hiperkalcēmiju, kura parasti tos pavada. Viens no alternatīviem skaidrojumiem ir šāds: D vitamīns izraisa toksiskos efektus, inducējot organismā K vitamīna deficītu. Saskaņā ar šo hipotēzi, D vitamīns paaugstina proteīnu - kuru aktivācija atkarīga no K vitamīna meditētas karboksilācijas - ekspresiju, un kā prasība pret karboksilāžu pieaugumu tiek izsmelti K vitamīna krājumi. Tā kā K vitamīnam ir esenciāla loma nervu sistēmas, skeleta un mīksto audu fizioloģijā, tā deficīts rezultējas simptomos, kas raksturīgi arī D vitamīna hipervitaminozei (kaulu resorbcija, mīksto audu kalcifikācija u. c.). Hipotēzi apstiprina plaši pētījumi ar dzīvniekiem, kur novērots, ka K vitamīna vai K vitamīna atkarīgo proteīnu deficīts izraisa ļoti līdzīgas izpausmes kā D vitamīna devas toksiskos apmēros, kā arī novērojumi, ka D vitamīnam un K vitamīna inhibitoram varfarīnam raksturīgi līdzīgi toksicitātes profili un, tos kombinējot, iegūst sinerģisku efektu.
Tālāk hipotēzē tiek iesaistīts vēl viens posms - A vitamīns. Proti, hipotēze vēsta, ka A vitamīns aizsargā pret D vitamīna toksicitāti, samazinot K vitamīna atkarīgo proteīnu ekspresiju, tādējādi veicot K vitamīna taupīšanas funkciju.
Kādas sekas gaidāmas, ja hipotēze apstiprināsies? Pirmkārt, būs nepieciešama principiāli jauna metodika maksimālās drošās D vitamīna devas noteikšanai. Otrkārt, ārsti varēs nozīmēt pacientiem augstākas D vitamīna devas, no blakusefektiem izvairoties, atbilstīgi nozīmējot A un K vitamīnu.
Masterjohn C. Vitamin D toxicity redefined: vitamin K and the molecular mechanism//med Hypotheses 2007; 68(5): 1026-1034.
Komentē dr. farm. E. Liepiņš Šis raksts apliecina D vitamīna pārdozēšanas kaitīgumu, kā arī to, ka, pārdozējot vienu vitamīnu, tiek ietekmētas citu vitamīnu koncentrācijas un ar tiem saistītie signālceļi. Būtiskākās K (filohinona) vitamīna funkcijas gan tomēr ir saistītas ar asinsreci, līdz ar to būtu jānovēro asinsrecēšanas problēmas, kā pārdozējot varfarīnu. Bet, kā minēju, drīzāk esmu pret D vitamīna devu palielināšanu, it īpaši - palielinot pārējo vitamīnu devas. Drīzāk cerības varētu saistīt ar nākamajā rakstā minētajiem D vitamīna sintētiskajiem analogiem.
Nākotnes cerības saistībā ar D vitamīna analogiem
D vitamīna endokrīnā sistēma, kalcitriolam (1,25(OH)2D3) iedarbojoties uz zarnu traktu, kauliem, epitēlijķermenīšiem un nierēm, ieņem centrālo vietu minerālu homeostāzē. Būtiski, ka kalcitriolam piemīt arī pleijotropi efekti plašā mērķaudu un šūnu diapazonā, un šīs bioloģiskās aktivitātes nosaka kalcitriola indikācijas dažādu slimību - hiperproliferatīvu stāvokļu (psoriāzes, audzēju), imūndisfunkciju (autoimūnas slimības), endokrīnu traucējumu (hiperparatireoīdisms) u. c. - terapijā. Diemžēl efektīvā terapeitiskā kal cit rio la deva parasti ir liela un asociējas ar nozīmīgu hiperkalcēmiju. Šo dilemmu varētu atrisināt, izveidojot D vitamīna analogus, kam saglabātas terapeitiskās īpašības, bet reducēta kalcēmiskā aktivitāte. Šādi D vitamīna analogi šobrīd jau ir pieejami psoriāzes un sekundāra hiperparatireoīsidma pacientiem ar hronisku nieru slimību ārstēšanā (Daivonex, Zemplar) , bet virkne citu analogu tiek testēti preklīniskos un klīniskos pētījumos dažādu ļaundabīgu audzēju, osteoporozes, imūnpatoloģijas ārstēšanai.
Šo preparātu selektivitāti var attiecināt uz kombinētu interakciju starp četriem proteīniem: DVR (D vitamīna receptoriem), D vit-amīnu saistošo proteīnu, vitamīna D-24-hidroksilāzi un jaunatklātu membrānas receptoru. Piemēram, ir novērots, ka samazināta D vit-amīna saistošā proteīna afinitāte asociējas ar samazinātu kalcipotriola un 22-oksakalcitriola kalcēmisko aktivitāti, ārstējot sekundāru hiperparatireoīdismu, kamēr pārējo analogu selektivitāte realizējas caur citiem, pagaidām nenoskaidrotiem mehānismiem.
Visu šo centienu mērķis ir radīt efektīvākus un drošākus D vi t-amīna preparātus ar paplašinātām terapeitiskām iespējām un indikācijām.
Brown A. J., Slatopolsky E. Vitamin D analogs: therapeutic applications and mechanisms for selectivity. Mol Aspects Med 2008 May 1.
