Febrila neitropēnija (FN) ir viena no biežākajām onkoloģiskajām situācijām, uz kurām tiek izsaukti neatliekamās medicīnas speciālisti. Augstāks risks (līdz 80 % pacientu) ķīmijterapijas inducētai FN ir hematoloģiskiem pacientiem, bet masu veidojošo audzēju gadījumā FN pēc ķīmijterapijas attīstās 10—50 %.
Febrilas neitropēnijas pārvaldība tradicionāli ietver hospitalizāciju, empīrisku i/v antibakteriālu terapiju un atbalsta aprūpi, tomēr ~ 70 % pacientu bakteriāla infekcija netiek atklāta, tāpēc — vai vienmēr pacients jāievieto stacionārā?
Riska grupēšana un febrilu vēža pacientu pārvaldība Austrālijā
AVOTS: Rebecca Julie Booth. Risk Stratification and Management of Febrile Cancer Patients: Australian Perspective, The Journal for Nurse Practitioners, 2022; 18(2): 149-154, ISSN 1555-4155, https://doi.org/10.1016/j.nurpra.2021.11.003.
Onkoloģijas māsas primārā loma terciārās onkoloģijas slimnīcā Austrālijā ir nodrošināt visaptverošu simptomu pārvaldību pacientiem pēc sistēmiskas ķīmijterapijas vai imūnterapijas. Viena no biežākajām problēmām — akūta febrilitāte. Šobrīd gan konstatēts, ka trūkst izpratnes par risku grupēšanu, kuru dēļ šos pacientus nevajadzīgi hospitalizē, kā arī pieaug nozokomiālu infekciju risks, tiek palaistas garām iespējas uzlabot pacienta dzīves kvalitāti.
Šajā rakstā tā autore novērtē starptautiski pieņemtos risku grupēšanas rīkus un apvieno tos iespējami labākajai praksei.
Rīki riska grupēšanai
Austrālijā aktuāli un praksē izmanto Talcott paredzamības rīku, Daudznacionālās vēža atbalsta aprūpes asociācijas (MASCC) riska indeksu un Klīnisko stabilas neitropēnijas indeksu (CISNE).
Talcott paredzamības rīks
Pirmo reizi publicēts 1988. gadā, lai identificētu vēža pacientus ar zemu risku febrilas nei-
tropēnijas attīstībai. Publikācijas laikā bija pieņemts, ka visus pacientus ar onkoloģisku slimību un febrilitāti stacionē empīriskai antibakteriālai terapijai.
Rīka autors ieteica mainīt ierasto kārtību, pacientus pēc iespējamā riska klasificējot četrās grupās (pirmā — vēža pacienti stacionārā ar drudzi, ceturtā — vēža pacienti ārpus stacionāra bez drudža, bez blakusslimībām vai medicīniskām komplikācijām), un atsevišķi identificēja riska faktorus.
MASCC riska indekss
Lai izveidotu starptautiski validētu sistēmu riska noteikšanai, MASCC veica daudzcentru perspektīvu novērošanas pētījumu, kurā tika iekļauti 1139 pacienti no 20 institūcijām un 15 valstīm. Iekļaušanas kritēriji bija nesena ķīmijterapija, neitropēnijas attīstība, drudzis virs 38 ˚C un turpmāka ārstēšana ar antibakteriāliem līdzekļiem. Pētījuma autori atlasīja paredzamos mainīgos, kas varētu noderēt, lai noteiktu potenciāli gaidāmo iznākumu (t.sk. stāvokļa atrisināšanos bez komplikācijām).
Kā prognozes faktori un tiem pretī punkti tika piešķirti par simptomu smagumu, blakusslimībām, vēža veidu, vecumu utt., maksimālais punktu skaits 26. Ja punktu skaits ir vismaz 21, uzskata, ka risks attīstīties komplikācijām febrilas neitropēnijas ārstēšanas laikā pacientam ir mazs.
Klīniskais stabilas neitropēnijas indekss
Lai izveidotu šo rīku, tika pētīta specifiska febrilu neitropēnisku vēža pacientu grupa — masu veidojošo (solid) audzēju pacienti. Arī šeit tika identificēti neatkarīgie mainīgie, kas varētu prognozēt no komplikācijām brīvos iznākumus, lai palīdzētu pieņemt klīnisko lēmumu. Šo autoru mērķis nebija konkurēt ar MASCC riska indeksu, bet radīt rīku, kas specifiskāks tieši masu veidojošiem audzējiem. Pētījumi rāda, ka CISNE rīkam ir augstāks jutīgums, bet zemāks specifiskums, salīdzinot ar MASCC rīku.
Austrālijas pieeja savam algoritmam
Austrālijā tika izstrādāts specifisks algoritms onkoloģijas māsām, kurš jālieto saskarsmē ar vēža pacientu, pa soļiem veicot algoritmā norādītās darbības: sāk ar pacienta novērtēšanu, tad, tiklīdz pacients saņem sistēmisku pretvēža terapiju, onkoloģijas māsām jāapsver febrilas neitropēnijas diagnoze, jāveic sākotnēja sistēmiska izmeklēšana, jānodrošina pirmā deva empīriskai antibakteriālai terapijai pēc iekšējām vadlīnijām. Tālāk risku grupē pēc MASCC, bet pacienti ar zemu risku (21 punkts vai vairāk) vēlreiz tiek pārvērtēti pēc CISNE. Pilns algoritms pieejams publikācijā.
Dr. L. Jurginauska: “Febrila neitropēnija (FN) ir nopietna ķīmijterapijas blakusparādība, kuras dēļ jāatceļ ķīmijterapijas kursi vai jāsamazina devas, savukārt tas var ietekmēt ārstēšanas prognozes kopumā. Visbiežāk FN attīstās 7.—12. dienā pēc ķīmijterapijas seansa. FN attīstības riskus iedala pēc paša vēža veida, ķīmijterapijas preparātiem, devām (lielu devu ķīmijterapija, dose–dense ķīmijterapija jeb režīms ik 2 nedēļas), pacienta riska faktoriem (vecums, blakusslimības utt.), terapijas mērķa (paliatīva, radikāla). Principā FN attīstība zināmā mērā ir prognozējama. Ja FN attīstības risks ir zem 10 %, tad profilaksi ar granulocītu kolonijstimulējošiem faktoriem nerekomendē. Ja risks 10—20 %, tad izvērtē papildu riskus (piemēram, kaulu smadzeņu iesaiste, > 65 gadi, nesena operācija, vaļējas brūces). Ja risks > 20 %, tad profilakse būtu obligāta.
Lai izrakstītu granulocītu kolonijstimulējošos faktorus, Latvijā jāievēro daži NVD radīti izrakstīšanas nosacījumi. Jāsagaida III—IV pakāpes neitropēnija, febrila neitropēnija, neitrofilo leikocītu skaits < 1,0 × 109/l vai neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 × 109/l.
Latvijā klīniskajā praksē izmanto MASCC riska indeksu (ievērojot ESMO, NCCN vadlīnijas), pēc nepieciešamības arī CISNE riska indeksu. Risku izvērtē ārsts, nevis medmāsa. Latvijā trūkst onkoloģijā strādājošu medmāsu, nav iespējams nodrošināt terciāro aprūpi. Tas paliek pacienta, ģimenes ārsta un onkologa, ķīmijterapeita ziņā. Pacientu hospitalizē tikai tad, ja vispārējais stāvoklis kļūst smags: ilgstoša febrila temperatūra, hipotensija, samaņas traucējumi utt. Lielāko daļu pacientu tomēr ārstē ambulatori, nozīmējot antibakteriālu terapiju.”
Prokalcitonīna prognozes vērtība pacientiem ar febrilu neitropēniju uzņemšanas nodaļā
AVOTS: Yadav S, Mathew R, Sahu AK, et al. Prognostic Value of Serum Procalcitonin Levels in Patients With Febrile Neutropenia Presenting to the Emergency Department. J Emerg Med, 2021; 60(5): 641-647. doi: 10.1016/j.jemermed.2020.12.010. PMID: 33518374.
Lielākā daļa ķīmijterapijas inducētas FN gadījumu ir nekomplicēti un pacienti no stacionāra ir droši izrakstāmi ar perorāli lietojamām antibiotikām. Analizējot datus par 42 000 FN, noteikts, ka mirstības rādītājs ir ~ 9,5 %. FN iznākums atkarīgs no pacienta individuāliem raksturlielumiem, vēža veida, blakusslimībām un infekciozām komplikācijām.
Prokalcitonīnu uzskata par labu prognozes bioķīmisko marķieri, lai konstatētu bakteriēmiju FN pacientiem. Ir maz pētījumu, kur būtu salīdzināti MASCC kritēriji un prokalcitonīna rezultāts, lai izvērtētu pacienta riskus.
Metodes
Šajā perspektīvajā novērošanas pētījumā iekļāva vēža (hematoloģiska vai masu veidojoša) pacientus ar ķīmijterapijas inducētu FN. Sākot pacienta izvērtēšanu, noteica katra pacienta MASCC rezultātu, prokalcitonīna koncentrāciju serumā un veica asins uzsējumu. Pacienta ārstēšana un uzraudzība notika pēc rutīnas protokola. Primārais pētījuma iznākums — mirstība 30 dienu laikā.
Rezultāti
Kopā pētījumā iekļauti 100 pacienti: 92 no tiem bija hematoloģisks vēzis, astoņiem — masu veidojošs audzējs. Zema riska pacientu grupā pēc MASCC rezultāta tika iedalīti 46. Reference prokalcitonīnam — 1,42 ng/ml ar AUROC (area under the receiver operating characteristic curve jeb laukums zem saņēmēja darbību raksturojošās līknes) mirstības paredzamībai 0,664 (95 % TI -0,55—0,77). AUROC MASCC bija 0,586 (95 % TI 0,462—0,711). Jāpiebilst, ka prokalcitonīna vērtība virs 1,42 ng/ml tika novērota 19 pacientiem ar MASCC zema riska rezultātu un deviņi no šiem pacientiem (47,4 %) nomira.
Secinājumi
Prokalcitonīns ir noderīgs riska marķieris ar labāku prognozes efektivitāti nekā MASCC rezultāts pacientiem ar FN, un to varētu lietot kā papildu izmeklējumu pacientu izvērtēšanai pēc FN komplikāciju riska.
Dr. L. Jurginauska: “Prokalcitonīns ir labi zināms biomarķieris, kuru klīniskajā praksē izmanto bakteriālas infekcijas, sepses noteikšanai, šo marķieri pats audzēja process neietekmē. Pagaidām tas nav iekļauts MASCC riska indeksā. Prokalcitonīns labāk paredz bakteriēmijas attīstību febrilas neitropēnijas pacientiem, noder arī augsta riska pacientu identifikācijai, kuri būtu akūti hospitalizējami. Spriežot pēc jaunākajām publikācijām, prokalcitonīnu, iespējams, iekļaus MASCC indeksā, un to varētu izmantot FN attīstības riska grupēšanai.”
Febrila neitropēnija un granulocītu kolonijstimulējošo faktoru ietekme pēc ķīmijterapijas krūts vēža gadījumā
AVOTS: Kimura Y, et al. Febrile neutropenia and role of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor in docetaxel and cyclophosphamide chemotherapy for breast cancer. Supportive care in cancer: official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer, 2021; 29(7): 3507–3512. doi: 10.1007/s00520-020-05868-1.
Ķīmijterapija ar docetakselu un ciklofosfamīdu (TC) uzlabo gan no slimības brīvā perioda, gan kopējās izdzīvotības rādītājus pacientēm pēc krūts vēža operācijas. FN sastopamība pēc ķīmijterapijas ar TC dažādu klīnisko pētījumu datos variē no 5 % ASV līdz 68,8 % Japānā.
FN ir nopietna, dzīvību apdraudoša ķīmijterapijas blakusparādība. Granulocītu kolonijstimulējošais faktors (GKSF) pierādījis efektivitāti, mazinot FN risku. ASV Klīniskās onkoloģijas asociācija (ASCO), Eiropas Vēža izpētes un ārstēšanas organizācija (EORTC) un Nacionālā Vispārējā vēža tīkla (NCCN) vadlīnijas rekomendē profilaktiski lietot GKSF, ja izmanto ārstēšanas shēmas ar augstu risku (> 20 %) FN attīstībai.
Pētījumā analizēja FN biežumu un relatīvo devas intensitāti (RDI) TC ķīmijterapijai pacientēm ar krūts vēzi. Ar pētījuma rezultātiem tika plānots identificēt pareizo pacienšu grupu, kurām būtu nepieciešams GKSF.
Metodes
Pētījumā tika iekļautas 205 pacientes ar krūts vēzi, kurām TC ķīmijterapija (docetaksels/ciklofosfamīds 75/600 mg/m² ik pēc trim nedēļām četros ciklos) ieplānota kā adjuvanta ķīmijterapija. Šīm pacientēm intravenozi ievadīja arī trastuzumabu (8 mg/kg; turpinot 6 mg/kg) pret HER2 pozitīvu vēzi.
Primāru profilaktisku terapijas līdzekli saņēma 55 pacientes: 20 pacientes — GKSF, 35 pacientes — antibakteriālo terapiju. FN tika diagnosticēta, ja pacientei pievienojās paaugstināta ķermeņa temperatūra (virs 37,5 ˚C) un asins analīzēs tika noteikta 3./4. pakāpes neitropēnija (< 1,0 × 109/l) vai drudzis neitropēniskajā periodā (5.—14. dienā).
Rezultāti
FN tika diagnosticēta 70 pacientēm (35,7 %): 41,1 % to pacienšu, kas nesaņēma profilaktisku terapijas līdzekli, un 5% GKSF saņēmēju.
Daudzvariantu analīzē neatkarīgie riska faktori FN attīstībai bija pacientes vecums (≥ 60 gadi, p = 0,017) un primārās profilakses līdzekļa GKSF nesaņemšana (p = 0,011). Stacionārā tika ievietotas 11 pacientes (5,6 %), no tām astoņas (72,7 %) bija seniores. Docetaksela mediānais RDI bija 96,7 %, ciklofosfamīda — 99,7 %.
Secinājumi
FN sastopamības biežums TC ķīmijterapijas kursā bija augsts, un primārā profilakse ar GKSF šo biežumu mazināja ievērojami.
Profilaksi ar GKSF pētnieki rekomendē īpaši apsvērt pacientēm senioru vecumgrupā, lai mazinātu hospitalizācijas risku un augstu RDI.
Dr. L. Jurginauska: “Krūts vēža terapijā šī ķīmijterapijas shēma nav biežākā no klīniskajā praksē izmantotajām. TC shēmu kopā ar trastuzumabu adjuvanti lieto tikai konkrētos gadījumos HER2 pozitīvām pacientēm mazās vēža stadijās, kad būtu jāizvairās no t.s. “sarkanās ķīmijterapijas” jeb antraciklīniem. Jebkura shēma ar docetaksela lietošanu izraisa mielotoksicitāti, tātad neitropēnija ir sagaidāma, paredzama blakne.”
Granulocītu kolonijstimulējošo faktoru blaknes febrilas neitropēnijas profilaksē vēža pacientiem
AVOTS: Lapidari P, Vaz-Luis I, Di Meglio A. Side effects of using granulocyte-colony stimulating factors as prophylaxis of febrile neutropenia in cancer patients: A systematic review. Critical reviews in oncology/hematology, 2021; 157: 103193. doi: 10.1016/j.critrevonc.2020.103193.
Pētījumā sistemātiski pārskatīta literatūra par granulocītu kolonijstimulējošo faktoru īstermiņa un ilgtermiņa drošumu un panesību pacientiem ar ķīmijterapijas izraisītu FN.
Metodes
Tika identificēti 730 raksti, kas publicēti 1994.—2020. gadā. Tika izslēgti pētījumi, kas nebija angļu valodā vai nebija veikti par cilvēkiem.
Tālāk tika izslēgti pētījumi, kuros nebija informācijas par dzīves kvalitātes novērtējumu saistībā ar GKSF lietošanu vai ja GKSF tika lietoti muguras smadzeņu transplantācijas masu veidojošu audzēju gadījumā vai jebkurā citā gadījumā, kad GKSF izmantoja ne FN profilaksei.
Tāpat tika izslēgti pētījumi par GKSF lietošanu ārpus indikācijām vai medikamentu kombināciju profilaksei.
Rezultāti
No 88 pētījumiem, kuri noslēgumā tika atzīti par derīgiem padziļinātai analīzei, lielākā daļa veikti vai nu GKSF lietošanas laikā, vai īsi pēc medikācijas pārtraukšanas. Visbiežākā ziņotā blakne bija vieglas līdz vidēji stipras sāpes kaulos, kas labi reaģēja uz NSPL, taču potenciāli ietekmēja pacienta ikdienas gaitas.
Bieži ziņojumos minēta arī transitoriska leikocitoze, trombocitopēnija un citas svārstības bioķīmiskajās analīzēs (piemēram, īslaicīgs kāpums LDH, urīnskābes, AlAT, AsAT rādītājos pēc filgrastīma un pegfilgrastīma lietošanas). Īstermiņa uzlabojums un novērots FN samazinājums (kā arī tālākās sekundārās komplikācijas) tika ziņoti kā labvēlīgs ieguvums. Vienīgā vēlīnā blakne šajos pārskatos bija sekundāras miolīdas neoplazmas. Neviens no pētījumiem neanalizēja ilgtermiņa ietekmi uz pacienta dzīves kvalitāti pēc GKSF lietošanas.
Secinājumi
GKSF šķiet droši un labi panesami medikamenti, tomēr trūkst datu par ietekmi ilgtermiņā.
Dr. L. Jurginauska: “Visbiežākās granulocītu kolonijstimulējošo faktoru blaknes febrilas neitropēnijas profilaksē vēža pacientiem ir muskuļu sāpes (attīstās 10—30 % pacientu). Sāpes var labi kupēt ar NSPL. Par kaulu sāpēm ir pētījumi, kuros pierādīts: ja mazina ilgstošas iedarbības filgrastīma devu, tad kaulu sāpes nerodas un netiek ietekmēta FN atkārtota attīstība. Pagaidām klīniskajā praksē devas netiek mazinātas, jo filgrastīms ir standarta iepakojumā, pilnšļircēs. Vēl injekcijas vietā novēro ādas alerģiskas reakcijas, sekundāru leikocitozi. Ļoti retos (manā ikdienas praksē nekad) gadījumos novērota liesas ruptūra, kurai nav zināms palaidējmehānisms. Pacientiem, kas saņem ķīmijterapijas shēmu ar bleomicīnu, aprakstītas tādas blaknes kā pulmonāla toksicitāte, akūts plaušu distresa sindroms. Parasti standarta blaknes nerada papildu grūtības. Visnopietnākā vēlīnā blakne varētu būt sekundāras miolīdas neoplazmas attīstības risks.”
