Visā pasaulē hipertensija arvien ir biežākais maināmais kardiovaskulāro slimību riska faktors, tā skar 25–30% pieaugušo, bet gados vecu cilvēku populācijā tās izplatība pieaug līdz 70–80%. Lai gan ārstēšanas iespējas ir plašas, 45–80% pacientu ārstēšanas mērķi nesasniedz, tāpēc tiek meklētas aizvien jaunas terapijas iespējas.
Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijas arteriālās hipertensijas ārstēšanai
AVOTS: Giuseppe M, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal, 2013; 34, 2189-2193.
Pētījumos un klīniskajā praksē pierādīts, ka asinsspiediena mērķi, lietojot vienu medikamentu monoterapijā, sasniedz neliela daļa pacientu ar paaugstinātu asinsspiedienu, tāpēc arvien biežāk jāordinē vairāku medikamentu kombinācija. Mūsdienās vairs nav jāuzdod jautājums, vai kombinētā terapija ir nepieciešama, galvenais - kad to sākt? Vai vienmēr jāsāk ar monoterapiju un tad jāizvēlas kombinētā terapija vai tomēr ir gadījumi, kad uzreiz jāsāk kombinētā terapija? Nav vienota ieteikuma, ko darīt, jo katrs pacients ir individuāls, bet lēmuma pieņemšanā var palīdzēt algoritms (skat. attēlu).
Attēls
Monoterapija vai kombinētā terapija asinsspiediena mērķa sasniegšanai
Fiksētas devas kombinācija vai atsevišķu medikamentu kombinācija
2013. gada vadlīnijās ieteikts izmantot divu antihipertensīvo medikamentu kombināciju fiksētas devas tabletēs, lai samazinātu pacientam ikdienā lietojamo tablešu skaitu un tādējādi uzlabotu medikamentu lietošanu, kas hipertensijas pacientu populācijā diemžēl nav visai laba. Ievērot šo ieteikumu šobrīd kļūst arvien vieglāk, jo ir dažādas fiksētu devu medikamentu kombinācijas, ražotāji veido arvien plašākas kombinācijas, lai būtu vieglāk piemērot katram pacientam nepieciešamo devu. Šobrīd jau ir arī trīs medikamentu kombinācija fiksētas devas tabletē. Visbiežāk šajā kombinācija ir renīna-angiotensīna sistēmas blokators, kalcija antagonists un diurētiķis. Tāpat arvien plašāk tiek veidotas arī t.s. "politabletes", piemēram, dažādu antihipertensīvo medikamentu kombinācija kopā ar statīniem un mazas devas aspirīnu vienā tabletē, jo pacientiem ar hipertensiju bieži vien ir arī dislipidēmija un augstas pakāpes kardiovaskulārais risks. Vienā pētījumā pierādīts, ka "politabletē" kombinētie medikamenti sasniedz visus vai gandrīz visus no tiem sagaidāmos efektus. Šādas kombinētās tabletes palīdz atvieglot ārstēšanas režīmu, palielina pacientu līdzestību un ordinēto medikamentu lietošanu, tāpēc uzlabojas arī ārstēšanas rezultāti.
Komentē Dr. A. Skride un Dr. K. Lesiņa
"No kinofilmas Limuzīns Jāņu nakts krāsā mēs visi zinām, ka Olita Sprēsliņa, medmāsa no Gulbenes, iesaka Mirtas tantei lietot dilles, jo tās pazemina asinsspiedienu. Skatoties šo filmu, mums Mirtas tantes kļūst žēl, jo tajā laikā nebija tādas antihipertensīvās terapijas kā mūsdienās. Par laimi, tagad asinsspiediens vairs nav jāārstē ar dillēm vai pie dziedniekiem, bet ir pat trīs medikamentu kombinācija vienā tabletē. Politablešu ienākšana farmācijas tirgū pavisam noteikti atvieglos dzīvi gan ārstam, gan pacientam, līdz ar to uzlabojot arī ārstēšanas rezultātus. 2010. gada žurnālā American Journal of Cardiology fiksētai devu kombinācijai vienā tabletē minēti šādi ieguvumi: tablešu skaita samazinājums, dienas tablešu skaita samazinājums, vienkāršāka un līdz ar to ērtāka lietošana, cenas samazinājums, būtiska līdzestības uzlabošanās. Uzlabojoties līdzestībai, palielināsies arī to pacientu skaits, kas sasniegs mērķa asinsspiedienu, tādējādi ieguvējs būs gan pacients, gan ārsts. Problēmas: atsevišķo efektu noteikšana, devas nevar variēt, tablešu dalīšana. Ņemot vērā potenciālo ieguvumu pārsvaru, ja vien iespējams, izmantojamas fiksētās devas, kas būtiski ietekmē līdzestību un medikamenta lietošanas regularitāti. Varam tikai vēlreiz apstiprināt ieteikumu 2007. un 2013. gada ESH/ESC vadlīnijās, ka pacientiem ar augstas pakāpes risku vai izteikti augstu sākotnējo asinsspiedienu vajadzētu apsvērt ārstēšanas sākšanu ar kombinēto terapiju, turklāt kombinētā terapija mazina asinsspiediena mainīgumu un kardiovaskulāro notikumu risku. Par politabletēm bijuši divi lieli pētījumi. UMPIRE (2010.-2012. gadā Use of a Multidrug Pill in Reducing cardiovascular Events) ar divu medikamentu kombināciju kapsulās (polypill - the Red Heart Pill): acetilsalicilskābe 75 mg, lisinoprils 10 mg, atenolols 50 mg, simvastatīns 40 mg; otrai pacientu grupai atenolola vietā hidrohlortiazīds 12,5 mg un pārējie pieminētie medikamenti iepriekšējās devās. Pētījumā iekļauti 2004 pacienti Eiropā un 1000 Indijā ar miokarda infarktu vai insultu anamnēzē vai ļoti augstas pakāpes risku. TIPS (The Indian Polycap Study) pētījums Indijā 50 centros par 2053 pacientiem bez kardiovaskulārām slimībām, bet ar vismaz vienu riska faktoru. Politabletes saturēja acetilsalicilskābi 100 mg, hidrohlortiazīdu 12,5 mg, atenololu 50 mg, ramiprilu 5 mg un simvastatīnu 20 mg. Ņemot vērā pacientu iekļaušanas kritērijus (kardiovaskulāro risku) abos pētījumos, statīnu un acetilsalicilskābes lietošanas lietderība visiem pacientiem bez pamata ir diskutējama. Svarīgi risku kontrolēt individuāli."
Atihipertensīvo zāļu pareiza lietošana
AVOTS: C. Venkata S. Ram. Fixed-Dose Triple-Combination Treatments In the Management of Hypertension. Managed care, Dec 2013.
Aprēķināts, ka antihipertensīvos medikamentus pirmā gada laikā pareizi lieto 60-75%, pēc trīs gadiem 55%, bet pēc 10 gadiem tikai 40%. Nepareiza medikamentu lietošana saistīta ar nesasniegtu asinsspiediena mērķi un augstākas pakāpes sirds un asinsvadu sistēmas slimību risku. Pierādīts, ka medikamentu neregulāra lietošana statistiski ticami saistīta ar nekontrolētu asinsspiedienu. Uzlabojot antihipertensīvo medikamentu pareizu lietošanu, palielinās to pacientu skaits, kas sasniedz asinsspiediena mērķa lielumu.
Retrospektīvā kohortu pētījumā, kurā antihipertensīvās zāles pareizi nelietoja 61% pacientu (lietoja mazāk nekā 80% no ordinētajiem medikamentiem), aprēķināts, ka piecos gados izdotos izglābt apmēram 200 000 dzīvību, ja pacienti lietotu vairāk nekā 80% no ordinētajiem medikamentiem. Ja pacienti pareizi lieto medikamentus, samazinās neatliekamās palīdzības izsaukumu biežums, hospitalizāciju skaits, stacionārā pavadīto dienu skaits, veselības aprūpes izmaksas.
Vienas fiksētas devas kombinācijas pozitīvais efekts var būt uzlabota medikamentu lietošana. Pacienti atzīst, ka vairāku tablešu lietošana ir apgrūtinoša un neskaidra, turklāt medikamentu lietošana uzlabojas, samazinoties tablešu skaitam. Kohortu pētījumā par 84 929 vismaz 65 gadus veciem pacientiem pētnieki novēroja, ka pat pacientiem, kas bija motivēti lietot ordinētos medikamentus, palielinoties medikamentu daudzumam, to pareiza lietošana samazinājās. Tāpēc autori iesaka: lai mazinātu tablešu radīto slogu un palielinātu pacientu līdzestību, jāapsver fiksētas devas medikamenta ordinēšana.
Vienas tabletes fiksētas devas kombinācija
Šobrīd ir vairākas antihipertensīvo medikamentu kombinācijas vienā fiksētas devas tabletē, visbiežāk kombināciju veido diurētiķis un antihipertensīvais medikaments no citas klases.
Vairākos retrospektīvos pētījumos pierādīts, ka fiksētas devas medikamentu kombinācija uzlabo līdzestību un medikamentu lietošanu. Ja pacientam ordinēta fiksētas devas kombinācija, tad novērots, ka pareizi to lieto 63-73% pacientu, savukārt, ja šie paši medikamenti ir atsevišķās tabletēs, tad pareizi un adekvāti tās lieto 28-61% pacientu. Sešu pētījumu meta-analīzē (30 295 pacienti) konstatēts, ka pacientu līdzestība palielinās par 29%, sākot fiksētas devas kombināciju lietošanu, salīdzinot ar atsevišķu medikamentu lietošanu. Kādā citā meta-analīzē par 12 retrospektīviem pētījumiem secināts, ka medikamentu nepārtraukta lietošana palielinās divas reizes, sākot lietot fiksētas devas medikamentu kombināciju (95% TI [1,1-4,1]). Tomēr fiksētas devas kombinācijas sniedz ne tikai ieguvumus, bet var būt arī daži negatīvi aspekti, piemēram, fiksētas devas kombinācija var būt dārgāka nekā līdzvērtīgas kombinācijas medikamenti atsevišķās tabletēs, darbības ilgums dažādiem pacientiem var atšķirties, fiksētas devas kombinācijas mazāk iespējams mainīt, lai piemeklētu pacientam piemērotāko devu.
Trīs medikamentu kombinācija hipertensijas ārstēšanai
Trīs medikamentu (reserpīns, hidralazīns un hidrohlorotiazīds) kombinācija tika izveidota jau 1960. gados, tomēr tolaik tika uzsvērts monoterapijas pārākums.
Šobrīd vairākus medikamentus līdztekus bieži lieto pacienti, kas nesasniedz asinsspiediena mērķi, pacienti, kam ir 2. pakāpes hipertensija, vai pacienti ar kardiovaskulārām vai cerebrovaskulārām blakus slimībām.
Jau ilgāku laiku tirgū ir divu medikamentu kombinācija vienā tabletē, šobrīd pamazām ienāk trīs dažādu medikamentu fiksētas devas kombinācijas. Domājams, ka jaunās trīs medikamentu kombinācijas vēl vairāk palīdzēs uzlabot pacientu līdzestību un zāļu pareizu lietošanu, tāpēc būs vairāk izglābtu dzīvību un samazināsies veselības aprūpes izmaksas.
K omentē Dr. A. Skride un Dr. K. Lesiņa:
"Ar 2. pakāpes hipertensiju (asinsspiediens augstāks par 160/100 mm/Hg) slimo apmēram 10-15% pacientu, kuru ārstēšana sākama ar divu medikamentu kombināciju. Ja neizdodas sasniegt asinsspiediena mērķi, ārstēšanā pievieno trešo medikamentu (2013. gada Eiropas Hipertensijas biedrības un Eiropas Kardiologu biedrības izstrādātās arteriālās hipertensijas vadlīnijas). Praksē šo divu medikamentu kombināciju biežāk izmanto fiksētā devā, kas atvieglo medikamenta lietošanu un palīdz sasniegt mērķa asinsspiedienu. Trīs antihipertensīvo līdzekļu kombinācija noteikti ir nepieciešama daudziem pacientiem. Salīdzinot arteriālās hipertensijas un pulmonālās hipertensijas pacientus, tiešām ir liels ieguvums, ka arteriālās hipertensijas pacienti var lietot trīs medikamentu grupas vienā tabletē. Daudziem pulmonālās hipertensijas pacientiem arī nepieciešama divu vai trīs medikamentu kombinācija, taču tā visbiežāk nav iespējama medikamentu dārdzības dēļ. Tāpēc mums noteikti jāizmanto iespēja, ko farmācijas nozare sniedz arteriālās hipertensijas pacientiem, un jāizvēlas šīs kombinācijas."
Vienas tabletes trīskāršās kombinācijas vieta terapijā
AVOTS: Epstein BJ, Shah NK, Borja-Hart NL. Management of Hypertension With Fixed-Dose Triple-Combination Treatments. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2013; 7(5): 246-259.
Trīskārša medikamentu kombinācija vienā tabletē apsverama pacientiem, kam ir nekontrolēta hipertensija un kas lieto divus atsevišķus medikamentus, divu medikamentu kombināciju vai trīs atšķirīgus medikamentus. Arī pacientiem, kam ir laba asinsspiediena kontrole, bet kas tās sasniegšanai lieto trīs medikamentu kombināciju, var apsvērt šo medikamentu lietošanu vienā tabletē - fiksētas devas kombinācijā. Lielākais ieguvums no fiksētas devas trīskāršas kombinācijas medikamentā ir iespējami labāka medikamentu lietošana. Nesenā pētījumā, salīdzinot fiksētas devas (divu medikamentu) kombināciju ar trīs atsevišķu medikamentu kombināciju efektivitāti, secināts, ka pacienti, kas lietoja fiksētas devas medikamentu kombināciju, retāk pārtrauca terapiju (p<0,001). Fiksētas devas terapijai bija statistiski ticami zemākas pakāpes sirds un asinsvadu sistēmas slimību risks (HR=0,76; p=0,005); veselības aprūpes izmaksas, lietojot fiksētas devas medikamentus, ir mazākas nekā tad, ja šos pašus medikamentus lieto atsevišķākās tabletēs (izmaksu attiecība 0,74, p<0,01).
Komentē Dr. A. Skride un Dr. K. Lesiņa:
"Domājam, ka ikviens ārsts, kura pacientu lokā ir arteriālās hipertensijas pacienti, atradīs vietu šādas kombinācijas izmantošanai. Zemākas pakāpes kardiovaskulāro notikumu risks, lietojot vienas tabletes trīskāršu kombināciju, skaidrojams ar to, ka trīs dažādu klašu medikamenti darbojas uz dažādām fizioloģiskām sistēmām un efekts ir lielāks. Trīskārša medikamentu kombinācija vienā tabletē būtiski labāk pazemina asinsspiedienu dažādās pacientu grupās salīdzinājumā ar divu medikamentu kombināciju. Arī trīskāršās kombinācijas medikamentu panesība vairākos klīniskajos pētījumos uzrādīta kā laba."
Trīskāršā kombinācija: perindoprils/indapamīds un amlodipīns
AVOTS: Toth K. Antihypertensive efficacy of triple combination perindopril/indapamide plus amlodipine in high-risk hypertensives: results of the PIANIST study (Perindopril-Indapamide plus Amlodipine in high risk hypertensive patients). Am J Cardiovasc Drugs; 2014 Apr; 14(2): 137-145.
Pētījuma PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive ) mērķis bija novērtēt trīskāršās antihipertensīvās terapijas efektivitāti pacientiem ar grūti ārstējamu hipertensiju. Četrus mēnešus ilgušajā atvērta tipa novērojuma pētījumā piedalījās 4731 pacients ar hipertensiju un ar augstas vai ļoti augstas pakāpes kardiovaskulāro risku, kuri ar lietotajiem antihipertensīvajiem medikamentiem nespēja sasniegt mērķa asinsspiedienu un kuriem pētījuma ārstēšanas režīms (kombinācija no 10 mg perindropila/2,5 mg indapamīda + 5 vai 10 mg amlodipīna fiksētā devā) bija tāds pats kā līdzšinējais terapeitiskais plāns.
Pētījuma galvenais iznākums bija asinsspiediena izmaiņas pēc kombinētā preparāta lietošanas.
Vidējais asinsspiediens pētījuma sākumā bija 160,5 ± 13,3/93,8 ± 8,7 mmHg. Pēc četriem mēnešiem asinsspiediens pazeminājās par 28,3 ± 13,5/13,8 ± 9,4 un sasniedza 132,2 ± 8,6/80 ± 6,6 mmHg (p<0,0001). Kopumā asinsspiediena mērķi sasniedza 72% pacientu. Tika analizēts arī asinsspiediena pazeminājums pēc sākotnējā asinsspiediena līmeņa (p<0,0001):
pacientiem ar 1. pakāpes hipertensija pētījuma sākumā (n = 1679) asinsspiediens pazeminājās par 18,7 ± 8,3/9,7 ± 7,2 mmHg;
pacientiem ar 2. pakāpes hipertensiju pētījuma sākumā (n = 2397) asinsspiediens pazeminājās par 30,4 ± 10,1/14,7 ± 8,6 mmHg;
pacientiem ar 3. pakāpes hipertensiju pētījuma sākumā (n = 655) asinsspiediens pazeminājās par 45,4 ± 15,1/20,7 ± 12,1 mmHg.
Pacientiem, kam asinsspiedienu uzraudzīja ambulatori (n = 104), 24 stundu vidējais asinsspiediens no 147,4 ± 13,8/82,1 ± 11,9 pazeminājās uz 122,6 ± 9,1/72,8 ± 7,4 mmHg (p<0,0001).
Blakusparādības novēroja reti, piemēram, potīšu tūsku 0,2% pacientu.
Pētnieki secināja, ka trīskāršās kombinācijas medikaments (perindoprils/indapamīds/amlodipīns) ir efektīvs un drošs hipertensijas pacientiem ar augstas un ļoti augstas pakāpes risku, kuriem mērķa asinsspiediena līmeni nav izdevies sasniegt ar citu ārstēšanas režīmu.
Komentē Dr. A. Skride un Dr. K. Lesiņa:
"Šajā kombinācijā apvienoti trīs patiešām lieliski medikamenti. Amlodipīnam un perindoprilam bez asinsspiedienu regulējošās funkcijas ir vēl kāda ļoti būtiska un tikpat svarīga īpašība - vienkārši sakot, tie kavē aterosklerozes progresiju gan galvas, gan koronārajās, gan kāju artērijās. Un ateroskleroze, kā mēs zinām, visbiežāk lokalizējas šajos trīs baseinos un ir mirstības iemesls numur viens mūsu valstī. Turklāt šai kombinācijai pievienots indapamīds, kam arī bez antihipertensīvās darbības ir vairāki citi pozitīvi efekti, piemēram, miokarda hipertrofijas mazināšana. Turklāt indapamīds metaboli ir daudz labvēlīgāks par hidrohlortiazīdu, kas tiek pievienots daudzās AKE inhibitoru un sartānu kombinācijās. Tāpēc, ordinējot pacientam kombinētu medikamentu, labāk izvēlama kombinācija ar indapamīdu. Šā pētījuma rezultāti rāda: jo augstāka hipertensijas pakāpe, jo lielāka asinsspiediena pazemināšanās, lietojot trīskāršo kombināciju. Tātad medikamentu kombinācija efektīvi pazemina ļoti augstu un grūti kontrolējamu asinsspiedienu. Jau iepriekš pētījumos ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), HYVET (Hypertension in the Very Elderly) un ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) pierādīta mirstības mazināšanās augstas pakāpes riska pacientiem ar hipertensiju, lietojot šo medikamentu kombinācijas."
Īsumā par kombinēto terapiju
Palielinās kombinēto medikamentu nozīme arteriālās hipertensijas terapijā, arvien biežāk, lai sasniegtu asinsspiediena mērķa rādītājus, nepieciešams kombinēts līdzeklis.
Kombinētā terapija ir efektīva pacientiem ar vidēji smagu/smagu hipertensiju (160/100 mmHg), tas ir apmēram 10-15% pacientu ar hipertensiju.
Gandrīz 80% pacientu, lai sasniegu asinsspiediena mērķa rādītājus, lieto vismaz divus medikamentus, liecina pētījuma ASCOT-BPLA dati.
42 pētījumu meta-analīzē (gandrīz 11 000 hipertensīvu pacientu) pierādīts, ka divu dažādu antihipertensīvo medikamentu lietošana pazemina asinsspiedienu gandrīz piecas reizes vairāk nekā divkārša viena medikamenta deva.
Citā 119 pētījumu (nejaušinātas atlases, divkārt slēptu un ar placebo kontrolētu) meta-analīzē secināts, ka lielākā daļa antihipertensīvo medikamentu monoterapijā asinsspiedienu vidēji pazemina par 7,0/4,6 mmHg, savukārt, ja šos medikamentus lieto kombinācijā, tad asinsspiediena pazeminājums ir par 14,6/8,6 mmHg.
2013. gada Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijas pastiprina kombinētās terapijas nozīmi hipertensijas ārstēšanā. Lielākajai daļai hipertensijas pacientu efektīvai asinsspiediena kontrolei jālieto vismaz divi dažādi antihipertensīvie medikamenti.
Tomēr arī kombinētajai terapijai ir trūkumi, piemēram, pieaugot lietojamo medikamentu skaitam, pasliktinās pacienta līdzestība zāļu lietošanai. Kādā pētījumā pierādīts, ka, ordinējot vairākus medikamentus, to lietošana sarūk par 35%, salīdzinot ar lietošanu, ja izrakstīts tikai viens medikaments.
Medikamentu pareizu lietošanu var uzlabot, atvieglojot medikamentu lietošanas režīmu: gan samazinot lietošanas biežumu, gan kopējo tablešu skaitu. Vislabāk līdzestību palielināt, izrakstot fiksētas devas kombināciju.
Viena tablete dienā ir ļoti svarīga stratēģija, lai mazinātu tablešu radīto slogu, uzlabotu pacienta līdzestību un nozīmīgi mazinātu sirds un asinsvadu sistēmas slimību risku.
Pētījumā, kurā salīdzināti medikamentu lietošanas paradumi 12 mēnešus vairāk nekā 14 449 pacientiem, secināts, ka pacienti, kas lieto fiksētas devas kombināciju, par 22,5% biežāk medikamentus lieto tā, kā ordinējis ārsts, un par 43,4% palielinās regulāra zāļu lietošana, salīdzinot ar pacientiem, kam vairāki antihipertensīvie medikamenti jālieto atsevišķās tabletēs.
