Ar vecumu saistīta makulas deģenerācija

Ģimenes anamnēzes nozīme ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas attīstībā

Ģimenes anamnēzi uzskata par VMD riska faktoru. Lai ieteiktu iedarbīgu terapijas veidu, svarīgi izprast ģimenes anamnēzes nozīmi slimības attīstībā. Pētījumā izskaitļots VMD attīstības risks saistībā ar ģimenes anamnēzi.

Visus pētījuma dalībniekus rūpīgi fenotipēja. Brāļu un māsu klīniskos simptomus salīdzināja ar laulāto simptomiem. Ievāca ģimenes anamnēzi, rēķināja ģimenes anamnēzes VMD izredžu attiecību. Rezultātus samēroja pēc vecuma, smēķēšanas statusa un genotipa.

495 pacientiem ar VMD analizēja 295 laulātos un 171 brāli/māsu. Ja kādam no vecākiem bijusi VMD, izredžu attiecība (OR) ir 27,8 (95% TI [3,8-203]; p = 0,001), bet, ja kādam no brāļiem/māsām bijusi VMD, tad OR = 12 (95% TI [3,7-38,6]; p<0,0001). Samērojot pēc vecuma un smēķēšanas statusa, OR palielinājās. Brāļiem un māsām VMD risks ir par 23% lielāks un OR = 10,8 (95% TI [4,5-25,8]; p<0,0001). Samērojot pēc vecuma, OR palielinājās līdz 16,1 (95% TI [6,2-41,8]).

Pētnieki secināja, ka VMD risks būtiski palielinās, ja ar to slimo pirmās pakāpes radinieki. Ārstam jābrīdina pacients, ka arī viņa tuviniekiem var būt šāda problēma, un jāiesaka laikus apmeklēt oftalmologu.

Shahid H, Khan JC, Cipriani V, Sepp T, et al. Age-related macular degeneration: the importance of family history as a risk factor. Br J Ophthalmol, 2012; 96: 427-431.

Komentē Dr. D. Vaganova:

"Ģimenes anamnēzei ir liela nozīme daudzu acs slimību attīstībā. Tas saistīts gan ar anatomiskām acs un asinsvadu īpatnībām, gan arī ar rases īpatnībām. Izmeklēties VMD dēļ būtu vēlams radiniekiem, kas vecāki par 40 gadiem un sūdzas par kādu redzes problēmu. Vispirms vajadzētu oftalmoloģisku apskati platas zīlītes gadījumā: ir ļoti labas izmeklēšanas iespējas, kas rezultātus ļauj salīdzināt arī ilgtermiņā un novērot vissīkākās izmaiņas tīklenē bez invazīvas iejaukšanās."

Katarakta un kataraktas operācija un ar vecumu saistīta makulas deģenerācija

Pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai ir saistība starp kataraktu un kataraktas operāciju un agrīnu vai vēlīnu VMD.

Ilgtermiņa populācijas pētījumā piedalījās cilvēki 43-86 gadu vecumā, kam pirmā novērtēšana veikta 1988.-1990. gadā. Pacientus novēroja ar piecu gadu intervālu. Izmeklēšanas sastāvdaļas: acu pārbaude ar lēcu un acs dibena fotografēšanu, anamnēzes ievākšana, asinsspiediena mērījumi, augums un svars. Riska mainīgo vērtības tika atjauninātas, tika rēķināts agrīnas un vēlīnas VMD sastopamības biežums katru piecu gadu intervālā. Primārais pētījuma iznākums bija VMD. Pēc samērošanas pēc vecuma un dzimuma saistību starp kataraktu vai kataraktas operāciju un nopietnāku agrīnas VMD attīstības risku nekonstatēja. Turpinot samērošanu ar nozīmīga riska gēnu allēlēm (CFR un ARMS2) un citiem iespējamajiem riska faktoriem, izredžu attiecība būtiski nemainījās. Tomēr kataraktas operācija bija saistīta ar nopietnāku vēlīnas VMD attīstības risku (OR = 1,93; 95% TI [1,28-2,90]). Šī izredžu attiecība būtiski nemainījās arī pēc samērošanas ar citiem riska faktoriem. Šī saistība bija ciešāka, ja kataraktas operācija bija veikta vismaz 5 gadus pirms salīdzināšanas. Pētījuma rezultāti apstiprina iepriekšēju pētījumu rezultātus, ka ir saistība starp kataraktas operāciju un vēlīnu VMD un ka kataraktas operācija ir neatkarīgs riska faktors. Būtiski to atcerēties pacienta konsultēšanas posmā pirms kataraktas operācijas.

Klein BEK, Howard KP, Lee KE, Iyengar SK, Sivakumaran TA, Klein R. The Relationship of Cataract and Cataract Extraction to Age-related Macular Degeneration: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology, August 2012, Vol. 119, Issue 8: 1628-1633.

Komentē Dr. D. Vaganova:

"Ļoti svarīgs pētījums, jo oftalmologam riski kataraktas operācijai īpaši jāizvērtē tad, ja cauri pacienta lēcai-kataraktai ir saredzama tīklene ar distrofiskām izmaiņām. Biežāki ir gadījumi, kad lēca ir tik ļoti apduļķota, ka cauri tai nevar saredzēt tīklenes detaļas vai pat tīkleni, tad vispirms veic operāciju un tikai pēc tam varam izvērtēt tīklenes stāvokli. Rietumvalstīs un Amerikā bieži veic arī dzidrās lēcas ekstrakciju (refraktīvā nolūkā), tad pacienti īpaši būtu jāinformē par visiem riskiem."

Vitamīni un minerālvielas ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas gadījumā

Ar vecumu saistītu acs slimību pētījumā pierādīts, ka pacientiem ar VMD ir ieguvumi no orāli lietojamiem uztura bagātinātājiem, kuru sastāvā ir antioksidanti, vitamīni un minerālvielas. Pētījuma primārais mērķis bija novērtēt luteīna + zeaksantīna (L+Z) un/vai omega 3 garo ķēžu polinepiesātināto taukskābju (LCPUFA) efektivitāti un drošumu, samazinot VMD progresēšanas risku. Pētījumā novērtēja arī efektivitāti sākotnējā uztura bagātinātājā, samazinot cinka daudzumu un no uztura bagātinātāja izņemot bēta karotīnu.

Daudzcentru III fāzes nejaušināta iedalījuma kontrolētā klīniskā pētījumā piedalījās 50-85 gadus veci pacienti ar bilaterālu vidēji smagu vai smagu VMD vienā acī.

Visus dalībniekus nejaušināti sadalīja šādās grupās: placebo (n = 1012), L+Z (10 mg/2 mg; n = 1044), omega 3 LCPUFA (eikosapentaīnskābe + doksoheksaīnskābe [650 mg/35 mg]; n = 1069) vai L+Z un omega 3 LCPUFA kombinācija (n = 1078). Visus dalībniekus vēlreiz nejaušināti sadalīja vēl četrās grupās pēc cinka un bēta karotīna līmeņa: cinks sākotnējā devā (80 mg), samazināts cinka daudzums (25 mg), izņemts bēta karotīns vai samazināts cinka daudzums (25 mg) un izņemts bēta karotīns.

Kopumā pētījumā piedalījās 4203 dalībnieki no 82 ASV klīniskajiem centriem. Pētījuma kohortas sākotnējais raksturojums: vidējais vecums - 74 gadi; 57% sieviešu; 97% baltās rases pārstāvju; 7% smēķētāju; 19% ir kāda sirds-asinsvadu sistēmas slimība; 44% lietoja statīnu klases medikamentus un 50% - aspirīnu. 59% bija plašs bilaterāls apduļķojums, 32% smaga VMD vienā acī un vidējais redzes asums 20/32 acīs bez smagas VMD. Pētījumā secināts, ka L+Z kombinācija par 10% samazina smagas VMD risku un par 26% samazina smagas/neovaskulāras VMD progresēšanas risku pacientiem, kas ikdienas uzturā uzņem maz karotinoīdu. Turklāt, tā kā bēta karotīns korelē ar nopietnāku plaušu vēža risku smēķētājiem (vairāk nekā 50% pacientu ar VMD smēķē), rekomendē bēta karotīnus izņemt no uztura bagātinātājiem, kas paredzēti pacientiem ar VMD, un to vietā iekļaut lutēnu un zeaksantīnu. Pētījumā pierādīja arī cinka (25-80 mg) labvēlīgo ietekmi. Pētījuma noslēgumā autori rekomendēja vitamīnu sastāvā iekļaut 10 mg luteīna/2 mg zeaksantīna un 50 mg cinka.

Chew EY, Clemons T, SanGiovanni JP, Danis R, Domalpally A, McBee W, Sperduto R, Ferris FL. The Age-related Eye Disease Study 2 (AREDS2) : Study Design and Baseline Characteristics (AREDS2 Report Number 1). November 2012, Vol. 119, Issue 11: 2282-2289. Results from Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS-2) Announced: PRN Expects Significant Increase in Use of Macular Vitamin Benefits for Advanced VMD Patients.

Komentē Dr. D. Vaganova:

"Jau ilgi runā par uztura bagātinātāju ietekmi uz dažādām acu slimībām, izstrādā dažādas to kombinācijas un devas. Pacientiem iesaku tos lietot aukstajos mēnešos un tad, ja izmaiņas tīklenē jau ir. Jauniem, veseliem cilvēkiem tie būtu jāuzņem uztura veidā."

Pagātne, tagadne un nākotne eksudatīvas ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas ārstēšanā

Ar vecumu saistīta makulas deģenerācija (VMD) ir galvenais neatgriezeniska akluma cēlonis pacientiem lielā vecumā attīstītajās valstīs. Gandrīz 2 miljoniem amerikāņu pēc 55 gadu vecuma ik gadu diagnosticē VMD. No visiem, kam diagnosticē VMD, apmēram 230 000 kļūst akli. Tā kā ASV populācija noveco, prognozē, ka 2020. gadā vairāk nekā 6 miljoniem amerikāņu būs VMD. Lai gan ieguldīti lieli līdzekļi, lai attīstītu dažādas VMD ārstēšanas metodes, vēl ir tālu līdz šīs slimības izārstēšanai. Jaunākās tendences ir izprast VMD patoģenēzi, lai izstrādātu racionālākas profilakses stratēģijas VMD ārstēšanai.

Pagātne

Pirmā VMD ārstēšanas metode bija lāzerfotokoagulācija. Pētījumos pierādīts, ka pacientiem, kam veikta lāzerfotokoagulācija, ilgtermiņa rezultāti ir labāki nekā tiem, kam šāda procedūra nav bijusi. Lāzerfotokoagulācija saistīta ar tūlītēju centrālās redzes asuma samazināšanos, bet novērošanas perioda beigās (pēc 48 mēnešiem) ar lāzeru ārstētajai acij bija nozīmīgi labāks redzes asuma uzlabojums nekā neārstētajai acij. Ieguvumi statistiski ticami kļuva tikai 6 mēnešus pēc lāzerfotokoagulācijas. Tomēr termālo lāzerfotokoagulāciju principā vairs neizmanto.

2000. gadā apstiprināja jaunu ārstēšanas metodi - fotodinamisko terapiju (FDT) ar verteporfīnu. Klīniskos FDT ieguvumus pierādīja divos lielos daudzcentru nejaušināta iedalījuma klīniskajos pētījumos. Šie pētījumi liecina: šī ārstēšanas metode mazina varbūtību, ka attīstīsies aklums, un uzlabo redzes asumu, salīdzinot ar placebo. Tomēr, izanalizējot izmaksu efektivitāti, secināts, ka šis ir izmaksu neefektīvs ārstēšanas veids.

Tagadne

VMD ārstēšana piedzīvoja revolūciju, kad sāka izmantot vaskulārā endotēlija augšanas faktoru (VEGF) inhibējošus līdzekļus. VEGF stimulē vaskulārā endotēlija šūnu augšanu (proliferāciju) un izdzīvotību. Farmakoloģiskie līdzekļi, ko šobrīd izmanto VMD ārstēšanā, bloķē VEGF bioloģisko iedarbību neovaskulārajā endotēlijā, novēršot VEGF saistīšanos ar receptoriem pie šūnu virsmas.

Pegaptanibs

Pegaptanibs lietošanai apstiprināts 2004. gadā, bet VMD monoterapijā to vairs neizmanto. Pegaptanibu pētīja divos perspektīvos nejaušināta iedalījuma divkārt slēptos daudzcentru kontrolētos pētījumos. VISION pētījumā piedalījās 1186 pacienti, kam 48 nedēļas ik pēc 6 nedēļām nejaušināti injicēja 0,3 mg, 1 mg vai 3 mg pegaptaniba vai ievadīja viltus injekciju; pētījumā secināja, ka 6 nedēļas pēc terapijas sākšanas vidējais redzes asuma uzlabojums pacientiem, kam injicēja 0,3 mg pegaptaniba, bija labāks nekā viltus injekcijas saņēmējiem (p<0,05). Tomēr pegaptanibs spēja tikai stabilizēt redzes asumu labāk nekā FDT, iegūtais efekts nebija ilgstošs.

Ranibizumabs

Ranibizumabs VMD ārstēšanā apstiprināts 2006. gada jūnijā. Ranibizumabs ir humanizēts monoklonālas antivielas fragments, kas tiek producēts Escherichia coli šūnās ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību. Ranibizumaba efektivitāte un drošums testēts piecos dažādos pētījums: III fāzes MARINA pētījumā par 0,3 vai 0,5 mg ranibizumaba vai viltus injekciju secināja, ka pēc 24 mēnešu ārstēšanas 92% pacientu 0,3 mg ranibizumaba grupā un 90% pacientu 0,5 mg ranibizumaba grupā zaudēja mazāk nekā 15 burtus, salīdzinot ar 52,9% viltus injekciju grupā (p<0,001). Redzes asums par 15 vai vairāk burtiem uzlabojās 24,8% pacientu 0,3 mg ranibizumaba grupā un par 33,8% 0,5 mg ranibizumaba grupā. Redzes asums saglabājās 24 mēnešus.

ANCHOR III fāzes pētījumā salīdzināja ranibizumaba un FDT efektivitāti. 24 mēnešos 90% pacientu, kam injicēja ranibizumabu, zaudēja mazāk kā 15 burtus (trīs līnijas), salīdzinot ar 65,7% FDT grupā (p<0,001). 34% pacientu 0,3 mg ranibizumaba grupā un 41% pacientu 0,5 mg ranibizumaba grupā atguva vairāk par 15 burtiem (salīdzinot ar 6,3% FDT grupā); vidēji redzes asums, salīdzinot ar sākotnējo, uzlabojās par 8,1 burtu (0,3 mg grupā) un par 10,7 burtiem (0,5 mg grupā), salīdzinot ar 9,8 burtu zaudēšanu FDT grupā. Lai gan sistēmisko blakusparādību profils klīniskajos pētījumos bija lielisks, tomēr bija jāšaubās, vai šie pētījumi ir labi izstrādāti, lai noteiktu iespējamās sistēmiskās trombemboliskās komplikācijas. Nesenā meta-analīzē atklāja saistību starp ranibizumaba injekcijām un cerebrovaskulāru notikumu biežāku rašanos. SAILOR III b fāzes pētījumā novērtēja ranibizumaba ilgtermiņa drošumu un efektivitāti. Pētījuma rezultāti rādīja, ka ir atšķirības novēroto insultu biežumā un lietotajās ranibizumaba devās, nopietnāks insulta risks ir pēc 0,5 mg ranibizumaba injekcijām. Tomēr kopējais insulta gadījumu skaits bija neliels un atšķirība nebija statistiski ticama.

Bevacizumabs

Arī bevacizumabs ir humanizēts monoklonālas antivielas fragments. Sākotnēji tas apstiprināts metastātiska kolorektālā, plaušu un krūts vēža ārstēšanai. Pirmo reizi bevacizumabu VMD ārstēšanai sāka izmantot pētījumā SANA (Systemic Avastin for neovascular VMD), kad analizēja 15 pacientus, ko ārstēja ar bevacizumabu (5 mg/kg). Visiem pacientiem redzes asums uzlabojās, samazinoties centrālās tīklenes biezumam. Vienīgā novērotā blakusparādība bija neliels sistoliskā asinsspiediena paaugstinājums, ko labi kontrolēja ar antihipertensīviem medikamentiem. Veikti vēl vairāki pētījumi, kuros secināts, ka vidējais redzes asuma uzlabojums pacientiem pēc ārstēšanas ar bevacizumabu ir 12,8 burti. Ļoti īsā laikā bevacizumabs kļuva par alternatīvu ranibizumabam, jo nav tik dārgs. CATT pētījumā salīdzināja ranibizumaba un bevacizumaba efektivitāti un drošumu: redzes asuma uzlabojums mēneša laikā abiem medikamentiem bija līdzīgs (8 burti bevacizumaba grupā un 8,5 burti ranibizumaba grupā). Lielāku vidējo centrālās retīnas biezuma samazinājumu novēroja ranibizumaba grupā (196 μm), salīdzinot ar citām grupām (152-168 μm; p<0,05). Nedaudz vairāk pacientiem pēc bevacizumaba ievades novēroja vismaz vienu nopietnu blakni (24% pret 19%); tomēr šī atšķirība nebija statistiski ticama.

Nākotne

Šodienas anti-VEGF farmakoterapija var uzlabot redzes asumu, bet lielākajā daļā gadījumu uzlabošanos var saglabāt tikai tad, ja injekcijas atkārto. Lai samazinātu nepieciešamību pēc biežām injekcijām, anti-VEGF injekcijas kombinē ar citām terapijas metodēm.

Vairākus VEGF neitralizējošos medikamentus šobrīd pēta (piemēram, bevasiranibu, volociksimabu, sirolīmu). Iespējams, ka tuvākajā laikā kādu no šiem medikamentiem varēs plaši izmantot VMD ārstēšanā. Tāpat pēta radioterapiju VMD ārstēšanā, nākotnē varētu runāt par makuloplastiju.

Barak Y, Heroman WJ, Tezel TH. The Past, Present, and Future of Exudative Age-Related Macular Degeneration Treatment. Middle East Afr J Ophthalmol, 2012 Jan-Mar; 19(1): 43-51.

Komentē Dr. D. Vaganova:

 "Jau vairākus gadus, lai ārstētu VMD, pacientiem veic intravitreālas injekcijas, bet joprojām nav skaidrs, cik daudz un cik bieži būtu vēlams to darīt. Tāpēc notiek pētījumi, lai salīdzinātu preparātu efektivitāti, injekciju ievadīšanas biežumu stiklķermenī un indikācijas. Preparāti ir ļoti dārgi, daudzās valstīs daži preparāti netiek lietoti, jo ir "off label use" medikamenti (izmantošana nav reglamentēta)."

Aflibercepts ar vecumu saistītas makulas deģenerācijas ārstēšanā

Līdz šim pētījumos pierādīts, ka 0,5 mg ranibizumaba injekcija reizi mēnesī ne tikai aizkavē redzes zudumu lielākajai daļai pacientu, bet apmēram trešdaļai pacientu novēro arī redzes uzlabošanos. Tomēr reto, bet nopietno blakusparādību dēļ, kā arī apgrūtinājuma dēļ, ko rada regulāras ikmēneša vizītes pie oftalmologa, bieži vien injekciju skaits samazinās un rezultāts tāpēc pasliktinās. Aflibercepts ir rekombinēts saplūšanas proteīns. Tas sastāv no cilvēka VEGF-1 un VEGF-2 receptoru ekstracelulārajām daļām, kas saplūdinātas ar cilvēka IgG1 Fc daļu. Preparāta forma ir izoosmotisks šķīdums ievadīšanai stiklķermenī. Jaunais līdzeklis darbojas kā šķīstošs māņu receptors, kas piesaistās VEGF-A un VEGF receptoriem, un tos aktivē. Aflibercepts ir īpaši attīrīts un satur bufervielas izoosmotiskā koncentrācijā, tāpēc preparātu var injicēt acī.

Divos pēc organizēšanas veida vienādos III fāzes pētījumos par neovaskulāru VMD (VEGF Trap - Eye: Investigation of Efficacy and Safety in Wet VMD [VIEW 1, VIEW 2]) salīdzināja aflibercepta injekcijas vienu reizi mēnesī vai vienu reizi divos mēnešos un ranibizumaba injekcijas vienu reizi mēnesī efektivitāti.

Metodes

Divkārt slēptajos, daudzcentru, paralēlu grupu, aktīvi kontrolētajos nejaušināta iedalījuma pētījumos tika iekļauti pacienti pēc 50 gadu vecuma ar neovaskulāru VMD (n = 2412). Visus pacientus nejaušināti iedalīja vairākās grupās: aflibercepta 0,5 mg injekcija reizi mēnesī (n = 597), aflibercepta 2 mg injekcija reizi mēnesī (n = 613), aflibercepta 2 mg injekcija reizi divos mēnešos (n = 607) vai ranibizumabs 0,5 mg reizi mēnesī (n = 595).

Primārais pētījuma iznākums: aflibercepta režīms nav mazāk efektīvs par ranibizumabu, uzturot redzi vismaz 52 nedēļas (zaudē mazāk par 15 burtiem). Citi pētījuma iznākumi bija izmaiņas redzes asumā un anatomiskajos mērījumos.

Rezultāti

Visas aflibercepta grupas bija vienlīdz efektīvas un klīniski līdzvērtīgas reizi mēnesī lietojamajam ranibizumabam. Burtu zudums 52 nedēļās nepārsniedza 15 burtus 95,1% pacientu, kam injicēja 2 mg aflibercepta reizi mēnesī, 95,9% pacientu, kam injicēja 0,5 mg aflibercepta reizi mēnesī, un 95,1% pacientu, kam injicēja 2 mg aflibercepta reizi divos mēnešos, VIEW 1 pētījumā un attiecīgi 95,6%, 96,3% un 95,6% VIEW 2 pētījumā, savukārt ranibizumaba rezultāti abos pētījumos bija 94,4%. Visiem aflibercepta režīmiem novēroja redzas asuma uzlabošanos par 0,5 burtiem vairāk nekā ranibizumaba grupā, bet anatomisko rādītāju rezultāti visas grupās bija līdzīgi.

Sistēmiskas un ar redzi saistītas blakusparādības bija līdzīgas visās ār-stēšanas grupās.

Secinājumi

Aflibercepta injekcijai reizi mēnesī vai reizi divos mēnešos pēc trim sākotnējām ikmēneša devām efektivitāte un drošums ir tādi paši kā ranibizumaba ievadei reizi mēnesī. Šajos pētījumos pierādīja, ka aflibercepts ir efektīvs ārstēšanas līdzeklis neovaskulāras VMD gadījumā. Injicēšana reizi divos mēnešos, iespējams, ļaus mazināt risku, kāds ir injicēšanai reizi mēnesī, kā arī samazinās apgrūtinājumu, ka redze jānovērtē katru mēnesi.

Heier JS, Brow DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age - related macular degeneration. Ophtalmology, 2012; vol. 119, Issue 12: 2537-2548.

Komentē Dr. D. Vaganova:

 "Mērķis ir iegūt medikamentu, kas jāievada iespējami retāk, iedarbojas ilgāk un ir lētāks. Izskatās cerīgi!"