Adjuvanti neiropātisku sāpju terapijā. B grupas vitamīni un alfa liposkābe

B grupas vitamīnu darbības mehānisms sāpju pārvaldībā

AVOTS: Paez-Hurtado AM, Calderon-Ospina CA, Nava-Mesa MO. Mechanisms of action of vitamin B1 (thiamine), B6 (pyridoxine), and B12 (cobalamin) in pain: a narrative review. Nutritional neuroscience, 2023; 26(3): 235–253. doi:10.1080/1028415X.2022.2034242.

B₁, B₆ un B₁₂ vitamīns pieder ūdenī šķīstošo vitamīnu grupai. Pierādīts, ka tie ir nepieciešami neirotransmiteru sintēzes, aksonālā transporta un nervu uzbudinājuma procesos. Tāpat šie vitamīni svarīgi nukleīnskābju un olbaltumvielu, kā arī fosfatidilholīna sintēzē. Zīdītāji nespēj B vitamīnu sintezēt paši, tāpēc tas jāuzņem ar uzturu. 

B vitamīnu lieto gan profilaksei, gan ārstniecībai. Jauni eksperimentālos un klīniskos pētījumos iegūti dati norāda uz šīs vitamīnu grupas terapeitisko potenciālu pat tad, ja serumā nav konstatēts B vitamīna deficīts. 

Publikācijā pārskatīti B vitamīnu neirotropiskie darbības mehānismi, modulējot iekaisumu un sāpes. 

Antinociceptīvs, pretiekaisuma un nervus aizsargājošs efekts

Tiamīns (B₁ vitamīns)

Tiamīns ir daļa no bioķīmiskā procesa, kas nodrošina ogļhidrātu metabolismu, īpaši nervu šūnās. Tas ir koenzīms piruvāta dekarboksilāzei un transketolāzei, kā arī piedalās acetilholīna veidošanas procesā. Iedarbojoties uz nātrija kanāliem šūnā, tas regulē nerva uzbudinājumu bojātos neironos mugurējās saknītes ganglijos, nomācot hiperalgēziju un veicinot analgēziju. 

Tiamīns preklīniskos pētījumos uzrādījis arī pretiekaisuma efektu, jo, visticamāk, mazina tādu iekaisuma citokīnu izdali kā IL6 un audzēja nekrozes faktors alfa (TNFα). 

Piridoksīns (B₆ vitamīns)

Dabā sastopams trīs formās — piridoksīns, piridoksals un piridoksamīns. Visi trīs komponenti strādā kā pro–zāles, producējot piridoksala–5–fosfatāzi (pyridoxal 5’-phosphate, PLP), aktīvu metabolītu, kas atbild par vitamīna bioloģiskajām funkcijām. 

PLP veic koenzīma funkciju dažādos bioķīmiskos procesos, piemēram, taukskābju metabolismā, neirotransmiteru (serotonīns, dop­amīns, norepinefrīns, GASS) sintēzē, imūnās funkcijas regulācijā, glikoneoģenēzē, folātu metabolismā, koenzīma Q10 sintēzē un hēma sintēzē. Tāpat PLP nepieciešams, lai triptofāns konvertētos par niacīnu, notiktu aminoskābju transaminācija un dekarboksilācija. 

Preklīniskos pētījumos dokumentēts, ka piridoksīns spēj inhibēt somatogēnas nociceptīvas un viscerālas sāpes. Klīniski piridoksīns izmantots arī kā monoterapija dažādu sāpīgu neiropātiju pārvaldībā.

Ciānkobalamīns (B₁₂ vitamīns)

Vairākos pētījumos pierādīts, ka B₁₂ vitamīns iedarbojas antinociceptīvi, veicinot nervu šūnu reģenerāciju un mielīna sintēzi. B₁₂ vitamīns piedalās DNS metilēšanas un gēnu transkripcijas procesā, purīna un pirimidīna sintēzes laikā iesaistās šūnu replikācijā.

B₁₂ vitamīna darbības mehānisms saistīts ar nervu šķiedru bojājuma novēršanu, attiecīgi mazinot gala olbaltumvielu glikolizācijas produktu daudzumu, inhibējot diacilglicerola proteīnkināzes C metabolisma ceļus un regulējot heksozamīna un pentozes metabolisma ceļus. 

B₁₂ vitamīns ir svarīgs komponents, lai veicinātu nervu atjaunošanās procesu, mazinātu alodīniju un hiperalgēziju, modulētu nervu uzbudināmības procesu un nerva impulsa pārvades ātrumu, kā arī regulētu iekaisīgo mediatoru izplatīšanos, kas atbild par sāpju signalizēšanu. Klīniskos pētījumos ar II un III pierādījumu līmeni noteikts, ka kobal­amīns noder postherpētiskas neiralģijas un sāpīgas perifēras neiropātijas pārvaldībā. 

Vitamīnu kombinācijas nozīme

Pētījumos ar dzīvnieku modeļiem pierādīts šo trīs B grupas vitamīnu sinerģiskais antinociceptīvais efekts. Salīdzinoši nesenā pētījumā secināts, ka B₁, B₆ un B₁₂ vitamīna kombinācija noder diabētisku neiropātisku sāpju mazināšanai — metilkobalamīns inhibē NF–kB metabolisma ceļu, reducē TNFα un paaugstina pretiekaisuma citokīna IL10 līmeni, bet piridoksīns un tiamīns iedarbojas uz P2X un TRPV1 receptoriem. 

Citos pētījumos pierādīts, ka B vitamīns potencē analgētisko efektu, lietojot kopā ar opioīdiem, antikonvulsantiem un NSPL. 

Šobrīd iegūti augstas kvalitātes pierādījumi tiamīna, piridoksīna un ciānkobalamīna kombinācijai kā adjuvantam pacientiem ar sāpēm muguras lejasdaļā. Pētījumi jāturpina, lai izzinātu jauktas ģenēzes sāpju pārvaldībā noderīgākās B vitamīna kombinācijas, devas, terapijas ilgumu un ievades ceļus. 

Dr. A. Balcerbula: “Jāņem vērā, ka ar B vitamīnu kombinētos medikamentus pamatā mēdz izmantot kā papildu terapiju, lai mazinātu sāpju sindromu. Jāpievērš uzmanība tam, cik plašs medikamentu klāsts jau tiek lietots terapijā, un vienmēr jāizsver, vai pacientam nepieciešams vēl papildu medikaments. Tāpat ieteiktu izvairīties no parenterālas ievades metodes, īpaši intramuskulārām injekcijām, vēl jo vairāk tad, ja pacients to dara mājas apstākļos. Pacientam pašam veicot i/m injekcijas, nevar nodrošināt aseptiskus medikamenta ievades pasākumus, kā arī tas var radīt komplikācijas, piemēram, iekaisumu, hematomas. Arī diskomforts, kas rodas, ievadot medikamentu, šajā gadījumā neatsver ieguvumu.”

Klīniskā nozīme B₁₂ vitamīna metaboliskā deficīta testēšanā pacientiem ar polineiropātiju

AVOTS: Warendorf JK, et al. Clinical relevance of testing for metabolic vitamin B12 deficiency in patients with polyneuropathy. Nutritional neuroscience, 2022; 25(12): 2536–2546. doi:10.1080/1028415X.2021.1985751.

Polineiropātiju diagnostikā B₁₂ vitamīna deficīts ir viegli nosakāms lielums asins analīzēs (zem 200 pg/ml), attiecīgi arī vienkārši ārstējams polineiropātijas iemesls. Metaboliska B₁₂ vitamīna deficīta (zems/normāls B₁₂ vitamīna līmenis, paaugstināts homocisteīna (Hcy) un metilmalonskābes (MMA) līmenis) klīniskā nozīme nav skaidra. Iepriekš pētījumos nav gūti pietiekami dati, kā definēt metabolisku B₁₂ vitamīna deficītu, kādas B₁₂ vitamīna robežas jāizmanto un kuri metabolīti jānosaka — MMA vai/un Hcy. Attiecīgi pierādīti pamatotās vadlīnijas polineiropātiju pārvaldībā nepiedāvā pietiekamas norādes šā deficīta noteikšanai. 

Šā pētījuma mērķis bija noteikt: 1) vai iespējams definēt B₁₂ vitamīna līmeņa references robežas, 2) kad būtu vērtīgi noteikt MMA un/vai Hcy, 3) kā šie rādītāji mainās B grupas vitamīnu suplementu fonā. 

Materiāli un metodes

Retrospektīvā kohortas pētījumā par 331 pacientu ar polineiropātiju, kuriem tika noteikts B₁₂ vitamīna, MMA un Hcy līmenis serumā, tika veikta lineārās regresijas analīze, nosakot, kā B₁₂ vitamīna līmeni ietekmē Hcy un MMA. B₁₂ vitamīna līmeņa robežvērtības tika mērītas metaboliskā deficīta (paaugstināti metabolīti MMA vai Hcy) noteikšanā, izmantojot loģistiskās regresijas modeļus. Strukturētas intervijas notika ar 42 pacientiem, lai novērtētu viņu atbildreakciju uz terapiju ar B₁₂.

Rezultāti

MMA uzrādīja labāku saikni ar izmaiņām B₁₂ vitamīna līmenī. Paaugstinātu MMA izmantojot kā marķieri B₁₂ vitamīna metaboliskam deficītam, tika konstatēts 90 % jutīgums, ja B₁₂ vitamīna līmenis 358 pg/ml, un 95 % jutīgums, ja B₁₂ vitamīna līmenis 412 pg/ml.

Par uzlabojumu pēc terapijas kursa ar B₁₂ vitamīnu ziņoja 19 % aptaujāto pacientu, par simptomu stabilizāciju — 24 % pacientu.

88 % ar uzlabojumu un 90 % ar stabilizāciju bija vai nu absolūts B₁₂ vitamīna deficīts, vai metabolisks deficīts (paaugstināts MMA un B₁₂ vitamīns virs 200 pg/ml). Netika konstatēts ieguvums tiem polineiropātijas pacientiem, kam bija paaugstināts tikai homocisteīna rādītājs. 

Secinājumi

Nosakot MMA līmeni un identificējot polineiropātijas pacientus ar klīniski nozīmīgu metabolisku B₁₂ vitamīna deficītu (B₁₂ vitamīna līmenis zem 412 pg/ml) un attiecīgi šiem pacientiem terapijā parakstot B₁₂ vitamīnu, var nodrošināt potenciālu klīnisku ieguvumu.

Dr. A. Balcerbula: “Metilmalonskābes noteikšana asinīs, lai izvērtētu metabolisku B₁₂ deficītu, varētu būt noderīga, pamatoti izvērtējot B₁₂ vitamīna pievienošanu ārstniecībā. Diemžēl šobrīd neatrodu iespējas to laboratoriski noteikt Latvijā. Būtu noderīgi, ja nākotnē šāda iespēja būtu.”

B₁₂ vitamīna efektivitāte ar metformīnu ārstētiem cukura diabēta pacientiem ar perifēru neiropātiju

AVOTS: Pratama S, Lauren BC, Wisnu W. The efficacy of vitamin B12 supplementation for treating vitamin B12 deficiency and peripheral neuropathy in metformin-treated type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2022; 16(10): 102634, ISSN 1871-4021, https://doi.org/10.1016/j.dsx.2022.102634.

Pirmās līnijas terapijas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta gadījumā ir metformīns — visā pasaulē visplašāk parak­stītais medikaments gan monoterapijā, gan kombinācijās. Biežākā medikamenta blakne ir sūdzības no KZT puses, taču jāatceras vēl viens būtisks fakts —metformīna ilgstoša lietošana saistīta ar B₁₂ vitamīna deficītu. Tiek rekomendēts periodiski noteikt B₁₂ līmeni, īpaši pacientiem, kuriem ir anēmija vai perifēra neiropātija. 

Šā pētījuma mērķis bija analizēt B₁₂ vitamīna suplementācijas efektivitāti 2. tipa cukura diabēta pacientu grupai, kuriem ir neiropātija un kuri terapijā lieto metformīnu.

Metodes

Tika veikta datubāzēs PubMed, Scopus, Cochrane un EBSCO atrodamās literatūras analīze par B₁₂ efektivitāti ar metformīnu ārstētiem cukura diabēta pacientiem. Datu atlase un pārskatīšana notika pēc PRISMA vadlīnijām. 

Rezultāti

Pārskatā iekļāva septiņus klīniskos pētījumus par 506 pacientiem. Taču, izmantojot Cochrane neobjektivitātes riska novērtējuma rīku, četros pētījumos tika noteikts augsts neobjektivitātes risks. Piecos pētījumos tika mērīts B₁₂ vitamīna līmenis un tā izmaiņas terapijas laikā, attiecīgi norādot uz B₁₂ vitamīna līmeņa celšanos serumā pēc terapijas kursa.

Divos pētījumos tika konstatēts, ka pēc terapijas sākšanas ievērojami pazeminājies homocisteīna līmenis serumā. B₁₂ vitamīna efekts uz neiropātijas simptomiem šai pacientu grupai nebija nepārprotams: divi pētījumi norādīja uz ievērojamu simptomu mazināšanos un klīnisku uzlabošanos, bet viens pētījums ievērojamu klīnisko efektu noliedza. 
Tomēr noslēguma secinājumos pētījuma autori atbalsta B₁₂ vitamīna suplementācijas nepieciešamību šai pacientu grupai (neiropātijas profilaksei un ārstēšanai), taču uzsver, ka jāveic augstas kvalitātes pētījumi, kas iedrošinātu B₁₂ vitamīna iekļaušanu aktuālajās vadlīnijās.

Dr. A. Balcerbula: “B₁₂ vitamīnu var izmantot kā papildu terapiju ārstniecībā, pirms tam nosakot tā līmeni asinīs. Vēlams izvērtēt līdzšinējo terapiju un tikai tad lemt, vai papildu medikaments, par kura efektivitāti nav pārliecinošu datu, tiešām ir nepieciešams, ņemot vērā gan iespējamu polifarmāciju, gan finansiālo aspektu.”

Alfa liposkābes analgētiskais efekts sāpju sindroma pārvaldībā

AVOTS: Cassanego G, Rodrigues P, De Freitas Bauermann L, Trevisan G. Evaluation of the analgesic effect of ɑ-lipoic acid in treating pain disorders: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pharmacological research, 2022; 177: 106075. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2022.106075.

Neiropātiskas sāpes ir viens no prevalējošiem hronisku sāpju veidiem ar sastopamības rādītāju vispārējā populācijā 6,9—10 % iedzīvotāju pasaulē. Diabētiska polineiropātija ir viens no iemesliem perifēriskai neiropātijai, kas ne vienmēr vienkārši padodas izvēlētajai terapijai.

Šobrīd plaši pēta ROS (reaktīvās skābekļa formas) un antioksidantus, lai modulētu diabētiskas polineiropātijas izraisītas sāpes. Alfa liposkābe (ALA) ir spēcīgs antioksidants ar zemu toksiskuma risku, kas pētīts vairākos nejaušināti kontrolētos pētījumos, analizējot ALA efektu dažādu slimību pārvaldībā.

Šā pētījuma mērķis bija novērtēt ALA efektivitāti sāpju pārvaldībā.

Metodes

Sistemātiskais pārskats tika veidots no nejaušināti kontrolētiem pētījumiem, kas izgūti no datubāzēm PubMed, Scopus un EMBASE. Datu analīzē un iegūšanā ievērotas PRISMA vadlīnijas. Datubāzēs tika fiksēti 1154 raksti, pārskatā tika iekļauti 16 pētījumi: deviņi par diabētisku polineiropātiju un septiņi par citiem sāpju sindromu izraisošiem stāvokļiem. Lielākajai daļai pētījumu bija zems neobjektivitātes risks.

Rezultāti

ALA uzrādīja klīnisku ieguvumu tādu stāvokļu ārstēšanā kā galvassāpes, karpālā kanāla sindroms un dedzinošās mutes sindroms.

Meta–analīzi tālāk veica tikai pētījumiem par diabētisku polineiropātiju. Attiecīgi salīdzinājumā ar placebo ārstēšana ar ALA samazināja šo pacientu kopējo simptomu rādītāju (total symptom score, TSS). Apakšgrupu analīzē uzrādīts, ka pēc terapijas ar ALA mazinās tādi simptomi kā durošas sāpes, dedzināšana, parestēzijas un nejutīgums. Ieguvums tika fiksēts gan pēc ALA ievades intravenozi, gan iekšķīgas lietošanas. 

Dr. A. Balcerbula: “Jāņem vērā, ka efektīvā pretsāpju efekta deva ir 600—1800 mg perorāli vai intravenozi sešus mēnešus. Mazākas devas mazticami sniedz kādu efektu. Bērniem nav apstiprinātas drošas devas, turklāt šim līdzeklim nav antidota. Šobrīd to uzskata par relatīvi drošu vecumā no desmit līdz 17 gadiem devā līdz 600 mg, lietojot ne ilgāk kā trīs mēnešus. Tomēr ir dati, ka pēc vienreizējas lielas devas (2400 mg) 14 mēnešus—16 gadus veciem bērniem tas var izraisīt krampju lēkmes, vemšanu un pat bezsamaņas epizodes.”