Statīni – pārdomas, sagaidot to lietošanas 40. jubileju

Vēsture

1971. gadā Tokijā strādājošais bioķīmijas zinātņu doktors Akira Endo izvirzīja tēzi, ka barotnē augošo sēņu dzīvības procesos radušies produkti satur dabiskos holesterīna sintēzes inhibitorus. Un, lai gan kopš darba sākšanas laboratorijā līdz pirmā "cilvēku" preparāta parādīšanās brīdim apritēja vairāk nekā 10 gadu, tomēr šā datuma nepieminēšana šķistu nepelnīti aizvainojoša. Vēl jo vairāk tāpēc, ka šodien, jādomā, nav terapeita, kas savā praksē kaut reizi nebūtu pacientam izrakstījis šīs grupas preparātus.

Līdzīgi saullēktam statīnu uzvaras gājiens sācies austrumos. Ar smagu iedzimtas hiperholesterinēmijas formu sirgstošas japāņu meitenītes veiksmīgā ārstēšana izraisīja īstu revolūciju gan ģimenes dislipidēmiju ārstēšanas metodikā, gan išēmiskās slimības ārstēšanā kopumā.

Pētījumi

Skandināvijas pētījums 4S un simvastatīna efektivitātes pētījums - НРS

Pirmais visspilgtākais un aterosklerozes ārstēšanā radikālas izmaiņas ieviesušais statīnu lietošanas pētījums bija Skandināvijas pētījums 4S (1994). Tā rezultāti bija līdzvērtīgi bumbas sprādzienam. Parādījās raksti ar tāda veida izteikumiem kā "statīnu loma aterosklerozes ārstēšanā nozīmīguma ziņā neatpaliek no penicilīna atklāšanas infekcijas slimību ārstēšanā". Pētījumam tiešām bija revolucionāra nozīme. Tika pierādīts, ka simvastatīna terapijas iespaidā vispārējie mirstības rādītāji samazinās par 30%, bet mirstība no sirds un asinsvadu slimībām - par 42%.

Pēc 4S tika veikts lielākais simvastatīna efektivitātes pētījums - HPS (Heart Protection Study). Tā dati ir īpaši nozīmīgi gan paša pētījuma mēroga (tajā piedalījās 20 536 cilvēki), gan tā rezultātu dēļ. Pētījums pierādīja simvastatīna efektivitāti attiecībā uz galveno sirds un asinsvadu sistēmas notikumu (miokarda infarkta, insulta, revaskularizācijas procedūru) novēršanu. Terapijas procesā šis kombinētais rādītājs samazinājās par 24%. Turklāt pozitīvi rezultāti tika novēroti visās pētījuma apakšgrupās, tostarp gan vīriešiem, gan sievietēm neatkarīgi no vecuma, kā arī - un tas ir īpaši svarīgi - neatkarīgi no kopējā holesterīna (KH) un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBLH) sākotnējā līmeņa.

Apstiprinājās hipotēze par simvastatīna pozitīvo ietekmi - izteikts sirds un asinsvadu notikumu skaita samazinājums sirds išēmiskajai slimībai (SIS) ekvivalentos stāvokļos, tostarp cukura diabēta un asinsvadu okluzīvo slimību pacientiem.

Šie pētījumi ļāva spriest, ka statīniem ir nelipīdi (pleiotropi) iedarbības mehānismi. Tie izpaužas kā endotēlija funkcijas normalizēšana, gludās muskulatūras šūnu proliferācijas bremzēšana, ietekme uz apoptozi, preparātu pretiekaisuma, antitrombotiska un antioksidatīva iedarbība, ateromatozo plātnīšu stabilizēšana. Un šie satriecošie fakti tika konstatēti pēc pirmajiem diviem pētījumiem.

Citi pētījumi

Pašsaprotami, ka interese par statīniem visā pasaulē pieauga. Farmācijas uzņēmumi ar pilnu jaudu izmantoja zinātniskās pētniecības institūtus, visos kardioloģijas kongresos bija neskaitāmi ziņojumi par aterosklerozes ārstēšanu, epitēlija funkciju normalizēšanu un plātnītes stabilizēšanu. Sākās statīnu tēmai veltīti ļoti nopietni plaša mēroga dubultmaskēti, nejaušināti pētījumi.

Nav jēgas apskata rakstā veltīt uzmanību katram no tiem, tabulā apkopoti tikai nozīmīgāko un vērienīgāko pētījumu nosaukumi.

Statīnu efektivitātes izvērtējums

Pašlaik pasaules preparātu reģistrā ir reģistrēti šādi galvenie oriģinālie statīni:

• lovastatīns,
• simvastatīns,
• fluvastatīns,
• pravastatīns,
• atorvastatīns,
• rosuvastatīns.

Pēc statīnu hipolipidēmiskā iedarbīguma tos var izkārtot šādā augošā secībā: pravastatīns, simvastatīns, atorvastatīns, rosuvastatīns.

Statīnu hipolipidemizējošais efekts tika pētīts statīnus salīdzinošā MERCURY I pētījumā (programmā GALAXY).

Cits darbs, kur tieši tika salīdzināti rosuvastatīna un atorvastatīna efekti, bija pētījums STELLAR. Tajā tika pierādīts, ka rosuvastatīns 10 mg devā par 3-4% efektīvāk samazina ZBLH nekā atorvastatīns 20 mg. Ārstēšana ar rosuvastatīnu 10-40 mg devā nodrošina ZBLH samazinājumu par 46-55%, ārstēšana ar atorvastatīnu 10-80 mg devā - par 37-51%.

Pēc visu veikto pētījumu rezultātiem nav šaubu, ka statīni ir neatņemama ārstēšanas programmas daļa pacientiem ar jau esošu koronāro slimību, tie ievērojami pazemina zema blīvuma holesterīna līmeni un daļēji paaugstina ABLH līmeni (STELLAR).

Statistiski ievērojams aterosklerotiskās plātnītes regress novērots praktiski visās pacientu apakšgrupās: vīriešiem un sievietēm, gados jauniem un gados veciem pacientiem, kā arī apakšgrupās, kur pacienti sadalīti pēc sasniegtā lipīdu līmeņa saskaņā ar pētījuma ASTEROID datiem, izmantojot intravaskulārās ultrasonogrāfijas mērījumus.

Statīnu pretiekaisuma efekts tika atklāts jau pēc tam, kad tika izpētīts to hipolipidēmiskais efekts. Pētījumā ANDROMEDA ir pierādīta CRO līmeņa pazemināšanās pacientiem, kas lietojuši rosuvastatīnu un atorvastatīnu.

Pētījuma PROVE-IT TIMI 22 rezultāti liecina, ka uz statīnu terapijas fona pacientiem ar vienādu lipīdu līmeni, bet ar zemākiem CRO rādītājiem pēc miokar da in farkta bija labāks iznākums vai zemāks aterosklerozes progresēšanas līmenis, ņemot vērā intravaskulārās ultrasonogrāfijas izmeklējumu rezultātus.

Statīnu ietekmi uz iekaisuma faktoriem apliecināja arī pētījums JUPITER. Tas ir liela mēroga prospektīvs placebo kontrolēts rosuvastatīna pētījums pacientiem bez acīm redzamas hiperlipidēmijas (ZBLH  2 mg/l).

Lai gan statīnu galvenā iedarbība ir pozitīva ietekme uz lipīdu spektru, ir pierādīts, ka ZBLH līmeņa samazināšana pozitīvi ietekmē endotēlija funkciju. Endotēlija funkciju atjaunošana, pateicoties statīnu terapijai, mazina sirds un asinsvadu notikumu risku. Klīniskie pētījumi apliecina, ka šāds efekts rodas 16 nedēļas pēc ārstēšanas sākuma, turklāt tas nav saistīts tikai ar ZBL holesterīna līmeņa pazemināšanos. Šī statīnu tā dēvētā pleiotropā iedarbība izskaidrojama ar to, ka statīni apspiež Rho olbaltumus (efektorie olbaltumi, kas ir šūnu funkcijas kontrolējošas kināzes) aktivizējošā geranilgeranila pirofosfāta sintēzi. Šis olbaltums regulē lielāko daļu šūnu specifisko reakciju, mainot asinsvada sieniņas caurlaidību, izraisot monocītu adhēziju un migrāciju caur endotēliju. Tādējādi ir neapgāžami pierādīta statīnu lietošanas nepieciešamība, ārstējot jebkuru jau esošas aterosklerozes formu.

Statīnu lietošanas drošums

2006. gadā tika publicēts National Lipid Association (NLA) pārskats, kur tika aplūkots statīnu lietošanas drošuma jautājums. Šajā pārskatā tika iekļauti vairāku nesen pabeigtu klīnisko pētījumu rezultāti, ASV veselības aizsardzības sistēmas datubāzes informācija (par vairāk nekā 470 tūkstošiem pacientu), kā arī ziņojumi par statīnu blaknēm reālajā klīniskajā praksē un medicīniskās publikācijas. Šis pārskats vēlreiz apliecina, ka farmācijas tirgū visiem statīniem ir līdzīgs drošuma profils ar labu panesību un zemu blakņu iespēju.

Asimptomātisks aknu transamināžu līmeņa vairāk nekā trīskārtīgs paaugstinājums salīdzinājumā ar normas augšējo robežu, saņemot statīnu terapiju, ir trim slimniekiem no 1000. Šis paaugstinājums ir atgriezenisks, pēc statīnu lietošanas pārtraukšanas novērojama transamināžu līmeņa pazemināšanās līdz sākotnējam līmenim.

Aknu mazspēja, lietojot statīnus, novērota vienam pacientam no miljona, tikpat bieži aknu mazspēja sastopama slimniekiem, kas statīnus nelieto. NLA eksperti uzskata, ka nav nepieciešams novērot aknu transamināžu līmeni slimniekiem, kas lieto statīnus.

Klīniskajos pētījumos tikai 1,5-3% pacientu, kas lieto statīnus, sūdzas par sāpēm muskuļos, un šis skaits ir salīdzināms ar placebo lietotājiem; turklāt raksturīgās bioķīmisko rādītāju novirzes nav konstatētas. Miopātijas attīstības biežums ir 5 uz 100 000 pacientgadu.

Rabdomiolīze, pacientiem lietojot statīnus, sastopama 1,6 gadījumos no 100 000, un, pārstājot lietot statīnus un piemērojot atbilstīgu terapiju, process ir atgriezenisks.

Interesantus datus nesen izdevies iegūt britu zinātniekiem. Rakstā Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database, kas 20. maijā publicēts British Medical Journal tiešsaistes versijā, Notingemas Universitātes profesores Džūlija Hipislija-Koksa (Julia Hippisley-Cox) un Kerola Koplenda (Carol Coupland) atklāj rezultātus, kādus ieguvušas, analizējot slimības vēstures vairāk nekā diviem miljoniem britu vecumā no 30 līdz 84 gadiem, kuri apsekoti laikposmā no 2002. līdz 2008. gadam. Apmēram katrs septītais no pacientiem, kas iekļauti QResearch datubāzē, lietojis dažādus statīnus.

Zinātnieki nav konstatējuši savstarpējo saikni starp statīnu lietošanu un Pārkinsona slimības, reimatoīdā artrīta, vēnu tromb­embolijas, demences attīstības, osteoporozes izraisītu lūzumu un daudzu veidu vēža (tostarp kuņģa, zarnu, plaušu, nieru, krūts un priekšdziedzera vēža) rašanās risku. Izrādījās, ka statīnu lietošana mazina barības vada vēža attīstības risku.

Pētījuma autores secinājušas, ka pastāv ticama saikne starp statīnu lietošanu un paaugstinātu vidējas un smagas aknu disfunkcijas, nieru disfunkcijas, miopātijas un kataraktas attīstības risku, turklāt aknu un nieru bojājumu smagums ir bijis tieši atkarīgs no lietotās statīnu devas.

Visiem izpētītajiem preparātiem blakņu iespējamība bija aptuveni vienāda, izņemot fluvastatīnu, kas šajā ziņā ir visbīstamākais.

Paaugstināts slimību attīstības risks saglabājās visa ārstēšanas ar statīniem kursa laikā, bet īpaši bīstams izrādījies preparāta lietošanas pirmais gads.

Statīni kā profilaktiski līdzekļi

Tātad statīni, lai gan tiek plaši pētīti dažādu veidu pētījumos, nenoliedzami vēl aizvien ir neskaidrību un mīklu pilna medicīnas joma. Tas pats attiecas, piemēram, uz jautājumu, kas saistīts ar statīnu kā aterosklerozes sākotnējās profilakses līdzekļa lietošanu paaugstināta riska grupās. Pašlaik tieši šajā jautājumā notiek neskaitāmas zinātniskās debates. Un, lai gan JUPITER apliecināja ticamu statīnu indicēšanas nozīmi šajā pacientu grupā, zinātnes pasaulē šis paziņojums tika uztverts ar zināmu skepsi. Pasaulē ir pat "statīnu skeptiķu" kustība, tāpat virkne darbu un salīdzinošo pētījumu noraida statistiski pierādītās statīnu kā sākotnējās profilakses līdzekļu lietošanas priekšrocības (Ray u.c.).

Pašlaik pētījumu dati liecina, ka statīnu kā sākotnējās profilakses līdzekļu lietošana ir visvairāk piemērota gados veciem pacientiem un sievietēm bez simptomiem ar paaugstinātu ZBLH līmeni, turpretī statīnu skeptiķi apgalvo, ka šīm grupām, jo īpaši sievietēm, pietiktu vien mainīt dzīvesveidu, normalizējot diētu, aktivizējot fizisko slodzi un mazinot stresu.

Tomēr, mūsuprāt, zīmīgs ir Archives of Internal Medicine redaktores Ritas Redbergas (Rita Redberg) viedoklis, ko viņa publiskojusi The New England Journal of Medicine vietnē Cardio-Exchange website, paužot, ka paziņojums par nepieciešamību sievietēm bez simptomiem mainīt dzīvesveidu ir nepārliecinošs, jo apmēram trešdaļa no visiem miokarda infarktiem līdz infarkta brīdim ir bez simptomiem.

Sākotnējās profilakses jautājums paliek atklāts. Lai gan, summējot visā pasaulē veiktos novērojumus, šķiet saprātīga statīnu kā sākotnējās profilakses līdzekļu izmantošana sievietēm un gados veciem pacientiem.

Vēl pirms JUPITER datiem 2005. gadā žurnālā Lancet tika publicēta plaša meta-analīze par 90 056 cilvēkiem, kas ārstēti ar statīniem, un tā ticami apliecina, ka ZBLH līmeņa pazemināšana ar statīniem ievērojami mazina kardiovaskulāro notikumu biežumu gan sekundārās, gan primārās profilakses grupās.

Ir cerība, ka neskaidrības un līdz galam nepateikto šajā jautājumā atrisinās jauno vadlīniju izstrāde 2011. gadā.

Noslēgums

Tāpat kā mēs, cilvēki, stāvot uz četrdesmit gadu sliekšņa, pārdzīvojam dvēseles mokas un domājam par mūžību, dvēseli un savu vietu šajā pasaulē, par iespējamo sevis pilnveidošanu un progresu, tāpat arī statīni, ieņēmuši vienu no galvenajām pozīcijām medicīnā un farmācijas biznesā, turpina attīstīties, tiek pakļauti dievināšanai un kritikai un tātad arī turpinās attīstīties ceļā pretī Patiesībai.