Līdz pagājušā gadsimta divdesmitajiem gadiem cukura diabēts bija ļoti smaga neārstējama slimība, kur diabētiskā koma parasti beidzās ar nāvi. Arī pēc insulīna ienākšanas medicīnas praksē mirstība bija augsta, tāpēc šī patoloģija pastāvīgi bija medicīnas zinātnes uzmanības centrā un tika meklēti jauni līdzekļi, kas spētu palīdzēt slimības attīstības agrīnās stadijās, būtu ērtāki lietošanā un kam būtu mazāk blakņu. Pēc ilgstošiem meklējumiem medicīnas praksē 2006. gadā ienāca jauns preparāts - sitagliptīns.
Ceļš līdz sitagliptīnam
Pirmā (1918. g.) iekšķīgi lietojamo hipoglikemizējošo līdzekļu grupa bija guanidīna atvasinājumi, kas palīdz audu šūnām asimilēt glikozi neatkarīgi no insulīna, kā arī tie kavē glikogenolīzi aknās un kavē ogļhidrātu uzsūkšanos zarnās un arī insulināzes aktivitāti. Pirmie mūsdienīgie šīs grupas preparāti parādījās medicīnas praksē tikai 1950. gados.
1942. gadā tika publicēts novērojums, ka, lietojot sulfanilamīdu grupas preparātus, pazeminās cukura līmenis asinīs. Kā pētījumos noskaidrojās, šie līdzekļi stimulē aizkuņģa b šūnas "ražot" vairāk insulīna. Šīs darbības dēļ sulfonilurīnvielas preparāti tika saukti par insulīna sekretogēniem. [12]
Pētot cukura diabēta norises mehānismus, tika konstatēts, ka veselam cilvēkam insulīna producēšanu regulē divi mehānismi: pati b šūna atbilstīgi glikozes koncentrācijai asinīs palielina insulīna producēšanas daudzumu, un otrs mehānisms ir saistīts ar zarnu hormoniem, kas palīdz regulēt insulīna sekrēciju atbilstīgi glikozes koncentrācijai. [8]
1932. gadā hormonus, kas paaugstina aizkuņģa dziedzera spēju izstrādāt insulīnu, nosauca par inkretīniem, un, kā vēlākos pētījumos izrādījās, tas bija kuņģa inhibējošais peptīds (GIP - gastric inhibitory peptide). [11] 1986.-1987. gadā tika identificēts GIP līdzīgs hormons - GLP-1 un arī fakts, ka 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ir samazināta šo inkretīnu efektivitāte. [13]
1995. gadā atklāja, ka šos enzīmus noārda dipeptidil-peptidāze-4 (DPP-4). Pētniekiem pavērās plašs darbības lauks: vai nu meklēt savienojumus, kas inhibē DPP-4, vai arī meklēt inkretīniem līdzīgus savienojumus, ko nespētu noārdīt DPP-4.
2006. gadā medicīnas praksē ienāca preparāts sitagliptīns, kas ir DPP-4 inhibitors. Latvijā tas pazīstams ar nosaukumu Januvia, bet kombinētais preparāts Janumet satur sitagliptīnu un metformīnu. [2]
Jaunas iespējas, ko paver sitagliptīns
Sitagliptīns fizioloģiskāk stimulē insulīna izdali, proti, atbilstīgi glikēmijai, kur sulfanilurīnvielas preparāti stimulē insulīna izdali neatkarīgi no tā, kāds ir cukura līmenis asinīs. Šī sitagliptīna īpašība vienlaikus ar insulīna izdali stimulējošo efektu nerada hipoglikēmijas risku, savukārt tas neizraisa ķermeņa masas pieaugumu.
Turklāt DPP-4 inhibitoriem konstatētas citas nozīmīgas īpašības - tā kā tie mazina glikagona veidošanos aizkuņģa dziedzera a šūnās, tad mazinās glikozes producēšana aknās. [2]
Sitagliptīns aizsargā inkretīnus no noārdīšanas, tātad nozīmīgi ir arī saglabātie inkretīnu fizioloģiskie efekti. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka inkretīni stimulē insulīna gēna transkripciju, palielina b šūnu replikāciju, palielina b šūnu masu, uzlabo b šūnu izdzīvošanu un nomāc programmēto b šūnu nāvi. Šie pētījumi ar dzīvniekiem un izolētām šūnām dod cerību, ka, lietojot DPP-4 inhibitorus, tiks saglabāta b šūnu dzīvildze, kas ir ļoti svarīgi 2. tipa cukura diabēta pacientiem. [6]
Sitagliptīna raksturojums
Farmakokinētika
Preparāts labi uzsūcas no gremošanas trakta, Cmax ir 1-4 stundas pēc ieņemšanas. Biopieejamība ir 87%, saistība ar plazmas olbaltumiem - 38%. Preparāts no organisma tiek izvadīts caur nierēm pārsvarā neizmainītā veidā, aptuveni 79%, t1/2 ir apmēram 12,4 stundas. Metabolismā piedalās izoenzīmi CYP 3A4 un CYP 2C8. Veseliem cilvēkiem un 2. tipa cukura diabēta pacientiem preparāta farmakokinētika ir līdzīga. Ar hemodialīzi izvadās nelielā daudzumā (13,5% 3-4 stundu ilgā dialīzē). Preklīniskajos pētījumos nav konstatēta kancerogēnā un genotoksiskā darbība. [10]
Devas un lietošana
Terapeitiskās indikācija - 2. tipa cukura diabēts. Lietojams kā monoterapijā, tā arī kombinācijā ar citu grupu hipoglikēmiskajiem līdzekļiem.
Monoterapijā rekomendē 100 mg 1 reizi dienā, bet, ja lieto kopā ar citu grupu preparātiem, devu iesaka samazināt. Preparātu var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.
Pacientiem ar viegliem nieru un/vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, bet ar mēreniem vai smagiem traucējumiem - jāievēro piesardzība, jo nav klīnisko pētījumu datu. Pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, šā preparāta lietošanā jāievēro piesardzība. Nav ieteicams lietot līdz 18 gadu vecumam.
Preparātu nedrīkst lietot 1. tipa cukura diabēta vai diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.
Sitagliptīnam nav nozīmīga mijiedarbības riska ar līdztekus lietotajiem citu grupu preparātiem.
Grūtniecības laikā un tad, ja baro bērnu ar krūti, lietot nav vēlams, jo nav datu par lietošanas drošību. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvo toksicitāti tikai tad, ja preparātu lieto ļoti lielās devās, tāpat konstatēts, ka preparāts izdalās ar mātes pienu.
Ar sitagliptīna ienākšanu praktiskā medicīna ir ieguvusi vēl vienu iespēju palīdzēt 2. tipa cukura diabēta pacientiem, turklāt ar preparātu, kura darbība ir fizioloģiskāka, bez izteiktām nevēlamām blaknēm.
