Viduslaikos ārstniecības līdzekļu sastāvā bija vairāki desmiti komponentu, cerot, ka gan jau kāds no tiem palīdzēs. Vēl pagājušajā gadsimtā izdotās medicīnas rokasgrāmatās norādīti ārstniecisko tēju sastāvi ar garu komponentu uzskaitījumu - pat vairāk nekā 20. Mūsdienās kombinētos preparātus veido mazskaitlīgs komponentu daudzums, un to mērķi ir šādi:
- kombinējot līdzekļus ar dažādiem darbības mehānismiem, panākt spēcīgāku vēlamo efektu;
- paplašināt darbības spektru un vienlaikus ietekmēt vairākus patoloģiskos procesus;
- novērst vai vismaz mazināt darbīgās vielas blaknes.
Koerģisms
Vienlaikus lietojot vairākas darbīgās vielas, tās cita citas darbību var pastiprināt vai pavājināt, arī nevēlamās blaknes. Šādu kopējo iedarbību sauc par koerģismu.Farmakoloģiskais koerģisms var izpausties kā darbīgo vielu savstarpēja iedarbība uz zāļu uzsūkšanos, izplatīšanos organismā, elimināciju vai arī mijiedarbību uz receptoriem, šūnām, enzīmiem un orgāniem.Koerģisms var izpausties kā sinerģisms, kad darbīgās vielas pastiprina cita citas darbību, un kā antagonisms, kad tās pavājina cita citas darbību.Sinerģisms var izpausties kā efekta summēšanās (1 + 1 = 2) vai kā efekta potencēšana (1 + 1 = 3). Sinerģisms var būt tiešs, kad komponenti darbojas uz vienu substrātu, un netiešs, kad tie darbojas uz atšķirīgiem substrātiem, taču efekts ir tāds pats vai līdzīgs.Antagonisms var būt vienpusējs, kad viens līdzeklis spēj noņemt otra efektu, bet tas otrais pirmā efektu nevar noņemt. Savukārt abpusēja antagonisma gadījumos uzvar tas, kura ir vairāk. Ir arī sinergoantagonisms, kad kāds no efektiem tiek pastiprināts, turpretī cits pavājināts. Kā piemēru var minēt kāliju izvadošo un kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu kombināciju, kad diurētiskais efekts pastiprināsies, bet attiecībā uz kālija izvadi tie būs antagonisti. [6]Šīs teorētiskās likumsakarības ņem vērā kombinēto preparātu izveidē, izvēloties gan darbīgās vielas, gan to devas. Tāpat ar šīm likumsakarībām jārēķinās, līdztekus lietošanai ordinējot vairākus preparātus, īpaši jāņem vērā, lai preparātu blaknes nesummētos, tad var sanākt kā slavenā filozofa Spinozas izteikumā - dažas zāles esot briesmīgākas par slimību.
Augu valsts līdzekļi
2012. gada Latvijas Republikas Zāļu reģistra sadaļā "Kardiovaskulārā sistēma" rodami vairāki kombinētie preparāti, daži no tiem ir kombinētie augu valsts preparāti. Te minami Zeļeņina pilieni, sadzīvē saukti arī par Kremļa pilieniem. Pilienu sastāvā ir Atropa beladonna, Convallaria maijalis, Mentholum un Valeriana officinalis. [5] Kā redzams no darbīgo vielu sastāva, preparāta darbības virzieni ir kardiotoniskā darbība (Convallaria maijalis) un sedatīvā darbība (Valeriana officinalis un Mentholum), bet Atropa beladonna mazina sirds glikozīda negatīvo domotropo un hronotropo efektu.Līdzīga darbība ir preparātam Cardiol C, kura sastāvā ir Coffeinum, Convallariae tincture un Extractum Colae fluidum. Atšķirībā no Zeļeņina pilieniem šajā preparātā atropīna vietā sirds glikozīda negatīvo hrono- un dromotropo efektu mazina kofeīns un kolas ekstrakts, pēdējais ir arī kā garšas koriģētājs. Sirds pilieni un sirds funkciju uzlabojoši preparāti (heart function improving drops) pēc sastāva un darbības ir līdzīgi. Pirmā sastāvā ir piparmētras, vilkābeles, māteres un baldriāna tinktūras. Otrā preparāta sastāvā nav piparmētras tinktūras. Abu preparātu kardiotropo darbību nosaka māteres un vilkābeles komponenti, kam ir spazmolītiska, sirds asinsvadus paplašinoša un sedatīva darbība, turklāt vilkābeles preparātiem raksturīga arī nedaudz kardiotoniska darbība. Pārējie komponenti nosaka sedatīvo efektu. Abi preparāti lietojami gadījumos, kad ir tahikardija, paaugstināts arteriālais asinsspiediens un nepieciešams sedatīvs efekts.Validols pieder plaši pazīstamiem un lietotiem līdzekļiem, īpaši placebo jutīgiem un pārlieku emocionāliem cilvēkiem, jo validols satur Mentholum un Methyli isovaleras, kas nodrošina tā sedatīvo darbību, bet mentols līdzās tā sedatīvajai darbībai reflektori paplašina koronāros asinsvadus. [5]
AKE inhibitorus saturošie kombinētie preparāti
AKE inhibitoru un diurētisko līdzekļu kombinētie preparāti
Kopš 1970. gadiem AKE inhibitori ir viena no populārākajām antihipertensīvo līdzekļu grupām. Taču arteriālo hipertensiju ne vienmēr izdodas veiksmīgi kontrolēt ar vienu preparātu, tāpēc līdztekus jālieto vairāki līdzekļi ar atšķirīgu hipotensīvo darbības mehānismu.Pirmie kombinētie AKE inhibitoru preparāti bija līdzekļi ar AKE inhibitoriem pievienotu hidrohlortiazīdu. Šajā gadījumā antihipertensīvais efekts ne tikai summējas, bet pat ir lielāks, t.i., potencējas. Ieguvums no šāda preparāta ir izteiktāks hipotensīvais efekts, bet blakņu intensitāte būtiski nepalielinās, jo tās abiem preparātiem ir atšķirīgas, izņemot atsevišķas blaknes. Tā, kombinējot enalaprilu un hidrohlortiazīdu, var summēties neitrofilos leikocītus samazinošā darbība, bet, kombinējot fosinoprilu un hidrohlortiazīdu, var palielināties hiperurikēmija un paasināties podagras simptomātika podagras slimniekiem.Tāpat jāuzmanās cukura diabēta slimniekiem. Lietojot elaprila un indapamīda kombinētos preparātus, pieaug foto jutīgums. Tāpat svarīgi atcerēties, ka kombinētajiem preparātiem katra atsevišķa komponenta blaknes paliek, tāpēc blakņu daudzveidība var palielināties, jo būs gan AKE inhibitoru, gan diurētisko līdzekļu blaknes, un, jo lielāku preparātu devu lietos, jo blaknes būs intensīvākas. Kombinētajos preparātos katra atsevišķa komponenta devas ir tajās pašās robežās kā monopreparātam. Izvēloties kombinēto preparātu, jāpievērš uzmanība darbības sākumam. Ar ātru iedarbību ir elanaprila, quinaprili, fosinoprila un diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda kombinētie preparāti. Ar vidēji ātru darbības sākumu - ramiprila/hidrohlortiazīda un delaprila/indapamīda kombinētie preparāti, bet ar lēnu darbības sākumu (6-7 stundas) perinodoprila un indapamīda kombinētie preparāti. [2; 8; 9]
AKE inhibitoru un kalcija antagonistu kombinētie preparāti
Ja mērķis AKE inhibitoru un diurētisko līdzekļu kombinēšanai ir panākt izteiktāku hipotensīvo efektu, vienlaikus nepalielinot blakņu intensitāti, tad AKE inhibitoru un kalcija antagonistu kombinācijas mērķis ir paplašināt kombinētā preparāta darbības spektru - AKE inhibitoru efektiem pievienojot kalcija antagonistu efektus. Latvijā reģistrēti lisinoprila/amlodipīna un perindoprila/amlodipīna kombinētie preparāti un enalaprila/lerkanidipīna kombinētie preparāti.Kombinējot lisinoprilu un amlodipīnu, rezultātu iegūst, summējoties abu šo preparātu efektiem. Lisinoprila efekti:
- ilgstošs asinsspiedienu pazeminošs efekts (24 stundas);
- nepalielinās sirdsdarbības frekvence, asinsspiedienam pazeminoties;
- nav atcelšanas sindroma;
- samazinās sirds pirmsslodze un pēcslodze;
- no organisma tiek izvadīts neizmainītā veidā ar urīnu;
- šiem efektiem pievienojot amlodipīna efektus, tiek iegūts:
- papildu hipotensīvais efekts;
- veicināta NO sintēze un slāpēti brīvie radikāļi;
- ilgstoša darbība, kas aizsargā pret asinsspiediena bioloģiskā ritma svārstībām, īpaši rīta stundās.
Līdzīga darbība ir arī perindoprila/amlodipīna un enaloprila/lerkanidipīna kombinētajiem preparātiem. Jāņem vērā, ka šo kombinēto preparātu atsevišķu komponentu blaknes, piesardzība, kontrindikācijas paliek spēkā.Īpaši svarīgi ņemt vērā tādas blaknes kā angioneirotiskā tūska, hipoglikēmija, trombocitopēnija, jo šīs blaknes ir abiem komponentiem - kā amlodipīnam, tā perindoprilam.Lietojot enaloprila/lerkanidipīna kombinētos preparātus, piesardzība jāievēro slimniekiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem, sinusa mezgla vājumu; tos lietojot, uzturā nedrīkst lietot greipfrūtu sulu. [2; 4; 8]
Angiotenzīna II1 receptora antagonistu kombinētie preparāti
Angiotenzīna II1 receptora antagonisti un kalcija antagonisti
Tā kā AKE inhibitoriem biežākā blakne ir klepus un dažkārt angioneirotiskā tūska, tad gan palielinātās bradikinīna koncentrācijas dēļ, gan indivīda paaugstinātās jutības pret bradikinīnu dēļ arvien biežāk tiek izmantoti angiotenzīna II1 receptora antagonisti jeb sartāni, kam šī blakne nav raksturīga. Kombinējot angiotenzīna II1 receptora antagonistus un kalcija antagonistus, ieguvums ir līdzīgs kā tad, ja kombinē AKE inhibitorus; papildu ieguvums - nav raksturīgā sausā klepus, ir labāka preparāta panesība. Latvijā reģistrēti valsartāna/amlodipīna, olmesartāna/amlodipīna un telmisartāna/amlodipīna kombinētie preparāti.Daudzcentru novērojuma pētījumā par 1677 pacientiem ar hipertensiju tika novērtēta valsartāna/amlodipīna efektivitāte. Dalībnieku vidējais asinsspiediens pētījuma sākumā bija 160,9 ± 16,4/99,3 ± 9,4 mmHg. Pēc 12 nedēļu terapijas ar amlodipīna/valsartāna kombināciju asinsspiediens pazeminājās par 34,35 ± 16,6/19,35 ± 10,44 mmHg (p<0,001). Tikai 5,5% pacientu (n=111) novēroja blakusparādības. Pētījuma noslēgumā autori secināja, ka amlodipīna/valsartāna kombinācija ir efektīva un droša pacientiem ar hipertensiju. [11]Pētījumos pierādīts, ka olmesartāna/amlodipīna kombinācija ir labi panesama gan īstermiņā, gan ilgtermiņā, ar mazāku perifēras tūskas risku nekā amlodipīna monoterapijai. [13]
Angiotenzīna II1 receptora antagonisti un diurētiskie līdzekļi
Kombinējot angiotenzīna II1 receptora antagonistus un hidrohlortiazīdu, tiek panākta hipotensīvā efekta summēšanās, turklāt, tā kā angiotenzīna II1 receptora antagonisti kālija izvadi nedaudz aiztur, bet hidrohlortiazīds veicina tā izvadi, tad, lietojot šādus kombinētos preparātus, tiek kavēta kālija izvade un nav hipokaliēmijas riska. Šo efektu skaidro ar angiotenzīna II1 receptora blokatoru spēju bloķēt renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu. Šīs grupas kombinētajiem preparātiem ir ilgstoša darbība (jālieto 1 reizi dienā), efekts ir ilgstoši noturīgs, nav atcelšanas sindroma. Kombinējot angiotenzīna II1 receptora blokatorus ar hidrohlortiazīdu, nav konstatēta šo vielu savstarpēja mijiedarbība, blakņu intensitāte nepalielinās un neparādās jaunas blaknes, tikai tās, kas raksturīgas katram darbīgajam komponentam.Atvērta tipa pētījumā par pacientiem ar stabilu hronisku sirds mazspēju (n=61) novērtēja 24 nedēļu ārstēšanas efektivitāti ar kandesartāna 8 mg un hidrohlortiazīta 6,25 mg kombināciju. Pētījuma noslēgumā autori secināja, ka angiotenzīna II1 receptora antagonistu un diurētisko līdzekļu kombinācija ir efektīva un droša pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. [10] Latvijā reģistrēti losartāna, eprosartāna, valsartāna, irbesartāna, telmisartāna, olmesartāna un kandesartāna kombinētie preparāti kopā ar hidrohlortiazīdu.
Angiotenzīna II1 receptora antagonistu citas kombinācijas
Medicīnas praksē tiek lietoti kombinētie preparāti, kuru sastāvā ir trīs darbīgās vielas - angiotenzīna II1 receptoru blokatori, kalcija antagonisti un diurētiskie līdzekļi. Ar šādu trīskāršu kombināciju panāk lielāku hipotensīvo efektu, jo visiem trim komponētiem ir arteriālo asinsspiedienu pazeminoša darbība, tiek mazināta kālija izvade, kas raksturīga diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, sirds asinsvadus paplašinošā un citas kalcija antagonistu darbības. Lietojot šādus preparātus, jāņem vērā, ka saglabājas katra darbīgā komponenta blaknes.Latvijā reģistrēti valsartāna/amlodipīna/hidrohlortiazīda un olmesartāna/amlodipīna/hidrohlortiazīda kombinētie preparāti. [1]III fāzes divkārt nepārredzamā daudzcentru, paralēlu grupu, nejaušināta iedalījuma pētījumā pacientiem ar hipertensiju tika salīdzināta trīs preparātu (olmesartāna 20 mg, amlodipīna 5 mg un hidrohlortiazīda 12,5 mg) kombinācijas efektivitāte pret divu preparātu kombinācijas efektivitāti (olmesartāns 20 mg un amlodipīns 5 mg). Pēc 12 nedēļu terapijas vidējās asinsspiediena izmaiņas trīs preparātu kombinācijas grupā bija 42,4 mmHg pret 34,7 mmHg divu preparātu kombinācijas grupā (p<0,05). Pacienti, kas saņēma trīs medikamentu kombināciju, biežāk sasniedza asinsspiediena mērķi (74,64%), salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma divu medikamentu kombināciju (67,65%). [12]
Citi kombinētie preparāti
Latvijā reģistrēti selektīvo beta adrenoblokatoru un hidrohlortiazīda kombinētie preparāti - bisoprolola/hidrohlortiazīda un nebivolola/hidrohlortiazīda preparāti, kas apvieno abu darbīgo vielu efektus, īpaši arteriālo asinsspiedienu pazeminošo efektu. Ar mērķi panākt lielāku hipotensīvo efektu un plašāku darbības spektru kombinē AKE inhibitoru trandolaprilu un verapamilu. Klīniskajos pētījumos konstatēts, ka nav abu darbīgo vielu mijiedarbības, bet kombinētā preparāta darbība ir papildinoša. Hipotensīvais efekts ir izteiktāks nekā katram komponentam atsevišķi. [1; 3; 9]
Kombinēto preparātu lietošanas ieguvumi un riski
Pie ieguvumiem jāmin:
- lietošanas ērtība (divu tablešu vietā viena);
- vēlamā efekta summēšanās;
- darbības spektra paplašināšanās;
- nevēlamu efektu mazināšana vai novēršana.
Riska faktori:
- dažkārt vajadzība kāda komponenta devu papildus palielināt;
- saglabājas iespējamība, ka ordinētajam kombinētajam preparātam pacients pievieno vēl kādu vai vairākus preparātus, kas var mainīt efektu, to pastiprinot vai pavājinot, palielināt kādas no darbīgajām vielām toksicitāti, blakņu intensitāti;
- var ietekmēt kādu no pavadošajām saslimšanām (cukura diabētu, asinsradi, sirds vadīšanas sistēmu, nieru un aknu darbību).
