1991. gadā Fīlips Nīdlemans ar līdzstrādniekiem noskaidroja, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes enzīmi, no kuriem otrais (COG-2) tiek uzskatīts par “iekaisuma jeb inducējamo izoenzīmu”, savukārt pirmais jeb pastāvīgais izoenzīms (COG-1) “rūpējas” par gļotādu normālu stāvokli, trombocītu funkcijām un nieru asinsriti. Perspektīvi ir tie pretiekaisuma līdzekļi, kas spēj selektīvi kavēt COG-2. Pēdējos 20 gados veikti plaši pētījumi, lai atrastu šādus medikamentus.
Ciklooksigenāzes izoenzīmi
Gadsimtu ilgā nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas pieredze atklāj to negatīvās īpašības. NPL blakņu saraksts ir plašs. Nevēlamā ietekme uz gremošanas trakta darbību - īpaši ulcerogēnā darbība - tika aprakstīta jau pagājušā gadsimta 30. gados. Literatūrā tiek minēts, ka gastrointestinālie traucējumi mēdz būt no 1 līdz 20% slimnieku. Īpaši bīstama blakne ir kuņģa un zarnu čūla ar vai bez asiņošanas. Slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem uz NPL fona slimība pastiprinās. Šo un citu bīstamo blakņu cēlonis kļuva skaidrāks, kad tika dziļāk pētīti NPL darbības mehānismi un tika noskaidrots gan tas, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi (COG-1 un COG-2), gan to nozīme organismā. Tika konstatēts, ka COG-1 ir pastāvīgs fizioloģisks izoenzīms, kas nodrošina normālus fizioloģiskos procesus kuņģī, nierēs, trombocītos. COG-2 ir nepastāvīgs izoenzīms, ko inducē iekaisumu izraisošie faktori, un iekaisuma gadījumā COG-2 daudzums palielinās pat 20 reižu. COG-2 stimulē to prostaglandīnu veidošanos, kuri veicina iekaisumu, sāpes un drudzi.
Inhibējot abas COG izoformas, lielākā vai mazākā mērā - līdzīgi vecākās paaudzes NPL - zāļu līdzeklis ne tikai mazina iekaisumu, sāpes un drudzi, bet arī rada traucējumus gremošanas traktā, nieru darbībā, kā arī mazina trombocītu agregāciju. Ideāls būtu tāds preparāts, kas bloķētu tikai COG-2, bet neietekmētu COG-1. Tāds preparāts būtu ar labākām pretsāpju, pretiekaisuma un pretdrudža īpašībām, ar maz izteiktām blaknēm.
Oksikāmi
Preparāta piroksikāma sintēze un pētījumi sakrita ar laiku, kad tika identificētas COG izoformas un noskaidrota to loma organismā. Tā kā piroksāms izteiktāk inhibēja COG-2 nekā COG-1 un tam bija mazāk izteiktas blaknes, tika sintezēti piroksikāma strukturālie anologi - tenoksikāms, lornoksikāms, meloksikāms u.c., kas atraduši izmantojumu medicīnas praksē un pazīstami ar kopējo nosaukumu oksikāmi.
Koksibi
Tālākie meklējumi deva citu ķīmisko struktūru preparātus ar vēl selektīvāku COG-2 inhibējošo darbību. Mūsdienās tie tiek dēvēti par koksibu grupas preparātiem. Anatomiski terapeitiski ķīmiskajā klasifikācijā tiem piešķirts M01AH kods. Latvijas Republikas 2010. gada Zāļu reģistrā iekļauti šādi preparāti: celecoxibum, parecoxibum un etoricoxibum. Literatūrā minēti arī valdecoxibum un lumiracoxibum. Valdekoksibs kardiovaskulāro notikumu dēļ izņemts no tirgus. Lai gan lumirakoksibs ir visselektīvākais COG-2 inhibitors, tomēr tā kardiovaskulārā riska un hepatotoksiskuma dēļ nav redzamu priekšrocību, salīdzinot ar citiem NPL. [1]
Izteikta COG-2 inhibējošā darbība ir arī diklofenakam, meloksikāmam un nimesulīdam, tā tiek vērtēta kā līdzvērtīga celekoksibam, taču šie preparāti netiek pieskaitīti koksibiem, bet citām NPL grupām. [1]
1999. gadā medicīnas praksē ienāca preparāts rofekoksibs ar izteiktu COG-2 inhibējošo darbību. Tomēr 2004. gadā medikaments tika izņemts no Latvijas medikamentu tirgus, jo pārreģistrācijas uzraudzības gaitā tika saņemti ziņojumi par paaugstinātu trombembolijas risku tā lietotājiem.
Raksturīgās īpašības
- Atsevišķiem pacientiem efektivitāte un blaknes var atšķirties.
- Visi koksibi iet cauri hematoencefālajai barjerai un līdz ar to nodrošina centrālu pretsāpju efektu.
- Koksibu (arī citu NPL) lietošana aizkavē dzemdības, jo koksibi inhibē COG-2, bet pirms dzemdībām jau tāpat pastiprinās COG-2 veidošanās miometrijā.
- Nav zināms, vai koksibu selektivitāte ietekmē to efektivitāti un blaknes.
- Visi selektīvie COG-2 inhibitori, salīdzinot ar neselektīvajiem NPL, vienādās efektīvās devās izraisa mazāk diagnosticētu kuņģa čūlas gadījumu, to skaidro ar to, ka neselektīvie NPL nomāc prostaglandīnu PGI2 un PGE2 sintēzi, kuriem ir gļotādu aizsargājošā darbība, un šie prostaglandīni mazina kuņģa skābes sekrēciju. Samazinot PGI2 un PGE2 daudzumu, palielinās skābes sekrēcija, savukārt tā pastiprināti kairina gļotādu. NPL čūlas novēršanai izmanto gastroprotektīvos līdzekļus, PGE analogu (misoprostolu), skābes mazināšanai H2 receptoru blokatorus protonu sūkņu inhibitorus, taču, lietojot selektīvos COG-2 inhibitorus, šī problēma ir maz aktuāla.
- Selektīvie COG-2 inhibitori neietekmē trombocītu tromboksāna veidošanos, tādējādi paaugstina miokarda infarkta, insulta risku pacientiem, kas ilgstoši lieto selektīvos COG-2 inhibitorus. Risks pieaug, pagarinoties lietošanas ilgumam.
Celekoksibs
Pētījumi in vivo un ex vivo apliecina, ka preparāts maz ietekmē COG-1, tāpēc terapeitiskās devās tas neietekmē to prostaglandīnu sintēzi, kuri ir atkarīgi no COG-1, tādējādi neietekmē normālus fizioloģiskos procesus - īpaši kuņģa un zarnu gļotādā un trombocītos.
Farmakokinētika
Preparāts labi uzsūcas no gremošanas trakta, biopieejamība ir 99%, Cmax 2-3 stundas, t1/2 8-12 stundas. No organisma tiek izvadīts ar žulti. Metabolīti neietekmē COG. Metabolisma procesā piedalās CYP2C9 izoforma.
Preparātu var lietot kopā ar nelielām aspirīna kā antikoagulanta devām, pats celekoksibs nevar aizvietot aspirīnu kā antiagregantu.
Lietošanas indikācijas, kontrindikācijas un blaknes
Celekoksiba lietošanas indikācijas un kontrindikācijas apkopotas tabulā.
![Celekoksiba lietošanas indikācijas un kontrindikācijas [2]](https://cdn.doctus.lv/media/2011/05/2/original/baa593b3308d.jpg)
Tabula
Celekoksiba lietošanas indikācijas un kontrindikācijas [2]
Jaunāko pētījumu rezultāti apliecina:
- celekoksibs statistiski ticami mazina bazālo šūnu karcinomas attīstības risku cilvēkiem ar ģenētisku predispozīciju uz šo saslimšanu;[3]
- ja artrīta pacientus ārstē ar celekoksibu, ir pazemināts gremošanas trakta blakņu risks, kā arī retāki kardiovaskulārie notikumi, salīdzinot ar pacientiem, kas tiek ārstēti ar diklofenaku un omeprazolu;[4]
- pacientiem pēc ķirurģiskām operācijām 200mg celekoksiba divas reizes dienā statistiski ticami samazina sāpju līmeni, kā arī tā lietošana statistiski ticami samazina narkotisko medikamentu lietošanas biežumu sāpju remdēšanai.[5]
Ja preparātu lieto ilgstoši un lielās devās, ir konstatētas NPL raksturīgās blaknes. Lietojot celekoksibu, jākontrolē aknu, nieru darbības funkcionālie rādītāji, asinsaina un arteriālais asinsspiediens.
Devas
- 100mg 1-2reizes dienā, ja nepieciešams.
- 200mg 1-2reizes dienā. Nav ziņojumu par pārdozēšanu.
Etorikoksibs
Etorikoksibs pieder selektīvajiem COG-2 inhibitoriem.
Pēc lietošanas indikācijām līdzīgs celekoksibam. Etorikoksiba lietošanas indikācijas:
- sāpes,
- iekaisums,
- osteoartrīts,
- reimatoīdais artrīts,
- spondilīts,
- podagras lēkmes.
Etorikoksibam ir labāka panesamība, mazāk izteiktas gremošanas trakta blaknes, pretsāpju efekts izteiktāks kā neselektīvajiem NPL.
Blaknes, piesardzība, kontrindikācijas arī līdzīgas kā celekoksibam, atšķirība ir preparāta devā, tā ir 90 mg 1 reizi dienā. Preparātu drīkst lietot pēc 16 gadu vecuma, bet samazinātā devā - 30 mg/dienā; ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 60 mg/dienā.
Pieaugušajiem un jauniešiem pēc 16 gadu vecuma podagras lēkmes kupēšanai maksimālā deva ir 120 mg/dienā. Maksimālais lietošanas ilgums - 8 dienas. Aknu un nieru saslimšanu gadījumā devu samazina līdz 60 mg/dienā vai 30 mg/dienā. [6]
Parekoksibs
Lietošanas indikācijas - pēcoperācijas sāpju īslaicīgai mazināšanai. Preparāts paredzēts ievadīšanai muskulī vai vēnā. Pētījumos pierādīts, ka 12 stundas pēc totālas gūžas vai ceļa artroplastijas pēcoperācijas ārstēšana parenterāli ar 40 mg parekoksiba ir daudz efektīvāka par orāli lietotu celekoksibu vai placebo. [7]
Rekomendējamās devas:
- sākuma deva 40mg, tad 20-40mg ik pēc 6-12stundām;
- maksimālā dienas deva 80mg, bet ne ilgāk par 3 dienām;
- veciem cilvēkiem maksimālā deva 40mg/dienā;
- tiem, kuru ķermeņa svars ir zem 50kg, arī devai jābūt mazākai- 40mg/dienā.
Preparātu drīkst lietot pēc 18 gadu vecuma. Blaknes, piesardzība, kontrindikācijas kā visiem NPL.
Jaunu NPL un nenarkotisko līdzekļu meklējumi turpinās. Sintezējot selektīvos COG-2 inhibitorus, izdevies iegūt preparātus ar mazāk izteiktām gastrointestinālajām blaknēm, bet vienlaikus ar izteiktām kardiovaskulārajām blaknēm.
Selektīvo COG-2 inhibitoru priekšrocības un trūkumi vēl vērtējami, tikai lietošanas pieredze noteiks to izmantojuma "mūžu" un iezīmēs jaunu preparātu meklējumu virzienus.
* Rakstu sērijas sākums Doctus augusta numurā (ibuprofēns), septembrī (ketoprofēns), oktobrī (paracetamols), novembrī (analgīns), decembrī (aspirīns).
