Darbības mehānisms
Lielākā daļa nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) inhibē kā ciklooksigenāzi 1, tā ciklooksigenāzi 2 (COG), taču dažādā mērā - tas atkarīgs no to ķīmiskās uzbūves. Šī īpašība lielākoties nosaka arī preparāta darbības spektru.
COG ir fermenti, kas piedalās prostaglandīnu veidošanās procesā no arahidonskābes. COG-1 pastāvīgi atrodas dažādu audu šūnās un regulē prostaglandīnu sintēzi, kuri nodrošina normālu šūnu darbību.
COG-1 funkcijas organismā:
- tromboksāna A2 sintēze trombocītos,
- prostaciklīna sintēze endotēlija un gremošanas trakta gļotādas šūnās,
- prostaglandīna E2 sintēze nieru audos.
Inhibējot COG-1, tiek mazināta prostaglandīna sintēze, kas nodrošina tromboksāna A2 sintēzi, un tādējādi tiek nomākta trombocītu agregācija. Šo efektu izmanto medicīnas praksē, taču šis efekts var būt par cēloni asiņošanai tur, kur ir asiņošanas risks. Prostaciklīna un prostaglandīna E2 sintēzes mazināšana saistāma ar gremošanas trakta un nieru bojājuma izpausmēm. COG-2 normā audos ir ļoti nelielā daudzumā, taču iekaisuma gadījumā tās koncentrācija strauji palielinās. Uzskata, ka COG-2:
- piedalās to prostaglandīnu sintēzē, kas stimulē iekaisumu,
- potencē iekaisuma mediatorus- tādus kā histamīns, seratonīns, bradikinīns,
- veicina prostaglandīnu sintēzi, kuri kairina sāpju receptorus, siltuma regulācijas centru,
- veicina šūnu proliferāciju,
- veicina mutaģenēzi,
- veicina audu destrukciju.
COG-1 inhibīcija nav vēlama, izņemot gadījumus, kad preparātu lieto kā antiagregantu. Vēlama ir COG-2 inhibēšana, jo tiek mazināts iekaisums, sāpes un temperatūras reakcija. NPL dažādā mērā inhibē cikloksigenāzes, tāpēc to pretiekaisuma, pretsāpju, pretdrudža un antiagregantā darbība atšķiras. Turklāt ciklooksikgenāzes dažādos audos ir ar atšķirīgu jutību pret preparātu, tāpēc var gadīties, ka preparātam ir atšķirīgs efekts - tas atkarīgs no iekaisušajiem audiem. Arī dažādiem cilvēkiem ciklooksigenāžu jūtība pret preparātu var atšķirties, tāpēc vienam cilvēkam preparāts var būt iedarbīgs, citam tādā pašā situācijā - mazāk efektīvs.
NPL darbības spektrs ir plašāks, nekā minēts iepriekš. Ir konstatēts, ka NPL spēj mazināt skābekļa brīvo radikāļu aktivitāti, ibuprofēnam konstatēta arī spēja mazināt Alcheimera slimības attīstības risku. [1; 3; 4]
Bostonas universitātes Medicīnas skolas zinātnieki ir atklājuši, ka indivīdiem, kas 5 gadus vai ilgāk lietojuši ibuprofēnu, ir par 40% samazināts Alcheimera slimības risks. Tika secināts, ka pastāv devas-reakcijas efekts, respektīvi, jo ilgstošāka ibuprofēna lietošana, jo lielāks Alcheimera riska samazinājums. [5] Tomēr jāņem vērā, ka nepieciešami padziļinātāki klīniskie pētījumi, lai pierādītu šo saistību un pacientiem indicētu ibuprofēna lietošanu Alcheimera slimības profilaksei. [6]
Ibuprofēns mazina iekaisuma eksudatīvo un proliferatīvo fāzi. Pretiekaisuma efekts attīstās pakāpeniski dažu dienu laikā. Pretiekaisuma efekts 5 ballu sistēmā nosacīti vērtējams ar 4 ballēm.
Galvenie NPL darbības mehānismi un iedarbības laiks:
- pretsāpju efekts lielā mērā atkarīgs no pretiekaisuma darbības. Mazinoties iekaisuma procesam, mazinās arī iekaisumam raksturīgie simptomi, kas zināmi kopš Hipokrata un Galēna laikiem. Pretsāpju darbībā NPL svarīga ir ne tikai sāpju receptorus kairinošo prostaglandīnu sintēzes mazināšana, bet arī interleikīnu IL-1, IL-8, audzēja nekrozes faktora sintēzes nomākšana. Pretsāpju darbība parādās pēc dažām stundām, atsevišķos gadījumos arī agrāk. Tas galvenokārt atkarīgs no zāļu formas un no lietotāja organisma, kas ietekmē preparāta farmakokinētiku;
- temperatūru pazeminošā darbība parādās pēc dažām stundām. Ibuprofēns pazemina paaugstinātu temperatūru līdz normālai, taču normālu ķermeņa temperatūru neietekmē;
- antiagregantā darbība lielākā vai mazākā mērā piemīt NPL, kuri inhibē COG-1. Šī īpašība ir arī ibuprofēnam, taču tā nav tik izteikta kā acetilsalicilskābei, jo ibuprofēns izteiktāk nekā acetilsalicilskābe inhibē COG-2. Antiagregantā darbība ibuprofēnam ir vāja, un terapeitiskos vai profilaktiskos nolūkos to neizmanto, taču tas jāņem vērā, vienlaikus lietojot medikamentus, kam piemīt antiagregantās vai antikoagulantu īpašības, jo var būt efekta summācija un asiņošanas risks.
Ibuprofēna darbības īpatnības: bez minētajām izteiktajām ibuprofēna īpašībām ir konstatēts, ka, ilgstoši lietojot, tas stimulē interferona veidošanos, mazina dzemdes gludās muskulatūras kontrakcijas un, kā iepriekš minēts, arī Alcheimera slimības attīstības risku. [1; 3; 4; 7]
Farmakokinētika
Ibuprofēns visbiežāk tiek lietots iekšķīgi, lai gan ir arī lokāli lietojamas zāļu formas. Ibuprofēna preparāti labi uzsūcas, terapeitisko koncentrāciju sasniedz jau pēc 20 minūtēm, taču te svarīgi ņemt vērā:
- kādu zāļu formu lieto,
- kādas ir lietotāja gremošanas trakta uzsūkšanās spējas,
- kāds ir lietotais uzturs,
- citi lietotie medikamenti, piemēram, adsorbenti, antacīdi līdzekļi.
Maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta pēc 1-2 stundām, un pusizvades periods t½ vidēji ir 2 stundas. Arī šos rādītājus ietekmē iepriekš minētie faktori, tāpēc šie tiek norādīti kā vidējie rādītāji.
Ar plazmas olbaltumiem saistās 99% ibuprofēna. Šis rādītājs jāņem vērā, lietojot ibuprofēnu vienlaikus ar citiem medikamentiem, jo ibuprofēns var "aizņemt" visas vietas pie plazmas olbaltumiem, un tad tā viela, kas vājāk saistās, paliek brīva un tās koncentrācija asinīs palielinās, radot pārdozēšanas risku.
Ibuprofēns metabolizējas aknās un izvadās no organisma ar urīnu neaktīvo metabolītu hidroksi- un karboksipropil-fenilpropionskābes veidā, un tikai 1% no ieņemtā daudzuma izvadās neizmainītā veidā. Pilnīgi no organisma ibuprofēns izvadās 24 stundu laikā, taču arī šis laiks ir atkarīgs no aknu un nieru funkcionālā stāvokļa. [4; 8; 9]
Mijiedarbība
Sāpes, iekaisums, drudzis ir daudzu saslimšanu pavadoņi, un tie var būt arī vienlaikus ar citām saslimšanām, tāpēc reizē ar ibuprofēnu jālieto citu grupu medikamenti, bet preparātu mijiedarbība ir ļoti daudzveidīga. Šajā rakstā atzīmētas tikai nozīmīgākās mijiedarbības:
- ibuprofēnu nav vēlams lietot vienlaikus ar kumarīnu grupas antikoagulantiem, jo tam raksturīga antiagregantā darbība, līdz ar to pastāv asiņošanas risks;
- jāizvairās lietot kopā ar acetilsalicilskābi, jo pavājinās acetilsalicilskābes antiagregantā darbība un pieaug kardiovaskulāro komplikāciju risks, īpaši- augsta kardiovaskulārā riska pacientiem. Amerikas Savienotajās Valstīs Mount Sinai universitātē veiktā pētījumā secināts, ka augsta riska kardiovaskulāro slimību pacientiem, kas lietoja ibuprofēnu kombinācijā ar acetilsalicilskābi, bija 9reizes lielāks sirdslēkmju risks nekā pacientiem, kas šādu kombināciju nelietoja;[10]
- ibuprofēns pastiprina metotreksāta toksicitāti;
- ibuprofēns pavājina furosemīda un tiazīdu nātrijurētisko darbību;
- ibuprofēns samazina litija renālo klīrensu, palielina tā koncentrāciju asinīs un litija toksicitāti;
- ilgstoši lietojot ibuprofēnu, svarīgi sekot, vai neattīstās nieru mazspējas simptomi prostaglandīna E2 sintēzes mazināšanās dēļ;
- lietojot kopā ar probenecīdu, mazinās ibuprofēna ekskrēcija, palielinās tā koncentrācija asinīs, pieaug efektivitāte, taču, lietojot lielās devās, pieaug arī blakņu un toksicitātes risks;
- lietojot ibuprofēnu kopā ar ciklosporīnu grupas preparātiem, pieaug to nefrotoksicitāte;
- ibuprofēnu lietojot, nav vēlams lietot alkoholu. No kombinācijas labuma nebūs, taču palielinās gremošanas trakta traucējumi- pastiprināsies ibuprofēna kairinošā darbība un asiņošanas risks, īpaši kuņģa vai duodena čūlas gadījumā.[9; 11]
Blaknes
Ibuprofēnam zāļu aprakstā un citos literatūras avotos uzrādītas gandrīz visas NPL raksturīgās blaknes, taču tas, kuras no tām būs konkrētam slimniekam, lielākoties atkarīgs no blakus saslimšanām, preparāta lietošanas ilguma, devām, kā arī no ģenētiskajām atšķirībām.
Tā slimniekiem ar gremošanas trakta saslimšanām izpaudīsies blaknes, kas saistītas ar gremošanas sistēmu, savukārt aknu, nieru saslimšanu gadījumā blaknes būs saistītas ar šīm sistēmām. Sirds mazspējas gadījumos var palielināties šķidruma aizture un tūskas. Asinsrades nomākums, asinsreces traucējumi sagaidāmi asinsrades sistēmas patoloģiju gadījumos vai vienlaikus lietojot citus medikamentus, kas ietekmē asinsradi vai asinsreci.
Ir virkne blakņu, kuru iespējamību nevar prognozēt un kuras ir atkarīgas no preparāta lietotāja ģenētiskajām īpatnībām vai vāji izteiktām, tāpēc nepamanītām saslimšanām. Te pieskaitāmas tādas blaknes kā bronhospazmas, ja ir acetilsalicilskābes nepanesība, jo ir krustotā nepanesība: no arahidonskābes pastiprināti veidojas leikotriēni. Arī citas alerģiskās reakcijas, kā izsitumi, Kvinkes tūska, un tādas blaknes kā galvas sāpes, reiboņi, miega traucējumi, uzbudinājums mēdz ierindot zāļu aprakstos zem virsraksta "individuālā nepanesība" vai "sastopamas reti" un "sastopamas ļoti reti".
Pie blaknēm pieskaitāms arī fotojutīgums. Lietojot ibuprofēnu, nevajadzētu apmeklēt solāriju vai ilgstoši atrasties saulē. Tāpat nevajadzētu veikt darbus, kur nepieciešama pastiprināta uzmanība, vai vadīt transportlīdzekļus, jo var būt galvas reiboņi.
Grūtnieces 3. trimestrī nedrīkst lietot ibuprofēnu, jo tas tāpat kā citi NPL veicina priekšlaicīgu arteriozā vada slēgšanos auglim un dzemdes muskulatūras tonusa mazināšanās dēļ paildzina dzemdības. Mātes pienā nonāk nelielā daudzumā. [4; 7; 8; 9; 11; 12]
Ņemot vērā iespējamās blaknes, ibuprofēns kontrindicēts:
- erozīva gastrīta gadījumā,
- čūlas slimības paasinājuma fāzē,
- asinsrades darbības traucējumu gadījumos,
- aknu darbības traucējumu gadījumos,
- nieru darbības traucējumu gadījumos,
- redzes nerva bojājuma gadījumos,
- grūtniecēm 3.trimestrī,
- acetilsalicilskābes nepanesības gadījumā.
Ilgstoši lietojot ibuprofēnu, rekomendē kontrolēt asinsainu, asinsreci, aknu un nieru darbības funkcionālos rādītājus.
Pārdozēšanas simptomi: slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, reibonis, miegainība, krampji, aknu un nieru darbības traucējumi. Ārstēšana simptomātiska, specifiska antidota nav. [9; 11]
Lietošanas devas
Maksimālās devas:
- reizes deva 200-800mg 3-4reizes dienā,
- diennakts deva 2,4g,
- bērniem no 6gadu vecuma- 20-40 mg/kg/d,
- ārēji lieto ne ilgāk par 2-3nedēļām.[9]
Zāļu formas: apvalkotas tabletes, kapsulas. Bērniem suspensija iekšķīgai lietošanai, jo bērniem vieglāk ieņemt šķidrumu nekā tableti. Lokālai lietošanai gels. [13]
Medicīnas praksē ibuprofēns tiek lietots kopš 1969. gada un ir uzrādījis labas pretiekaisuma, pretsāpju un temperatūru pazeminošās īpašības.
Preparātam piemīt NPL raksturīgās blaknes, taču, tā kā tam ir zema toksicitāte, blaknes nav izteiktas un preparāts tiek uzskatīts par visdrošāko NPL rindas preparātu. Ibuprofēnam pētījumos uz dzīvniekiem nav konstatēta iedzimtas anomālijas izraisoša darbība.
