Angiotenzīna receptoru blokatori ir efektīvi antihipertensīvie medikamenti un pārsvarā ļoti labi panesami. Lielos nejaušināta iedalījuma pētījumos pierādīts, ka angiotenzīna receptoru blokatori ir efektīvi līdzekļi ne tikai arteriālās hipertensijas ārstēšanā, bet arī tādu saslimšanu kā diabētiska nefropātija, hroniska sirds mazspēja vai sirds mazspēja pēc miokarda infarkta terapijā. Ārstējot hipertensiju, angiotenzīna receptoru blokatori var būt vai nu pirmās izvēles medikamenti, vai arī tos var pievienot vēlākā ārstēšanas posmā.
No senatnes līdz mūsdienām
Pagājušā gadsimta piecdesmitajos gados tika aizsākti tādu līdzekļu meklējumi, kas varētu bloķēt angiotenzīna II darbību. Pirmie mēģinājumi iegūt šādas vielas bija no Dienvidamerikas čūsku indes. Tika iegūta viela teprotīds, taču tas neguva praktisku izmantojumu. Perspektīvāks izrādījās 1972. gadā patentētais saralazīns [8], kas pēc ķīmiskās uzbūves bija tuvs angiotenzīnam II un bija tā konkurents uz receptoru, bet bez to ietekmējošās aktivitātes, tātad receptoru blokators, taču atsevišķos gadījumos tam bija antagonistiska darbība. Saralazīna darbība bija īslaicīga, un, tā kā tas bija peptīds – lielmolekulārs savienojums, tad, to lietojot, bieži tika novērotas alerģiskas reakcijas un tāpēc no šā preparāta drīz atteicās, jo kā hipotensīvs līdzeklis tas ietekmēja tikai angiotenzīna atkarīgās hipertensijas, bet ne pārējās. [6] Veiksmīgs izrādījās nepeptīdu dabas savienojums losartāns, patentēts 1988. gadā, klīnikā ieviests 1993. gadā. Šis preparāts selektīvi bloķē angiotenzīna II pirmo receptoru, caur kuru angiotenzīns II ietekmē sirds un asinsvadu sistēmu.
Darbības mehānisms
Losartāns līdzīgi citiem tā jaunākajiem analogiem neinhibē angiotenzīna konvertējošo enzīmu (AKE), kas neaktīvo angiotenzīnu I pārvērš aktīvajā angiotenzīnā II. Vienlaikus, neinhibējot AKE, neuzkrājas bradikinīns un substance P, kurus AKE deaktivē. Angiotenzīna II pirmā receptora blokatori darbojas selektīvi. Tie nebloķē citu enzīmu receptorus un jonu kanālus. Tādējādi angiotenzīna II veidošanās netiek traucēta, bet angiotenzīns II netiek pie pirmā receptora un to nestimulē. Par angiotenzīna II otrā receptora nozīmi pagaidām ir maz informācijas, taču tas arī netiek ietekmēts. Vienlaikus nenotiek bradikinīna un P substances uzkrāšanās, ar ko saista raksturīgās AKE inhibitoru blaknes – klepu un angioneirotisko tūsku, kas esot alerģiska reakcija uz bradikinīnu. Bloķējot angiotenzīna I receptoru, notiek devas atkarīgā renīna, angiotenzīna I, angiotenzīna II līmeņa paaugstināšanās un aldosterona līmeņa pazemināšanās asins plazmā. Nobloķējot angiotenzīna II ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, tiek bloķēta tā vazokonstriktīvā darbība, aldosterona veidošanās stimulācija, ūdens un elektrolītu homeostāzi ietekmējošā darbība un šūnu proliferācijas stimulācija. Šie efekti rezumējas kā arteriālā asinsspiediena pazemināšanās bez būtiskām sirdsdarbības frekvences izmaiņām. Samazinās kopējā perifērā pretestība un pēcslodze sirdij, pazeminās arteriālais asinsspiediens mazajā asinsrites lokā. Tātad angiotenzīna II pirmā receptora blokatori kā antihipertensīvie līdzekļi ir līdzvērtīgi AKE inhibitoriem, taču ar mazāk izteiktām blaknēm. [3; 7; 9] Aizvadītajos 20 gados ir sintezēti vairāki preparāti ar līdzīgām īpašībām, taču katram no tiem darbībā ir kādas nianses preparātu ķīmiskās struktūras dēļ. Šīs grupas preparātiem raksturīgas daudzas kopīgas īpašības, ne tikai arteriālo spiedienu pazeminošā darbība.
Farmakokinētika
Biopieejamība ir zema, ap 30%, dažiem vēl mazāka, citiem nedaudz labāka, saistība ar plazmas olbaltumiem augsta – 90% un vairāk, tie nokļūst dažādos audos, var lietot neatkarīgi no ēdienreizes, jo efekts pēc ieņemšanas iestājas pēc vairākām stundām, toties darbības ilgums ir 24 stundas, jo vairākums preparātu ir priekšzāles – aktīvi to metabolīti. No organisma pārsvarā tiek izvadīti caur zarnām un tikai dažiem preparātiem daļēji caur nierēm, tas ļauj šīs grupas preparātus lietot slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem un veciem cilvēkiem bez devas korekcijas. Metabolizējas aknās, tāpēc aknu mazspējas gadījumos vai žults atteces traucējumu gadījumos jālieto piesardzīgi.
Indikācijas un kontrindikācijas
Indikācijas
Sartānu lietošanas indikācijas:
- arteriāla hipertensija;
- diabētiska nefropātija 2. tipa cukura diabēta gadījumā;
- sirds mazspēja. [1; 5; 7; 9]
Kontrindikācijas
Angiotenzīna II pirmā receptora blokatori kontrindicēti grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti. Šīs grupas preparātus nelieto bērniem, jo pagaidām nav veikti klīniskie pētījumi bērniem ar šīs grupas preparātiem. [1] Piesardzība jāievēro, lietojot slimniekiem ar nieru artērijas stenozi, aortas vai sirds mitrālā vārstuļa stenozi, obstruktīvo hipertrofisko kardiomiopātiju, aknu un nieru bojājumiem. Ieteicams kontrolēt kālija līmeni asins plazmā veciem cilvēkiem un slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem.
Blaknes un mijiedarbība
Blaknes galvenokārt saistītas ar arteriālā asinsspiediena pazemināšanos: galvas reiboņi, galvassāpes, ortostatiskais kolapss, retāk tahikardija kā reakcija uz asinsspiediena pazemināšanos. Ilgstoši lietojot, konstatēta aknu fermentu aktivitātes palielināšanās. Šīs grupas preparātiem ir teratogēna darbība. Klepus, angioneirotiskā tūska sastopama reti. Atsevišķos gadījumos konstatētas alerģiskas reakcijas un gremošanas trakta darbības traucējumi. Jaunākajiem preparātiem uzrāda plašāku blakņu darbības spektru, tāpēc lietderīgi iepazīties ar sadaļu par blaknēm preparātu aprakstos. Atsevišķos pētījumos atklāts, ka ARB paaugstina miokarda infarkta riska līmeni, tomēr meta-analīzē par 37 nejaušināta iedalījuma klīnisko pētījumu rezultātiem (kopā 147 020 pacienti ar kopējo novērošanas laiku 485 166 pacientgadi) secināja, ka ARB nepaaugstina miokarda infarkta riska līmeni. Salīdzinot ar kontroles grupu, ARB pazemina insulta, sirds mazspējas un cukura diabēta attīstības riska līmeni. [10] Nesenā meta-analīzē atklāts, ka ARB lietošana varētu būt saistīta ar vidēji paaugstinātu riska līmeni saslimt ar atsevišķām ļaundabīga audzēja lokalizācijām, īpaši ar plaušu vēzi. Dānijā veiktā pētījumā no 107 466 ARB lietotājiem vēzis tika atklāts 3954 pacientiem; salīdzinājumam: starp 209 692 AKE lietotājiem tika diagnosticēti 6214 vēža gadījumi (samērotā riska attiecība 0,99; 95% TI [1]). Kopumā pētnieki secināja, ka ARB lietošana nav saistīta ar paaugstinātu vēža risku, arī ne ar plaušu vēža risku. [11]
Mijiedarbība
Jāpievērš uzmanība, līdztekus lietojot citu grupu preparātus, īpaši minami līdzekļi ar arteriālo asinsspiedienu pazeminošu darbību, jo hipotensīvais efekts summējas. Tāpat jāuzmanās, lietojot kāliju aizturošos diurētiskos līdzekļus un kāliju saturošos preparātus, jo asins plazmā var pārlieku paaugstināties kālija līmenis.
Latvijā pieejamie preparāti un to raksturojums
Latvijā reģistrēti: kandesartāns, eprosartāns, izbesartāns, losartāns, olmesartāns, telmisartāns, velsartāns un azilsartāns, kā arī visu to (izņemot azilsartānu) kombinētie preparāti ar hidrohlortiazīdu un olmesartāna, telmisartāna, valsartāna kombinētie preparāti ar amlodipīnu. [4] Apvienojot zāļu formā angiotenzīna II pirmā receptora blokatoru ar diurētisko līdzekli hidrohlortiazīdu vai kālija antagonistu amplodipīnu, to efekti summējas un tiek iegūts arī plašs darbības spektrs. Hidrohlortiazīds papildus dod šādu iedarbību: palielinās hipotensīvais efekts, jo diurētiskie līdzekļi maina asinsvadu reakciju pret vazoaktīvām vielām, pastiprinot depresoro, bet pavājinot presoro vielu darbību. Turklāt hidrohlortiazīdam ir diurētiska darbība, tas palielina nātrija un hlora ekskrēciju, kā arī pastiprināti izdalās kālijs, magnijs un palielinās bikarbonātu zudums. [5] Diurētiskais hidrohlortiazīda efekts īpaši nozīmīgs ir gadījumos, kad reizē ir arteriālā hipertensija un sirds mazspēja. Diurētiskais efekts var būt noderīgs arī 2. tipa cukura diabēta gadījumos diabētiskās nefropātijas slimniekiem, jo hidrohlortiazīds elektrolītus izvadošās darbības dēļ mazina asins plazmas osmotisko spiedienu un tādējādi mazina slāpes. [9] Amlodipīnam raksturīga izteikta vaskulāra selektivitāte, tas maz ietekmē sirds inotropo darbību. Amlodipīns veicina NO sintēzi, kas ir endogēns vazodilatators, un slāpē brīvo radikāļu veidošanās reakcijas aterosklerotiskās membrānās. [5] Kombinējot angiotenzīna II pirmā receptora blokatorus ar hidrohlortiazīdu un/vai amlodipīnu, caur citiem mehānismiem papildus tiek panākta izteiktāka hipotensīvā darbība un virkne citu efektu, par kuriem teikts iepriekš. TRINITY (the Triple Therapy With Olmesartan Medoxomil, Amlodipine, and Hydrochlorothiazide in Hypertensive Patients Study) pētījumā secināja, ka olmesartāns kombinācijā ar amlodipīnu un hidrohlortiazīdu pazemina sistolisko un diastolisko asinsspiedienu vairāk nekā olmesartāna un amlodipīna, olmesartāna un hidrohlortiazīda vai amlodipīna un hidrohlortiazīda kombinācijas. [10]
Latvijā reģistrēto preparātu atšķirības
Azilsartāns
Tā iedarbība ir proporcionāla devai. Darbības ilgums ir līdz 24 stundām. Neietekmē kālija līmeni asinīs. Terapeitiskās devās neietekmē QT intervālu. Biopieejamība aptuveni 60%, Cmax 1,5–3 stundas. Vienlaikus lietotā pārtika uzsūkšanos neietekmē. Saistība ar plazmas olbaltumvielām 95%. Šķērso hemato-encefalītisko barjeru. Metabolizējas aknās ar enzīma CYP2C9 piedalīšanos. No organisma tiek izvadīts caur zarnām (apmēram 55%) un caur nierēm. Preparāts šķērso placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Nav lietojams grūtniecēm un sievietēm, kas baro bērnu ar krūti. [2]
Eprosartāns
Atšķirībā no citiem šīs grupas preparātiem tam ir labāka afinitāte ar receptoru un tas bloķē ne tikai postsinaptiskos A II 1 perifēros receptorus asinsvados, bet arī presinaptiskos asinsvadus CNS un tādējādi regulē norepinefrīna atbrīvošanos. Biopieejamība 13%, t1/2 5–9 stundas. Biotransformācija notiek aknās, no organisma izdalās ar žulti. Atšķirībā no losartāna eprosartāns nepalielina urīnskābes izdalīšanos ar urīnu, tāpēc var lietot slimniekiem, kam ir nierakmeņi. Nav vēlams lietot hiperaldosteronisma un kardiomiopātijas gadījumā. [9]
Kandesartāns
Pēc darbības mehānisma līdzīgs losartānam, tikai ar lielāku aktivitāti. Biopieejamība 40%, Cmax 3–4 stundas, t1/2 9 stundas. Preparāts caur zarnām tiek izvadīts daļēji metabolizēts. [9]
Irbesartāns
Neatgriezeniski bloķē angiotenzīna II pirmo receptoru. Biopieejamība 60–80%, t1/2 11–15 stundas. No organisma tiek izvadīts caur zarnām. [9]
Losartāns
Pirmais šīs grupas preparāts un tāpēc labāk un vispusīgāk izpētīts. Preparāts mazina angiotenzīna II vazokonstriktīvo darbību, aldosterona, arginīna–vazopresīna, norepinefrīna, endotilīna sekrēciju, mazina proliferatīvos angiotenzīna II efektus. Biopieejamība 20–30%, t1/2 1,5–2 stundas, bet tā aktīvajiem metabolītiem 6–9 stundas. Izdalās caur zarnām. Nieru mazspējas slimniekiem un veciem cilvēkiem deva jāpielāgo, bet aknu slimniekiem jāsamazina. [9]
Olmesartāns
Darbība līdzīga citiem šīs grupas preparātiem. Indikācijā norādīta tikai arteriālā hipertensija. Aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā deva ne lielāka par 20 mg/dienā (terapeitiskā deva – 10 mg/dienā, maksimālā deva – 40 mg/dienā). [1] Vairākos pētījumos ir pierādīts, ka olmesartānam ir ietekme uz aterosklerotiskās pangas mazināšanu sirds un karotīdos asinsvados.[12; 13]
Telmisartāns
Preparāta lietošana kontrindicēta žults atteces, aknu darbības un nieru darbības traucējumu gadījumos. Preparāts izvadās no organisma caur zarnām, bet 2% caur nierēm. Metabolizējas aknās, metabolīti nav aktīvi. Telmisartāns atsevišķos gadījumos par 20% palielina digoksīna koncentrāciju asinīs. Biopieejamība 40–60%, t1/2 20–30 stundas, maksimālo efektu sasniedz pēc 3 stundām. [9] Telmisartānam un losartānam ir trombocītu antiagregācijas aktivitāte, kādas nav valsartānam, kandesartānam. [10]
Valsartāns
Pēc ķīmiskās struktūras un darbības līdzīgs losartānam. Neietekmē holesterīna, triglicerīdu, glikozes un urīnskābes līmeni asinīs. Biopieejamība apmēram 23%, t1/2 9 stundas. 70% izvadās caur zarnām un 30% caur nierēm pārsvarā neizmainītā veidā. Maksimālais darbības efekts iestājas 4–6 stundas pēc preparāta ieņemšanas. [9]
Kopsavilkums
Angiotenzīna II pirmā receptora blokatori kā hipotensīvie līdzekļi ir līdzvērtīgi AKE inhibitoriem, taču tie ir selektīvāki, tāpēc blaknes ir mazāk izteiktas. Šīs grupas preparāti ir ar ilgstošu darbību, lietojami vienu reizi dienā neatkarīgi no ēdienreizes, pārsvarā izdalās caur zarnām, tāpēc drošāk lietojami slimniekiem ar nieru darbības traucējumiem. Sartānus var kombinēt ar citu grupu preparātiem, jo nav konstatēta bīstama mijiedarbība. Šīs grupas preparāti nav lietojami grūtniecēm, jo ir teratogēna darbība, barojot bērnu ar krūti, nonāk mātes pienā, neiesaka lietot arī bērniem, jo nav pieredzes to lietošanā, un jābūt piesardzīgiem, ordinējot slimniekiem ar aknu darbības un žults atteces traucējumiem, kā arī slimniekiem ar nieru artēriju stenozi, aortas vai sirds mistrālās vārstules stenozi un obstruktīvo hipertrofo kardiomiopātiju.
* Rakstu sērijas 1. raksts Doctus maija numurā (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori), 2. raksts Doctus jūnija numurā (beta adrenoblokatori)
