Amiodarona izraisīta tireotoksikoze un situācija Latvijā. I daļa

Vairogdziedzera hormonu sintēzes normāla fizioloģija

Pirmais solis vairogdziedzera hormonu sintēzē ir joda aktīva uzņemšana tireocītos, ko veic Na+/I- simporters (NIS). Šie kanāli atrodas tireocītu bazolaterālajā membrānā. [1] Pateicoties šim aktīvajam transportam, joda koncentrācijas gradients starp vairogdziedzeri un asins serumu ir 40:1. [1] NIS aktivitāte var mainīties, tas atkarīgs no joda daudzuma, kas uzņemts ar pārtiku, tādējādi nodrošinot joda uzņemšanas adaptāciju vairogdziedzera audos. Visvairāk NIS ir vairogdziedzera šūnās, nelielā skaitā tie ir arī siekalu dziedzeros, krūts dziedzeros laktācijas periodā un placentā. [1] Pateicoties selektīvai joda uzņemšanai vairogdziedzerī, iespējams veikt scintigrāfiju ar joda izotopiem, kā arī ārstēšanu ar radioaktīvo jodu tireotoksikozes un vēža gadījumā.

Pēc joda uzņemšanas tireocītā notiek transports uz apikālo membrānu, kur tireoper­oksidāzes (TPO) un hidrogēnperoksīda ietekmē tas oksidējas molekulārajā jodā. Folikula iekšienē reaktīvie joda atomi piesaistās tirozola atliekām tireoglobulīna (TG) sastāvā, veidojot monojodtirozīnu (MJT) un dijodtirozīnu (DJT). [2; 4] Pēc tam ar TPO palīdzību MJT un DJT savienojas ar ētera tiltiņiem, kā rezultātā rodas tiroksīns (3,5,3',5'-tetrajodotironīns, T4) un 3,5,3'-trijodotironīns (T3). Pēc šīs savienošanās TG tiek uzņemts tireocītu lizosomās, kur no tā tiek atšķelti T3 un T4, kas vēlāk nokļūst asinīs. 80% cirkulējošā T3 rodas no T4 perifēro audu šūnās enzīma dejodināzes ietekmē. [4]

Vairogdziedzera hormonu pastāvīga koncentrācija tiek uzturēta ar negatīvās saiknes palīdzību, pateicoties T3 bloķējošai ietekmei uz hipotalāmu un hipofīzi. [4]

Asinīs T4 un T3 cirkulē saistīti ar transporta proteīnu molekulām. 97% joda no organisma izdalās caur nierēm, pārējā daļa - caur gremošanas traktu. [4] Uzskata, ka diennaktī eksogēni uzņemtā joda daudzums atspoguļojas 24 stundu urīnā. [1]

Vairogdziedzera hormoniem ir ietekme arī uz miokardu [9], kur tie ietekmē miocītu gēnu ekspresiju, kas, regulējot Ca2+ darbību, nosaka sistoles un diastoles funkciju. [9] Tireotoksikozes gadījumā ir šādas hemodinamikas izmaiņas:

• sirdsdarbības frekvences un izsviedes frakcijas palielināšanās,
• miokarda izovolēmiskas relaksācijas laika samazināšanās,
• sistēmiskas vaskulāras rezistences samazināšanās,
• asins tilpuma palielināšanās.

Tas viss rada hiperdinamisku cirkulāciju un sirds pārslodzi. [9]

Amiodarona vieta medicīnā

A sintezēja Beļģijā 1962. gadā, bet 1967. gadā ieviesa klīniskajā praksē kā antianginozu preparātu. 1969. gadā pētījumos ar dzīvniekiem pierādīja A antiaritmisko efektu. 1970. gados klīniskajā praksē to sāka izmantot kā antiaritmisku medikamentu. Mūsdienās A plaši izmanto ventrikulāro ritma traucējumu terapijā, kā arī mirdzaritmijas gadījumā.

A ir 3. klases antiaritmisks medikaments, kura darbība balstīta tā spējā bloķēt kālija kanālus miokardā [2; 13], t.i., pagarinot darbības potenciālu. [4] A piemīt arī citu antiaritmisko līdzekļu klases īpašības:

• tas inhibē nātrija kanālus kā 1.klases antiaritmiskie medikamenti;
• tam piemīt neselektīva bēta bloķējoša spēja, iespējams, mazinot bēta receptoru skaitu[4], kā 2.klases antiaritmiskajiem medikamentiem;
• tas bloķē kalcija kanālus kā 4.klases antiaritmiskie medikamenti.[2; 4]

A darbība rezultātā izpaužas:

• negatīvi dromotropā efektā, pateicoties lēnākai depolarizācijai sinusa mezglā un lēnākai vadīšanai AV-mezglā;
• membrānu stabilizējošā efektā.[4; 7]

Divreiz jodētā benzola gredzena un trijodtironīna struktūras līdzības dēļ iespējams arī A antitireoidālais efekts uz sirdi. [7]

Amiodarona farmakoloģija

Vairākas A struktūras un farmakokinētikas īpatnības nosaka vairogdziedzera un citu orgānu disfunkciju rašanos.

• A ir strukturāla līdzība ar vairogdziedzera hormoniem.

• A satur daudz joda- 37% no molekulas svara jeb 200mg tabletē ir 75mg joda, no kā 8-17% atbrīvojas brīva joda veidā, un tas izraisa lielu joda slodzi organismā. A deva 100-600mg/dienā palielina joda uzņemšanu par 35-100 reizēm lielāku, nekā diennaktī nepieciešams. Pieaugušajiem normā jāuzņem 150mkg joda diennaktī.[14]
• A lipofilās īpašības, kas nosaka A lielu distribūciju dažādos audos, piemēram, taukaudos, aknās, muskuļos, vairogdziedzerī, plaušās, un ļoti lēnu izvadīšanos no tiem.
• A ir ilgs pusizvades laiks. A eliminācijas pusperiods sasniedz 52± 23,7 dienas, bet tā metabolītam dezetilamiodaronam (DEA)- 61,2± 31,2 dienas.[2; 13] Jodīdu krājums organismā var būt paaugstināts pat 9mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. [4]

Amiodarona iedarbība uz vairogdziedzera funkciju

A ietekme uz vairogdziedzera patofizioloģiskajiem mehānismiem ir divējāda [13]: joda izraisīti efekti un A izraisīti efekti.

Joda ietekme uz vairogdziedzeri izpaužas divējādi.

• Volfa-Čaikova efekts. Normā joda slodzes apstākļos vairogdziedzerī tiek atgriezeniski kavēta tā uzņemšana un hormonu sintēze. Autoimūno slimību gadījumā, piemēram, Hasimoto tireoidīta gadījumā, vairogdziedzeris nespēj pārvarēt šo efektu, tāpēc attīstās hipotireoze un kākslis. Šis mehānisms ir A izraisītās hipotireozes (AIH) rašanās pamatā.[2; 4] AIH biežāk konstatē sievietēm, sieviešu un vīriešu attiecība ir 1,5 pret1.

• Joda-Bazedova efekts. Ja ir autonomie vairogdziedzera audi, joda slodzes apstākļos tie sāk nekontrolēti producēt hormonus, kas ir 1.tipa AIT (skat. tālāk) rašanās pamatā.[2; 4]

Savukārt teorijas par iespējamu joda izraisītu autoimunitāti nav pierādītas. [7; 11]

Jāatceras gan A esošā joda izraisīta iedarbe, gan tas, ka A kavē 1. tipa 5'-dejodināžu aktivitāti perifērajos audos, kā arī 2. tipa 5'-dejodināžu aktivitāte hipofīzē [13] (skat. 1. attēlu). Šis enzīms perifēro audu šūnās un hipofīzē veic T4 konversiju par T3. Tāpēc A lietošanas sākumā T3 samazināspar 20-25%, bet T4 palielinās par 20-40%, kā arī palielinās rT3 (reversā T3) koncentrācija. rT3 daudzums šūnās palielinās, jo dejodināze atbild arī par aktīvo hormonu konversiju neaktīvajā rT3. Tā kā T3 ir 3 reizes lielāka aktivitāte nekā T4, organismā rodas vairogdziedzera hormonu nepietiekamība. Lai to kompensētu, pirmo 3 mēnešu laikā palielinās tireotropā hormona (TSH) produkcija un attiecīgi - T4 sintēze vairogdziedzerī, kas spēj kompensēt radušos T3 nepietiekamību. Šīs hormonu līmeņu izmaiņas raksturīgas A lietošanas pirmajos mēnešos. Apmēram 3 mēnešu laikā T4 un rT3 līmenis stabilizējas references intervāla augšējā robežā, T3 - references intervāla apakšējā robežā, bet TSH - normas robežās. [4; 13] Šīs hormonu līmeņa izmaiņas rodas lielākajai daļai pacientu (skat. 1. tabulu), tomēr AIH un AIT attīstās reti.

Vēl aprakstīts, ka A un tā metabolīts DEA kavē T3 saistīšanos pie receptoriem perifēro audu, kā arī kardiomocītu šūnu kodolos. [5; 13]

Pierādīts, ka A piemīt arī tieša citotoksicitāte, kas ir 2. tipa AIT (skat. tālāk) rašanās pamatā. [5]

Amiodarona izraisīta vairogdziedzera disfunkcija

Tātad A izraisa gan hipotireozi, gan tireotoksikozi. Predisponējošus faktorus vai rogdziedzera disfunkcijas attīstībai A lietošanas laikā skat. 2. tabulā.

Būtiska nozīme tam, ka sievietēm ar palielinātu TPO antivielu (TPO av) titru ir 13,5 reizes lielāks risks attīstīties AIH nekā vīriešiem bez paaugstināta TPO av titra. [4]

Par galvenajiem AIT riska faktoriem uzskata joda trūkumu un jau esošu vairogdziedzera slimību. [2] Pētījumos pierādīts, ka AIH biežāk sastopama valstīs, kur ir pietiekama joda uzņemšana ar uzturu (piemēram, ASV, Japānā), savukārt AIT sastopama valstīs, kur ir joda trūkums (piemēram, Itālijā) (skat. 3 tabulu). [4] Tas skaidrojams ar vairogdziedzera autonomo audu lielāku prevalenci populācijās, kam ir hronisks joda deficīts.

Amiodarona izraisīta tireotoksikoze

Pirmo jodinducētās tireotoksikozes gadījumu aprakstījis J. F. Coindet žurnālā Ann Chim Phys 1821. gadā.

AIT incidece ir ļoti atšķirīga - no 0,003% līdz 15%. ASV tās incidence ir 3%.

AIT prevalence ir biežāka vīriešiem; salīdzinot ar sievietēm, šī attiecība ir 3 pret 1. [4]

1. un 2. tipa AIT sastopamība nav vienmērīga. 1. tipa AIT prevalence lielāka ir valstīs ar joda trūkumu, savukārt 2. tipa AIT - ar pietiekamu joda uzņemšanu un līdz ar to - mazāku nodulāras strumas sastopamību. [3] AIT sākumu ir grūti paredzēt: tā var sākties gan A lietošanas sākumā, gan 6-9 mēnešus pēc A atcelšanas  - atšķirībā no AIH, kas parasti neattīstās pēc 18 mēnešiem. [2]

Abiem AIT tipiem ir atšķirīgs patoģenēzes mehānisms. Joda-Bazedova efekts ir 1. tipa attīstības pamatā, savukārt A citotoksicitāte - 2. tipa AIT attīstības pamatā, kad nenotiek vairogdziedzera hormonu pārprodukcija, bet vairogdziedzera hormonu atbrīvošanās no bojātiem folikuliem. [2; 4]

Jāatceras, ka abas formas var pastāvēt vienlaikus - šajā gadījumā attīstās jaukta tipa AIT. (1. un 2. tipa AIT atšķirības apkopotas 4. tabulā.)

Klīniskā manifestācija (ķermeņa svara samazināšanās, karstuma intolerance, muskuļu vājums, neizskaidrojams nogurums, emocionāla labilitāte, biežāka un mīkstāka vēdera izeja, trauksme, sirdsklauves, tahikardija, pastiprināta svīšana [14]) abiem AIT tipiem neatšķiras, tāpat tā neatšķiras citu iemeslu izraisītas tireotoksikozes dēļ. AIT simptomi bieži ir maz izteikti paša A antiadrenerģiskās darbības dēļ. [4] Aizdomas par AIT rodas, ja iepriekš veselam cilvēkam vai pacientam ar iepriekšēju stabilu kardiālu patoloģiju atkārtojas aritmijas epizodes vai tās kļūst biežākas un/vai smagākas, ka arī nepadodas ārstēšanai ar A. [2]

Retāks simptoms ir varfarīna efekta potencēšana. Tas skaidrojams ar koagulācijas faktoru ātrāku sabrukšanu tireotoksikozes gadījumā. [2]

AIT apstiprināšanai ir nepieciešami laboratori hormonālie izmeklējumi, kas neatšķiras no citas ģenēzes tireotoksikozes laboratorajiem izmeklējumiem:

• TSH, kas parasti ir stipri suprimēts;
• brīvais T3 (fT3), kas ir palielināts;
• brīvais T4 (fT4).[2] Pierādīts, ka brīvais T4 (fT4) šajā gadījumā ir mazāk jutīgs rādītājs, jo tas var būt palielināts arī eitiroīdiem pacientiem A lietošanas sākumā vai arī ļoti izteiktu ne-vairogdziedzera slimību gadījumos, jo ir samazināta T4 konversija par T3.[1]

Subklīniskās AIT gadījumā TSH ir suprimēts, bet fT3 ir references intervāla apakšējā robežā. [4] Abu tipu diferencēšanai var izmantot arī interleikīna 6 (IL-6) noteikšanu asinīs un 24 stundu radioaktīvā joda uzņemšanu (skat. 4. tabulu). [2; 4] IL-6 diagnostisko nozīmi mazina tas, ka tas ir palielināts arī ne-vairogdziedzera slimību gadījumos. TPO av palielinātu titru biežāk konstatē 1. tipa AIT gadījumā, taču to neesamība neizslēdz 1. tipa AIT.

Lai gan hormonālie izmeklējumi apstiprina vairogdziedzera darbības izmaiņas - tireotoksikozi, nepieciešama tālāka izmeklēšana un jāveic vairogdziedzera USG izmeklēšana, it īpaši tādēļ, lai diferencētu AIT tipus. Par 1. tipa AIT norādīs mezglveida izmaiņas vairogdziedzerī un vairogdziedzera izmēru palielināšanās.

Vairogdziedzera krāsu kodēta doplera USG ir pietiekami precīza, ātra un informatīva metode abu AIT tipu diferenciāldiagnostikai. 1. tipa AIT gadījumā vairogdziedzera vaskularizācija galvenokārt palielināta (1.-3. pakāpe), savukārt 2. tipa AIT gadījumā tā ir samazināta vai arī to nekonstatē (0. pakāpe) vairogdziedzerī noritošu destruktīvu procesu ietekmē. [2; 4]

AIT ārstēšana

Optimāla AIT ārstēšana bieži ir sarežģīta un apgrūtināta, viens no iemesliem - nejaušinātu un kontrolētu pētījumu trūkums.

Pirmais jautājums, kas jārisina ārstam AIT gadījumā, ir A atcelšana. Ne vienmēr iespējams rast alternatīvu medikamentu aritmijas ārstēšanai, un šī A atcelšana jāsaista ar pacienta kardiālo stāvokli. Jāatzīmē, ka A atcelšanai nesekos tūlītēja un krasa pacienta stāvokļa uzlabošanās, jo A ir ilgs pusizvades laiks un tireotoksikoze persistēs vēl līdz pat 8 mēnešiem. [4] Bieži pēc A atcelšanas novēro pat tireotoksikozes simpto mu pastip ri nāšanos un sirds slimību vai aritmiju progresēšanu [4], jo pašam A piemīt antiadrenerģiskas īpašības. Jāatzīmē, ka bi ju ši pat mēģinājumi ārstēt toksisko kāksli ar A [14], un tas tiek pamatots ar A antiadrenerģiskām īpašībām. Novērots, ka apmēram 20% 2. tipa AIT gadījumu notiek spontāna remisija pēc A terapijas pārtraukšanas. [2]

Diferencējot AIT tipus, iespējams izvēlēties atbilstīgāku terapiju. 1. tipa AIT ārstē ar tireostatiskiem līdzekļiem (metimazols, tiamazols, propiltiouracils, bieži kombinētas terapijas veidā vienlaikus arī ar kālija perhlorātu), kurus lieto lielākās devās nekā parasti, piemēram, tiamazolu 40-60 mg/diennaktī. [2] Terapijas efekts iestājas palēni - dažu nedēļu un pat 2-4 mēnešu laikā.

Savukārt 2. tipa AIT gadījumā efektīvāki ir glikokortikosteroīdu preparāti, piemēram, metilprednizolons, 40 (retāk 60) mg/diennaktī, ko lieto 1-3 mēnešus. [2] Glikokortikosteroīdiem ir membrānu stabilizējoša un pretiekaisuma iedarbe, turklāt tie reducē T4 konversiju par T3. Terapijas efekts iestājas ātrāk - dažās nedēļās.

Kālija perhlorāta darbības vieta ir tireocītu membrānas kanāli, kas atbild par joda aktīvu transportu šūnā. Šis preparāts bloķē joda iekļūšanu tireocītos, un tas rezultējas ar vairogdziedzera hormonu sintēzes mazināšanos. Tas var palīdzēt ātrāk sasniegt eitiroīdu stāvokli, taču tā lietošanu ierobežo blaknes uz kaulu smadzenēm - var izraisīt aplastisku anēmiju. [2] Lieto 600-1000 mg/diennaktī un ne ilgāk kā 30 dienas. Kālija perhlorātu var lietot arī profilaktiski pirms joda saturošu medikamentu ievades vai to lietošanas laikā (piemēram, jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana diagnostiskos nolūkos pacientiem ar lielu AIT attīstības risku) ar mērķi pasargāt augsta riska pacientus no vairogdziedzera disfunkcijas attīstības.

Jauktā tipa AIT gadījumā rekomendē lietot šo medikamentu vienlaicīgu kombināciju. [2]

AIT ķirurģiska ārstēšana (totāla vai gandrīz totāla tireoidektomija) kļūst par izvēles metodi neefektīvas medikamentozas terapijas gadījumā, kā arī tad, ja pacientam ar smagu kardiālu stāvokli nepieciešams ātri sasniegt eitiroīdu stāvokli vai ja nepieciešams turpmāk ilgstoši izmantot A. Tomēr jāatceras par operācijas un anestēzijas risku šādam pacientam. [2]

AIT recidīvu gadījumos un izteiktas AIT gadījumā var apsvērt plazmaferēzes izmantošanu.