Aldosterona antagonisti šodienas skatījumā

Pamatīgu interesi par šo sistēmu pagājušā gadsimta 70.—80. gados izsauca AKEI un vēlāk ARB ienākšana medicīnas ikdienā, bet pamatā visu laiku tiek runāts par renīna—angiotensīna sistēmu, aizmirstot trešo spēlētāju — aldosteronu, kas ir ļoti svarīgs dažādu mehānismu regulācijā (1. attēls).

Vēsturisks ieskats

Spironolaktons zināms no 1953. gada, bet joprojām ir šodienas aktīvo medikamentu klāstā. 1960.—2003. gadā publicēti aptuveni 30 tūkstoši rakstu par šo medikamentu, 1960. gadā Selye publicēja datus, ka preparāts samazina miokarda nekrozi, audu fibrozi un iekaisuma reakcijas, ir K+ aizturošs diurētiķis. Bet 1999. gadā pētījumā RALES konstatēja blakusparādības: ginekomastiju, impotenci un hiperkaliēmiju, īpaši hroniskiem nieru slimniekiem. Tomēr, ņemot vērā ieguvumus (īpaši efektu uz sirds mazspēju), to nodēvēja par “nieru aspirīnu”.

Pētījumi turpinājās, 1962. gadā tika sintezēts lielākais spironolaktona metabolīts kanrenons, bet atklājās kancerogēna blakusparādība. Sekoja aparenons, tad esakserenons, ko plaši lieto Japānā. 1987. gadā uz kanrenona, prorenona un meksrenona bāzes ieguva eplerenonu (sākotnējā 25 mg cena — 610 $!), ko pēc pētījuma EMHESUS 2003. gadā ieviesa pacientu ārstēšanā ASV.

Medikaments ir selektīvāks salīdzinājumā ar spironolaktonu, nav ginekomastijas un impotences, bet saglabājas hiperkaliēmija. Pētījumi turpinās, tiek meklēts nesteroīdu aldosterona antagonists, pirmo pētījumu 2000. gadā iziet finerenons, kam ir spēcīga sasaiste ar plazmas olbaltumvielām, aktīvs transports uz audiem, antifibrotisks efekts un kas samazina miokarda fibrozi, albuminūriju, pazemina pro–BNP līmeni, asinsspiedienu, turklāt mazāk paaugstina K+ līmeni.

Šobrīd finerenons Japānā iziet 2. fāzes pētījumu ARTS–HF salīdzinājumā ar eplerenonu pacientiem ar sirds mazspēju un cukura diabētu un/vai nieru mazspēju. Jau iezīmējas BNP un albuminūrijas samazinājums finerenona grupā.

Ko organismā dara aldosterons?

Aldosterona patofizioloģiskie efekti (2. attēls): aiztur Na+, kam seko ūdens aizture, izvada K+ un Mg2+, izsaucot asinsspiediena paaugstināšanos, provocē ritma traucējumus, tālākā iedarbība uz galvas smadzenēm saistīta ar pakāpenisku kognitīvo funkciju samazināšanos, nieru darbības pasliktināšanos. Citokīnu aktivācija, iekaisums, endotēlija disfunkcija → cieš visi organisma asinsvadi. Kreisā ventrikula hipertrofija → sirds mazspēja, ritma traucējumi. 

Aldosterons ir nopietns sirds—asinsvadu sistēmas slimību provokators, provocē dislipidēmiju, veicina 2. tipa cukura diabēta attīstību, palielinot rezistenci pret insulīnu un hiperinsulinēmiju, provocē sirds mazspēju, veicina nefrosklerozi un proteinūriju! Aldosteronu sekretē ne tikai virsnieres, bet arī viscerālie taukaudi, kas nozīmīgi adipoziem pacientiem, īpaši metaboliskā sindroma gadījumā.

Pētījumi pasaulē

Tiek veikti apjomīgi pētījumi ar aldosterona antagonistiem. Pētījums RALES, 1999. gads: spironolaktona ietekme uz saslimstību un mirstību pacientiem ar smagu sirds mazspēju. Pētījumu pārtrauc priekšlaikus, jo pārliecinoši pierādās spironolaktona efektivitāte — par 30 % samazina mirstību, par 35 % samazina sirds mazspējas veidošanos, tomēr 10 % attīstās ginekomastija, novēro impotenci.

Pētījums EPHESUS, 2003. gads: pēta eplerenona darbību pacientiem ar sirds mazspēju pēc miokarda infarkta. Pētījumā piedalās 6642 pacienti ar miokarda infarktu un sirds mazspēju (izsviedes frakcija zem 40 %). Kopējā mirstība mazinās par 15 %, kardiālā mirstība par 17 %, pēkšņa kardiāla nāve par 21 %, hospitalizācija ar akūtu sirds mazspēju mazinās par 23 %, hospitalizācija sirds mazspējas dēļ mazinās par 15 %. Uzrādās blakus pozitīvie efekti — asinsspiediena pazemināšanās un ievērojama svara redukcija viena gada laikā.

Pētījums EMPHASIS HF, 2011. gads: eplerenons pacientiem ar NYHA II sirds mazspēju. Ar kardiovaskulāru notikumu saistīta nāve vai hospitalizācija ar akūtu sirds mazspēju mazinās par 37 %, mirstība visu iemeslu dēļ — par 24 %, hospitalizācija visu iemeslu dēļ — par 23 %, hospitalizācija sirds mazspējas dēļ — par 42 %.

Pētījums REMINDER, 2010.—2012. gads: eplerenonu ordinē pirmajās 24 stundās ST elevācijas miokarda infarkta pacientiem bez sirds mazspējas. Pētījuma mērķis — kardiovaskulārās nāves, rehospitalizācijas, sirds mazspējas attīstības, ventrikulāras tahikardijas vai fibrilācijas attīstības un BNP pieauguma salīdzinājums vienu un vairākus mēnešus pēc nejaušināšanas. Šīs komplikācijas veidojās tikai 18,2 % eplerenona grupā, bet placebo grupā — 29,4 % pacientu. Netika novērots nozīmīgs K+ pieaugums.

Vieta sirds mazspējas terapijā

Jau vēsturiski aldosterona antagonistus lieto sirds mazspējas (SM) ārstēšanā. SM ir aptuveni pieciem miljoniem ASV iedzīvotāju, katru gadu no jauna diagnosticē ap 500 000 gadījumu, Eiropā ir aptuveni 15 miljoni SM pacientu; dzīvildze pēc smagas SM 80 % nepārsniedz 2 gadus, 6 gadu mirstību novēro 84 % vīriešu un 77 % sieviešu, ap 10 % pacientu pēc 75 gadu vecuma ir SM. Izmaksas ir milzīgas (3. attēls). 

Sirds mazspējas 2016. gada ESC vadlīnijās minerālkortikoīdi/aldosterona receptoru antagonisti rekomendēti visiem pacientiem ar simptomātisku sirds mazspēju un ↓ IF < 35 % (kombinācijā ar AKEI/ARB un BAB), tādējādi mazinot mirstību un hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ (I A klase).

Hipertensija un aldosterona antagonisti

Nākamais “valis” kardioloģijā ir arteriālā hipertensija (AH).

• Apmēram 25 % pasaules iedzīvotāju ir AH.
• Apmēram 13 % no pasaules nāves iemesliem ir AH.
• 10—20 % hipertensijas pacientu ir rezistenta AH.
• Apmēram 50 % rezistentas AH pacientu ir kardiovaskulāri notikumi, salīdzinot ar pacientiem, kuru hipertensija tiek kontrolēta ar ne vairāk kā trīs antihipertensīvo medikamentu kombināciju.

Arī šeit stabila nozīme ir aldosterona antagonistiem, īpaši rezistentas AH gadījumā (II a B). Ja ar pirmās rindas medikamentiem (AKEI/ARB, tiazīdiem, KKB) spiediena kontrole neizdodas, ja pacientam ir vēl arī SM, loģiska izvēle ir aldosterona antagonisti (samazina šķidruma pārslodzi, samazina SNS aktivāciju, palielina artēriju elastīgumu), turklāt var samazināt kopējo tablešu skaitu, tādējādi uzlabojot līdzestību.

2013. gada ESC/ESH hipertensijas vadlīnijās aldosterona antagonistus rekomendē AH pacientiem ar SM (I A) un ātriju fibrilāciju (II a C). Tāpat pozitīvs efekts novērojams sekundāras pulmonālas hipertensijas gadījumā. Veikta virkne mazāku pētījumu, daži no tiem:

• hroniskas nieru mazspējas (dažādas ģenēzes) standarta terapijā ordinē AKEI/ARB, kas izsauc paradoksālu aldosterona pieaugumu 30—50 % pacientu, ko mazina spironolaktona/eplerenona/finerenona pievienošana terapijā, kas arī mazina albuminūriju, mazina nieru fibrozi, uzlabojot iznākumu,
• minerālkortikoīdu antagonisti samazina aterosklerozi, reducējot iekaisumu, insulīna rezistenci, makrofāgu infiltrāciju un oksidatīvo stresu. Samazina miokarda fibrozi, palielina miokarda elastīgumu, veicina kambaru relaksāciju, vienlaikus mazinot risku aritmiju attīstībai.
• ESC kongresā 2015. gadā Londonā ziņots par pozitīvu efektu miega apnojas gadījumā;
• paaugstināts aldosterona līmenis plazmā provocē ātriju fibrilācijas attīstību, īpaši kombinācijā ar SM. Svarīgs ir ātriju oksidatīvais stress, remodelācija, iekaisums, fibroze un neirohormonālie faktori. Citā pētījumā konstatē mazāku risku ātriju fibrilācijas attīstībai pēc katetrablācijas.

Var droši apgalvot, ka aldosterona antagonisti (minerālkortikoīdi vairs nav īsti pareizi, jo finerenons vairs nav kortikoīds) sen “pārkāpuši” diurētiķu indikācijas, kā domāja ilgus gadus. Gaidām jaunus pētījumus un indikācijas terapijā.

Klīniskie gadījumi no prakses

• Paciente, 66 gadus veca. Anamnēzē starppriekškambaru defekta slēgšana 2011. gadā. No 2005. gada mirdzaritmija, šobrīd permanenta forma no 2013. gada, normosistolija. 15 gadus arteriāla hipertensija. Adipozitāte. HSM no 2013. gada, progresējoša, nevar apmierinoši kontrolēt ar standartterapiju — AKEI, KKB, BAB, cilpas diurētiķiem, digoksīnu. Papildus lietojusi perorālos antikoagulantus, statīnus. Analīzēs paaugstināts BNP, HbA1c. Terapijā pievienots metformīns, spironolaktons — kontrolējot K+ devu, palielina līdz 50 mg DN. Terapijas rezultātā ievērojami mazinās SM simptomi, pazeminās BNP līmenis, AS, tiek atcelti KKB, samazinātas AKEI devas (arī K+ dēļ), ievērojami reducējies svars.
• Pacients, 64 gadus vecs. 2014. gada septembrī Q miokarda infarkts ar stenta implantāciju LAD. Pēc miokarda infarkta izveidojas kreisā kambara aneirisma, HSM III NYHA. Sākotnējā terapija — tikagrelors, aspirīns, atorvastatīns, nebivolols, pantoprazols. Progresē elpas trūkums, objektīvi sastrēguma pazīmju nav, bet BNP pieaug līdz 1120 pg/ml. 2014. gada novembrī pievieno spironolaktonu 25 mg, AS pazeminās līdz 90—100/70 mmHg. Nebivololu samazina līdz 2,5 mg/dnn, īslaicīgi pievieno ivabradīnu 10 mg/dnn. Pēc 4 mēnešiem, atceļot ivabradīnu, frekvence 60—70 ×/min., TA 110—120/70 mmHg. Elpas trūkums mazāks, veloergometrijas laikā iztur lielāku slodzi. K+ turas normas robežās. Palielina spironolaktonu līdz 50 mg/dnn, pēc 4 mēnešiem ievērojami pieaugusi slodzes panesība, TA izmaiņu nav. BNP normas robežās. Šobrīd terapijā: aspirīns 100 mg, atorvastatīns 40 mg, spironolaktons 50 mg, nebivolols 2,5 mg. Elpas trūkums lielākas slodzes laikā, sastrēguma pazīmju nav.
• Paciente, 76 gadus veca. AH no 2008. gada, no 2011. gada paroksismāla/persistējoša mirdz-aritmija (MA). Nepanes AKEI, KKB, aspirīnu, atorvastatīnu. Sākotnējā terapija: valsartāns, propafenons, BAB. Lai arī EhoKG kreisā priekškambara izmēri nelieli, recidivē biežas MA. Palielinot propafenona devas, sāk parādīties HSM simptomi, propafenons tiek nomainīts pret amiodaronu. Pēc 1,5 gada — hipertireoze. Dinamikā kreisais priekškambaris no 42 mm → 48 mm. Terapijā: triazols, dabigatrāns, valsartāns, etacizīns, bisoprolols. MA recidivē vairākas reizes mēnesī, strauji pieaug SM simptomi. Bisoprololu nomaina pret sotalolu, pievieno torasemīdu, bet apmierinoša efekta nav arī pēc TSH, FT4 līmeņa normalizēšanās. No 2016. gada nolemts atstāt MA permanentu formu, ir izteikta tahisistolija, progresē SM, pazeminās AS. Šobrīd terapija: dabigatrāns 150 mg × 2, betaksolols 10 mg, spironolaktons 25 mg, digoksīns 0,125 mg — paciente jūtas labi, hemodinamika stabila, SM simptomu nav.
• Paciente, 77 gadus veca. AH no 1998. gada, cukura diabēts no 2000. gada. Sākotnējā terapijā AKEI, KKB, BAB, metformīns. Tomēr pakāpeniski pieaug TA, parādās SVES. EHO — LKSS 40 mm. Terapijā pievieno spironolaktonu, bet pacientei attīstās mastopātija (arī viņas tēvam spironolaktona fonā esot bijusi mastopātija!). Nomaina pret eplerenonu, devu pakāpeniski palielinot līdz 50 mg/DN. K+ normas augšējā robeža. AS normalizējas, izzūd ES, pazeminās HbA1c līmenis, LKSS 30 mm. Šobrīd terapijā: ramiprils 10 mg, amlodipīns 10 mg, betaksolols 20 mg, atorvastatīns 10 mg, eplerenons 50 mg, metformīns 1000 mg × 2. Hemodinamika optimāla, SM simptomu nav.