Viņš vai viņa?

Klīnisko gadījumu demonstrācija

(Dr. Natālija Fokina)

Klīniskais gadījums Nr. 1

22 gadus jauna sieviete. Pamatproblēma, dodoties pie ārsta: primāra amenoreja, jo pacientei nekad nav bijusi menstruālā asiņošana.

 Anamnēze

18 gadu vecumā pirmā dzimumakta laikā samērā izteikta asiņošana no dzimumceļiem. Veicot izmeklēšanu pie ginekologa (ginekoloģiskā US), konstatē, ka pacientei nav dzemdes un olnīcu, ir nepilnīgi attīstīta maksts. Papildu izmeklējumi pacientei nav rekomendēti. Tiek veikta plastiskā operācija, izveidota mākslīga maksts, kopš tā laika pacientei ir regulāra dzimumdzīve ar pastāvīgu partneri.

Objektīvā atrade

Paciente ir astēniskas konstitūcijas, ķermeņa masas indekss 16 kg/m2. Aksilārais un pubikālais apmatojums minimāls, ārējie dzimumorgāni attīstīti pēc sievišķā tipa, krūšu dziedzeri attīstīti vāji.

Laboratorie rādītāji:

• estradiols- 57,3pg/ml;
• LH- 47,1U/l;
• FSH- 44,2U/l;
• androstendions- 5,62ng/ml;
• testosterons- 16,3ng/ml (0,1-1,2).

Pacientei konstatē zemu estradiola līmeni asinīs, kas ir ļoti tuvs vīriešu estradiola normai. Ir paaugstināti gonadotropie hormoni un ļoti paaugstināts testosterona līmenis asinīs. Varam secināt, ka pacientei ir hiperandrogenēmija bez atbilstīgas klīniskās ainas, kā arī hipergonadotrops hipogonādisms.

Magnētiskā rezonanse mazā iegurņa orgāniem:

• mazajā iegurnī dzemdi un olnīcas nekonstatē;
• abpusēji ingvinālo kanālu lokalizācijā redzami sēklinieki- dxt 2,8x1,6cm, sin 3,8x1,5cm, homogēnu struktūru, gludām kontūrām.

Vai viņa ir viņa?

Pacienti nosūta ģenētiskajai izmeklēšanai, tiek noteikts kariotips, kas ir 46, XY. Genotipiski viņa ir vīrietis, fenotipiski - sieviete. Šajā gadījumā attiecībā uz pacientes tālāko dzīvi noteicošais ir arī psiholoģiskais jeb "smadzeņu" dzimums, jo diagnoze noteikta vēlīni un paciente ir audzināta un attīstījusies kā sieviete.

Galīgā diagnoze - testikulārās feminizācijas sindroms (pilna androgēnu rezistence).

Klīniskais gadījums Nr. 2

22 gadus vecs vīrietis. Pamatsūdzības ir liekais svars un samazināts muskuļu spēks.

Anamnēze

Iedzimtas dzimumorgānu attīstības anomālijas: mikropenija, hipospadija, kriptorhisms. Atkārtoti operēts agrā bērnībā: likvidēta hipospadija. Orhipeksija (pēc izrak­stiem no stacionāra) 6 gadu vecumā.

Līdz pubertātes vecumam pacients attīstījās tāpat kā citi bērni, labi auga, bijis labs muskuļu spēks, nav bijis liekā svara. Adrenarhe pacientam aizkavēta - tikai 16 gadu vecumā sāk parādīties pirmais apmatojums, balss lūzums tā arī nav noticis. Ap šo laiku pacients pamana arī to, ka viņam ir pavājināts muskuļu spēks, ka viņš vairs nav tik stiprs kā citi puiši šajā vecumā, viņam pakāpeniski pieaug svars.

Objektīvā atrade

Pacientam ir adipozitāte, ķermeņa masas indekss 39 kg/m2. Taukaudu izvietojums pēc sievišķā tipa, ginekomastija. Sejas apmatojums izteikti reducēts, pubikālais apmatojums pēc sieviešu tipa. Dzimumorgāni: mikropenija, skrotumā sēkliniekus sapalpēt neizdodas.

Laboratorie rādītāji:

• estradiols- 51pg/ml;
• LH- 29,3U/l;
• FSH- 62,5U/l;
• testosterons- 2,4ng/ml.

Magnētiskā rezonanse mazā iegurņa orgāniem: abpusēji ingvinālo kanālu ārējā daļā redzami sēklinieki, kas ir neliela izmēra, homogēnu struktūru, gludām kontūrām.

Vai viņš ir viņš?

Papildu anamnēzes dati:

• pacientam jau bērnībā noteikts kariotips, kas ir 46,XY;
• vecākais brālis ir dzimis ar līdzīgām anomālijām, iespējams, mazāk izteiktām;
• brālim- konsultācija Ģenētikas centrā, noteikts kariotips 46,XY; noteikta diagnoze: Reifenšteina sindroms.

Diagnoze - Reifenšteina sindroms (daļēja androgēnu rezistence). Hipergonadotrops hipogonādisms.

Diskusija

Prof. V. Pīrāgs: Manuprāt, šis ir ļoti intriģējošs ziņojums. Ja pamanījāt, tad diagnoze abos gadījumos ir gandrīz vienāda - androgēnu rezistence, bet cik atšķirīga ir dzimumattīstības traucējumu klīniskā izpausme! Šī diagnoze ir viens no visizteiktākajiem dzimumdiferenciācijas traucējumiem. Otrs, par ko varētu uzdot jautājumus, - kas nosaka personas identitāti? Abos gadījumos geno­tipiski tie bija jauni vīrieši. Pirmo mēs apzīmējam par sievieti, otru - par vīrieti...

Dr. V. Šiliņš: Otrajā klīniskajā gadījumā jūs minējāt vairākus bērnus ģimenē ar vienādām problēmām. Vai šo bērnu vecākiem ir veiktas ģenētiskās analīzes?

Dr. N. Fokina: Vecāki nav izmeklēti. Abiem bērniem diagnoze noteikta, vadoties pēc klīniskās ainas: nav veikta specifiska ģenētiska izmeklēšana. Šis sindroms tiek pārmantots gonosomāli recesīvi, saistīts ar X hromosomu. Pacientu māte ir mutācijas nēsātāja. Nosakot diagnozi pirmajam bērnam, vecāki tika brīdināti, ka atkārtotas grūtniecības gadījumā ir 50% risks sindromu pārmantot arī otrajam dēlam, tika ieteikta prenatāla diagnostika.

Teorētiskā daļa

(Dr. J. Nagaiceva)

Androgēnajiem hormoniem ir būtiska nozīme vīriešu dzimuma diferenciācijā. To vislabāk raksturo modelis, kad mērķa audi ir pilnīgi rezistenti pret androgēniem hormoniem. Fenotipiski šī ir sieviete ar kariotipu 46, XY un ar labi attīstītiem sēkliniekiem, kas producē lielu testosterona daudzumu.

Dzimuma determinācija ir process, kad bipotenciālas gonādas pārvēršas vai nu sēkliniekos, vai olnīcās. Dzimuma diferenciācijai nepieciešama attīstīta gonāda, kas pareizi strādā, lai producētu peptīdu hormonus un steroīdus. Vīriešu dzimuma diferenciācijas laikā notiek Millera struktūru regresija (dzemde, fallopija vadi, vagīnas augšējā trešdaļa), Volfa vadu stabilizācja (attīstās vesicula seminalis, vas deferens un epididymidis), ārējo ģenitāliju androgenizācija (penis un scrotum) un sēklinieku noslīdēšana (skat. attēlu).

Dzimuma determinācijā un diferenciācijā izšķir trīs galvenos komponentus:

• hromosomālais dzimums (Xvai Yhromosoma);
• gonadālais dzimums (sēklinieku vai olnīcu esamība);
• fenotipiskais jeb anatomiskais dzimums (pēc ārējām un iekšējām ģenitālijām).

Tomēr neviens no šiem komponentiem dzimumu nenosaka absolūti un psihosociālā attīstība (smadzeņu dzimums) var būt neparedzams vairāku faktoru iznākums.

Androgēnu rezistences sindromam izšķir 2 tipus:

• pilnīgas androgēnu rezistences sindroms (CAIS- complete androgen insensivity syndrome)- testikulāras feminizācijas sindroms;
• daļējas androgēnu rezistences sindroms (PAIS- partial androgen insensivity syndrome)- Reifenstein's sindroms.

Androgēnu rezistences sindroms ir visbiežākais iemesls vīriešu pseidohermafrodītismam.

Pilnīgas androgēnu rezistences sindroms

Jēdzienu "testikulāra feminizācja" 1963. gadā ieviesa Morris, šo jēdzienu lieto īpatnējai ar X hromosomu saistītai patoloģijai, kuras gadījumā vīrieši fenotipiski ir sievietes, ar sievišķām sekundārām dzimumpazīmēm, kas attīstās pubertātes laikā, bet viņām nesākas menstruācija. Indivīdiem ir vīrišķais kariotips 46, XY un ir sēklinieki. Pirms pubertātes histoloģiski sēkliniekus grūti atšķirt no olnīcām. Pēc pubertātes spermatoģenēze nenotiek, Leidiga šūnas ir hiperplastiskas, formē adenomatozas pikas. Sēklinieki ir ar malignas transformācjas predispozīciju. Zīdaiņu un bērnu vecumā jādomā par diagnozi, ja meitenei atrod ingvinālu herniju (īpaši abpusēju) vai ja ir sēkliniekiem līdzīga masa ingvinālajā reģionā un kaunuma lūpās. Bilaterālas ingvinālas hernijas meitenēm ir retas, un šādos gadījumos 1-2% atrod CAIS.

CAIS klīniskās pazīmes apkopotas 1. tabulā.

Daļējas androgēnu rezistences sindroms un tā varianti (Reifenstein's syndrome)

Ārējās ģenitālijas variē no perineoskrotālas hipospādijas ar kriptorhismu un mikropeni līdz klitoromegālijai ar daļēju labiālu fūziju. Ģimenēm ar CAIS ir neliela variabilitāte mutanta gēna ekspresijā.

Feminizācijas pakāpe pubertātes laikā (lai gan ir paaugstināta estradiola sekrēcija) nav tik izteikta kā CAIS gadījumā.

PAIS visbiežāk manifestējas piedzimšanas brīdī ar 3. pakāpes hipospādiju (uretras atvere dzimumlocekļa pamatnē), mikropeni, kriptorhismu. Millera vada derivātu nav, Volfa vadu derivāti parasti ir, bet hipoplastiski. Pubertātes brīdī parasti attīstās pubikāls un aksilārs apmatojums un ginekomastija. Vīrišķās sekundāras dzimumpazīmes attīstās nepilnīgi. Sēklinieki paliek mazi, ir azoospermija, jo dzimumšūnas apstājas primārā spermotocītu stadijā. Vieglāk skartiem indivīdiem var būt bifīdais scrotum, infertilitāte, nabadzīga virilizācija pubertātes laikā. Smagāk skartiem vīriešiem var būt divējādas ģenitāljas, ar aklu vagīnas slēgšanos, slikti attīstītām Volfa struktūrām. PAIS klīniskās pazīmes apkopotas 2. tabulā.

Androgēnu rezistences patofizioloģija

Pirmo reizi doma par audu nejutību pret androgēniem hormoniem parādījās 1959. gadā, kad pētnieks Vilkins (Wilkin) šiem indivīdiem administrēja 50 mg metiltestosterona dienā, bet virilizācija nenotika. Tad sekoja daudz pētījumu ar pelēm, žurkām, šimpanzēm un vēršiem. Pētījumi ar dzīvniekiem pierādīja, ka CAIS gadījumā kariotipiski vīrišķu indivīdu kultivētos fibroblastos (ņemtos no ģenitāliju ādas) ir ļoti zems vai nenosakāms androgēnu receptoru daudzums. Citi pētnieki, pētot androgēnu darbību šādos audos, atrada virkni kvantitatīvu un kvalitatīvu defektu. CAIS gadījumā nenotika specifiska androgēnu saistīšanās pie receptoriem. PAIS gadījumā androgēnu saistīšanās ar receptoriem notika, bet šī saistība bija kvalitatīvi anomāla - bija samazināta saistīšanās afinitāte, termolabilitāte un palielināta disociācijas kinētika.

Androgēnu receptora gēns atrodas Xq11-q12, sastāv no 8 eksoniem, kodē 110-114kd lielu proteīnu no 910-919 aminoskābēm. Androgēnu receptori (AR) ir nukleārie receptori, kas sastāv no 3 funkcionāliem domēniem, kuri iesaistīti transkripcijas regulācijā, liganda saistīšanā. Atrasts liels mutāciju daudzums, (apmēram 300), starp tām lielākā daļa missense/nonsense mutācijas eksonā, kas kodē hormonu saistošo domēnu. Aprak­stītas arī intronu mutācijas, mazas delēcijas un insercijas, reti pilna gēna delēcija. Mutācijas, kas maina proteīna struktūru un funkciju, saistītas ar CAIS. PAIS gadījumā parasti ir missense mutācijas. De-novo mutācijas ir apmēram 30% gadījumu. PAIS gadījumā sastopams arī somatiskais mozaīcisms.

Visos androgēnu rezistences sindromos ir apmēram vienāds hormonālais profils:

• paaugstināts LH un testosterona līmenis;
• LH nesupresējas ar eksogēniem androgēniem;
• paaugstināts estradiola līmenis (pēc vīriešu normām);
• FSH līmenis bieži normāls vai nedaudz paaugstināts;
• pilnīga rezistence pret testosterona androgēnajiem vai metaboliskiem efektiem.

Paaugstināts LH līmenis uz paaugstināta vai normāla testosterona fona vīrietim ar samazinātu spermas daudzumu varētu būt marķieris androgēnu rezistencei.

Terapijas un novērošanas taktika CAIS gadījumā

CAIS gadījumā bērnu audzina kā meiteni. Gonādas (= sēkliniekus) jāatrod un jārezecē (malignitātes risks, prevalence pieaugušam 25-30%), tomēr tās var atstāt līdz vēlīnam pusaudžu vecumam (īpaši, ja tās nav lielajās kaunuma lūpās), kas nodrošinās nepieciešamo estrogēnu līmeni. Kad ir notikusi spontāna pubertāla feminizācija, sēkliniekus var izņemt. Citi zinātnieki uzskata, ka gonādas jāizņem iespējami ātri un feminizācija jāpanāk ar eksogēniem estrogēniem. Intraabdominālu sēklinieku gadījumā tie jānovēro ar iegurņa ultrasonogrāfiju vai MRI palīdzību ik 2-4 gadus līdz laikam, kad izoperē.

Kaulu minerālais blīvums CAIS gadījumā ir samazināts, tas ilustrē tiešu androgēnu nozīmi kaulu mineralizācijā. Potenciāla ķirurģiska problēma ir īsa vagīna CAIS gadījumā. To labo plastiskais ķirurgs. To var paveikt arī ar graduētiem dilatatoriem pusaudžu gados. Pēc gonadektomijas nepieciešama estrogēnu terapija. Uzskata, ka dzemdes trūkuma dēļ konkomitanta ārstēšana ar progestagēniem nav nepieciešama.

Jāatklāj nesējs, ko var veikt, kad tiek identificēta ģimenes gēna mutācija.

Agrāk bija pieņemts nestāstīt pacientēm visu par viņu slimību. Mūsdienās tomēr rekomendē atklāt diagnozi, ja to atļauj vecāki. Diagnoze jāatklāj, nodrošinot nepieciešamo psiholoģisko atbalstu, tās patofizioloģija pacientei jāizstāsta pakāpeniski, vecumam piemērotā veidā, viscaur bērnībai un pusaudžu vecumam. Pacientei jāiesaka un atkārtoti jāpārliecina, ka dzīve jāvada kā sievietei, ieskaitot laulības un bērnu adoptēšanu. Ziemeļamerikā, Lielbritānijā un Austrālijā ir īpašas CAIS/PAIS atbalsta grupas ar interneta lapām, kas par šo patoloģiju izglīto gan sievietes, gan arī ārstus. Ja diagnozes atklāšana nenotiek bērnībā vai pusaudžu vecumā, pieaugušai sievietei patiesība jāatklāj pieredzējušam klīnicistam ar lielu piesardzību, uztveri un iejūtību. Ļoti sāpīgi un postoši var būt, ja pieaugusi sieviete savu diagnozi uzzina netīšām.

Terapijas un novērošanas taktika PAIS gadījumā

PAIS ārstēšana ir komplicēta, jo jāparedz visticamākā atbildes reakcija uz androgēniem pubertātes laikā. Attīstītajās valstīs šim nolūkam veic ģenētisko analīzi, funkcionālos testus. Ar plastisku operāciju palīdzību var izveidot funkcionējošu dzimumlocekli, veikt smagas pakāpes hipospādijas korekciju, orhidopeksiju. Tagad novēro, ka vīriešu dzimums tiek izvēlēts arvien biežāk, lai gan piedzimšanas brīdī bijusi smagas pakāpes nepilna maskulinizācija. Daži pacienti atbild uz lielām androgēnu devām vismaz daļēji, tādējādi var panākt dzimumlocekļa augšanu. Pētījumu ir maz, bet, pētot pacientus ar mikropeni, noskaidrots, ka viņiem ir heteroseksuāla orientācija, pārsvarā ar normālu seksuālo funkciju. Ja vecāki izvēlas sievietes dzimumu, svarīgi informēt viņus, ka pubertātes laikā notiks variabla maskulinizācijas pakāpe, kā arī feminizācija. Pacientēm, kam izvēlētais sieviešu dzimums un dzimuma identitāte ir saskanīgi, orhidektomija iesakāma agrīnā pubertātē.