Šēgrena sindroms reimatologa praksē

Klīniskais gadījums

Paciente, 34 gadus veca, nesmēķētāja, 2016. gada septembrī ambulatori devusies pie reimatologa, pēc tam stacionēta VSIA Paula Stradiņa KUS Reimatoloģijas centrā, lai precizētu diagnozi, noteiktu iekšējo orgānu iespējamo iesaisti un pielāgotu terapiju. Sarunā ar reimatologu paciente sūdzas par sausumu mutē, acīs, nogurumu, vājumu, sāpīgiem, baltiem pirkstu galiem aukstumā, maziem punktveida sārtiem, violetiem izsitumiem uz apakšstilbiem. Sūdzību parādīšanās hronoloģiskā secība un to medicīniskais skaidrojums apkopots 1. tabulā.

Tā kā sūdzības (Reino fenomens, acu un mutes sausums, periodiska pieauss siekalu dziedzeru palielināšanās, hemorāģiski izsitumi uz kājām) ilgst vairākus gadus, ir runa par sistēmisku saistaudu slimību, kas jādiferencē.

• Primārs Šēgrena sindroms? — pieauss siekalu dziedzeru palielināšanās, sausums mutē, acīs, plaušu bojājums, purpura.
• Infekcijas slimība (HCV?) ar krioglobulinēmiju, sekundāru Šēgrena sindromu? — purpura, sausums mutē/acīs, kuņģa—zarnu trakta izejas traucējumi (arī ar asins piejaukumu), plaušu bojājums.
• Sistēmiska sklerodermija ar Reino fenomenu, kuņģa—zarnu trakta iesaisti, plaušu bojājumu?

Slimības anamnēze

2016. gada aprīlī paciente pirmo reizi devusies pie acu ārsta, jo ir ilgstošas sūdzības par sausuma sajūtu acīs, slēdziens: sauso acu sindroms, rekomendē mākslīgo asaru pilienus 4 × dienā.

2016. gada aprīlī sūdzības par klepu ar krēpām, paaugstinātu temperatūru, progresējošu nespēku, ārstēts bronhīts ar antibakteriāliem līdzekļiem, tomēr sūdzības saglabājas. Vizīte pie pneimonologa. Veikts plaušu Rtg — konstatē izmaiņas plaušu emfizēmā, pēciekaisuma fibroze (histiocitoze? Limfangioleiomiomatoze (LAM)?).

2016. gada jūnijā nosūtīta uz Valsts Tuberkulozes un plaušu slimību centru (VTPSC), kur veikta DT plaušām, spirogrāfija, bronhoskopija ar BAL.

• DT attēlos redzamas dažādu lielumu bullas, matstikla aizēnojums apakšdaivās, ko traktē kā neprecizētu intersticiālu pneimoniju;
• BAL — neitrofils, limfocitārs alveolīts.

Veicot kontroles DT plaušām pēc dažiem mēnešiem VTPSC, stāvoklis bez izmaiņām, klīniski pieaug sūdzības par klepu ar dzeltenīgām krēpām, elpas trūkumu mērenas fiziskas slodzes laikā, diskomfortu izraisošu sausumu mutes dobumā. Augustā nolemts veikt ar video asistētu torakoskopiju ar II, IX segmenta rezekciju, kur histoloģiski jādomā par hipersensitīvu pneimonītu; konstatē arī fibrozējoša rakstura un emfizematozas izmaiņas. Asins analīzēs ir dati par:

• iekaisumu (CRO — 13,69 mg/l, EGĀ 62 mm/h),
• pozitīvas ANA un ENA analīzes,
• anti dsDNS, cANCA un pANCA — negatīvs.

Paciente no stacionāra izrakstīta ar diagnozi “neprecizēta intersticiāla pneimonija”, tomēr vairāk jādomā par saistaudu sistēmslimību; rekomendācijas sākt terapiju ar metilprednizolonu 32 mg dienā un doties uz konsultāciju pie reimatologa. 2016. gada septembrī, nonākot reimatologu redzeslokā un lietojot metilprednizolonu 32 mg dienā, pacientei papildus ir sūdzības par neizzūdošiem sārti violetiem punktveida izsitumiem uz apakšstilbiem, kā arī par aizlikta deguna sajūtu, dzeltenīgiem izdalījumiem no deguna pēdējās divas dienas. Izmeklējumi apkopoti 2. tabulā.

Diagnoze

Ņemot vērā klīnisko aino, radioloģiskos un imunoloģiskos datus (izteikti paaugstināts RF, pozitīvas ANA, pozitīvi ENA) un klasifikācijas kritērijus (3. tabula) — primārs Šēgrena sindroms.

Pacientei ir pieci no sešiem kritērijiem:

• acu sausuma simptomi,
• mutes sausuma simptomi,
• acs sausuma sindroms (oftalmologs veicis Širmera testu),
• siekalu dziedzeru izmaiņas, kas raksturīgas primāram ŠS (DT un US dati),
• pozitīvi anti–SSA vai anti–SSB antivielu rezultāti.

Ārstēšana

Terapija stacionārā: antibakteriālā (amoksicilīns), i/v infūzijas ar metilprednizolonu (125 mg dienā, četrās dienās izzūd hemorāģiskie izsitumi uz apakšstilbiem, mazinās nogurums, izzūd sūdzības par augšējo elpceļu katarālajām parādībām).

Ambulatori rekomendēts lietot prednizolonu sākuma devā 30 mg dienā ar pakāpenisku devas mazināšanu pa 2,5 mg ik 2 nedēļas līdz devai 10 mg dienā, ko lietot līdz nākamajiem norādījumiem. Bāzes terapijā sākt lietot mikofenolāta mofetilu, devu pakāpeniski palielinot analīžu kontrolē līdz mērķa devai 2000 mg dienā. Sniegti skaidrojumi par acu un mutes dobuma higiēnu. Ambulatori plānveida kārtā veikt kuņģa—zarnu trakta endoskopisku izmeklēšanu.

Šēgrena sindroms

Šēgrena sindroms (ŠS) ir sistēmiska hroniska autoimūna slimība, ko raksturo limfocītu infiltrācija eksokrīnajos orgānos, kas izpaužas kā sausuma sindromsun pieauss siekalu dziedzeru palielināšanās, retākos gadījumos skarot arī citus orgānus. [1] Sievietēm to novēro 9 × biežāk (9 : 1)[1], sastopamība 3,9 uz 100 000 iedzīvotāju, raksturīgais saslimšanas vecums: 40—50 gadi. [2]

Etioloģija

Šēgrena sindroma pamatā ir kompleksa imūnās sistēmas daudzfaktoru aktivācija, kur galvenie faktori ir B limfocītu disregulācija un hiperaktivitāte. Ārvides faktori darbojas kā stimuls autoimūnā procesa attīstībai ģenētiski predisponētiem cilvēkiem (HLA–DR52 (87 % ), HLA–DQA1).Kā ārējiem vides faktoriem nozīme ir tādiem vīrusiem kāEBV, HHV–6, HIV, HCV, CMV. [10; 11]

Šēgrena sindroma patoģenēze

Ārējo ierosinātājfaktoru ietekmē tiek aktivēts epitēlijs un T šūnas, dendrītiskās šūnas un IFN (interferona) I sintēze → B šūnu aktivācijas faktora sintēze, aktivētaB šūnu proliferācija un T šūnu citotoksicitāte, tāpēc pastiprināti notiek apoptoze, autoantivielu veidošanās. Tas viss rezultējas kāeksokrīno dziedzeru bojājums, limfocītiem infiltrējoties panlobulāri un periduktāli. Ekstraglandulārās iezīmesizpaužas kā dažādu antivielu darbības (īpaši RF (reimatoīdā faktora), ANA (antinukleāro antivielu)) sekas, ko rada poliklonālo B šūnu aktivācija. [1; 11] Neskaidra ir dzimumhormonu nozīme, jo biežāk šo sindromu novēro sievietēm. [1] Menopauzes laikā pazeminās ne vien estrogēna, bet arī dehidroepiandrosteronu (DHEA) līmenis, kas 50 % ŠS gadījumu ir pazemināts. DHEA nozīmīgs siekalu dziedzeru acināro šūnu atjaunošanās procesā, tādējādi to trūkums var veicināt šūnu apoptozi. [13] Augstāks testosterona līmenis korelē ar slimības aktivitāti (eritrocītu grimšanas ātrumu (EGĀ)). [14]

Klīniskā aina

• Acu bojājums: acu sausums, svešķermeņa sajūta acīs, fotofobija, noguruma sajūta acīs, redzes traucējumi, sekundāra infekcija. Diagnostikai izmanto Širmera testu, krāsošanas metodes.
• Mutes bojājums: sausuma sajūta mutē, rīklē, tāpēc uzturā lieto daudz šķidruma; “cepuma pazīme”: bez papildu šķidruma nevar apēst sāļu cepumu; kariess; mutes kandidoze.
• Pieauss siekalu dziedzeru iekaisums: piecus gadus pirms sausuma sindroma parādīšanās novērojami uzliesmojumi — sāpīgi pieauss siekalu dziedzeri; siekalu dziedzeru izvadkanālos var izveidoties akmens un nosprostot siekalu dziedzeru kanālus.
• Var novērot arī ādas sausumu. [1; 3]
• Raksturīgākās ekstraglandulārās izpausmes apkopotas 4. tabulā.

  

Atšķirības vīriešiem un sievietēm

• Ekstraglandulārās izpausmes 89 % vīriešu ar primāru ŠS; vīriešiem retāk ir depresija un astenizācija.
• Sievietēm biežāk limfopēnija (26 % pret 8 %), leikopēnija (18 % pret 3 %).
• Vīriešiem biežāk trombocitopēnija (21 % pret 6 %).
• Vīriešiem biežāk limfomas attīstība (10 % pret 3 %, p = 0,06). [6]
• Vīriešiem retāk locītavu iesaiste (21 % pret 46 %). [7]
• Vaskulīts un limfadenopātija biežāk vīriešiem, bet autoimūns tireoidīts un Reino fenomens — sievietēm. [8]

Diagnostika

Simptomu, fizikālās izmeklēšanas, asins analīžu un specifisku izmeklējumu kombinācija. Sausums acīs un mutē var būt slimības pirmās pazīmes, kuru dēļ nepieciešama tālāka izmeklēšana. Klasifikācijas kritēriji 3. un 5. tabulā. Jāveic:

• Širmera tests,
• laboratoriskās analīzes: ANA, anti–SSA, anti–SSB, RF,
• siekalu dziedzeru biopsija,
• imunoloģiskā un klīniskā korelācijas izvērtēšana. [1; 2; 11]

  

Primāra ŠS terapija

Sausuma simptomu novēršana un atvieglošana ar aizvietojošiem līdzekļiem. Ārpusdziedzeru simptomu gadījumā jālieto glikokortikoīdi (GK) un imūnsupresīvas zāles (terapijas taktika 6. tabulā). [17]

• Pastāvīgi jālieto mākslīgās asaras dienas laikā, gels uz nakti.
• Ciklosporīna acu pilienivar veicināt asaru produkciju.
• Pastāvīga šķidruma uzņemšanaunkošļājamās gumijaslietošana vai siekalu aizvietotājivar mazināt mutes sausumu.
• Dažiem pacientiem var palīdzēt medikamenti, kas veicina siekalu izdalīšanos: pilokarpīns (5 mg ik 6 stundas) vai cevimulīns (30 mg ik 8 stundas).
• Ja pacientam attīstās rauga sēnīšu infekcijas, jāapsver pretsēnīšu medikamenti.
• Protonu sūkņu inhibitori (PSI), H2 histamīna blokatori mazinās GERS simptomātiku.

Hidroksihlorokvīns var mazināt locītavu sāpes un izsitumus primāra ŠS pacientiem. Pacienti ar tādiem nozīmīgiem sistēmiskiem simptomiem kā drudzis, izsitumi, vēdersāpes, plaušu vai nieru bojājums ārstējami ar GK un/vai imūnsupresīvām zālēm: metotreksātu, azatioprīnu (AZA), mikofenolāta mofetilu (MMF), ciklofosfamīdu (CYC), rituksimabu. [1; 17]

Primārs ŠS un intersticiāla plaušu slimība

Vieglas intersticiālas plaušu slimības gadījumā (atrade DT izmeklējumā, ārējās elpošanas funkciju (ĀEF) noteikšana) histopatoloģiskā izmeklēšana nav nepieciešama.

• Nespecifiska intersticiāla pneimonija — primāra ŠS gadījumā reti, terapijas rekomendācijas nav noteiktas.
• Limfocītiska intersticiāla pneimonija —bieži noris asimptomātiski, nav klīnisko pētījumu par terapijas iespējām, tomēr pieredze rāda, ka pozitīva dinamika no perorālajiem GK, kaut gan atsevišķos gadījumos nepieciešami papildu imūnsupresīvie medikamenti.
• Organizējusies pneimonija — pārsvarā terapijas izvēle ir p/o GK (1 mg/kg).
• Folikulārs bronhiolīts — optimāla terapija nav zināma, rekomendē p/o GK (prednizolons 40 mg sākuma devā), inhalējamie GK, bronhodilatatori.
• Nodulāra limfoīda hiperplāzija — regulāri jāseko limfomas attīstības riskam.
• Plaušu funkcijas, klīniskās simptomātikas un DT kontrole ik 6—12 mēnešus. [5]

Prognoze nav skaidra, tomēr novērots, ka 10 gados pacientiem neattīstās progresējoša plaušu slimība un terapijas ietekmē plaušu funkcija var uzlaboties. Medikamentoza terapija:

• prednizolons 1 mg/kg — ja pēc 4—6 nedēļām novēro plaušu funkcijas uzlabošanos, mazākās devās turpina lietot vismaz 6 mēnešus,
• azatioprīns — izmanto, ja GK neefektīvi vai parādās blaknes,
• mikofenolāta mofetils — pētījumos pierādīts, ka efektīvi uzlabo plaušu funkciju, samazina radioloģiskās izmaiņas,
• rituksimabs — izmanto, ja refraktāras izmaiņas plaušās, lai gan lieto GK,
• ciklofosfamīds vai ciklosporīns — izmanto, ja refraktāras izmaiņas pret p/o GK, jāņem vērā toksicitāte. [19]

Komplikācijas

• Pieauss siekalu dziedzera infekcija un audzēji.
• Grūtniecēm ar antiRo/SS–A antivielām palielināts spontāno abortu risks, augļa sirds ritma traucējumu risks, jaundzimušā lupus sindroms.
• Perifēra neiropātija.
• Acs bojājums (radzenes čūlas, redzes bojājums).
• Mutes dobuma un dentāla infekcija.
• CNS bojājums.
• Ne–Hodžkina limfoma.

Limfomas attīstības riska faktori

Ne–Hodžkina limfomas attīstība — 4,3 % gadījumu, vidēji 58 gadu vecumā (9 × lielāks risks nekā pārējā populācijā), vidējais laiks līdz ne–Hodžkina limfomas attīstībai pēc primāra ŠS parādīšanās ir 7,5 gadi. [20] Palielināti pieauss siekalu dziedzeri, reģionāla vai ģeneralizēta limfadenopātija, splenomegālija, leikopēnija, krioglobulinēmija (purpura), zems C4 līmenis, plaušu infiltrāti. [15]

Noslēgumā

• Par ŠS jādomā, ja pacientam ir neizskaidrojama plaušu slimība un pozitīvas ANA.
• Ja pacientam ir sausuma sindroma simptomi, tad pēc anamnēzes, klīniski, laboratoriski un radioloģiski jānovērtē iespējamā iekšējo orgānu iesaiste.
• Pacientam ar ŠS jāizvērtē limfomas risks, nepieciešama uzraudzība.
• Izglītošana par slimības būtību, nefarmakoloģiskās un farmakoloģiskās terapijas iespējām, prognozi, grūtniecības vadīšanas un novērošanas aspektiem ir būtiska.