Plaušu vēža mērķterapija. Rets plaušu adenokarcinomas gadījums

Kļuvis iespējams izveidot medikamentus, kas šo patoloģisko signālu plūsmu bloķē, iedarbojoties uz izmainīto signālproteīnu jeb “mērķi”, un attīstīt jaunu sistēmiskās terapijas apakšklasi — mērķterapiju.

Atšķirībā no ķīmijterapijas, kas nogalina audzēja šūnas, ietekmējot proliferācijai nepieciešamos vielmaiņas procesus visā organismā, mērķterapija specifiski iedarbojas tikai uz tām šūnām, kur ir šis “mērķis”, respektīvi, kur mutāciju dēļ ir notikusi šūnu dalīšanos regulējošo signālsistēmu hiperaktivācija.

Uzreiz jāpiebilst, ka patlaban ietekmējamo aktivējošo mutāciju biežums ir neliels — Eiropā tās sastopamas tikai 10—15 % plaušu vēža slimnieku. Visbiežākās ir EGFR (epidermālā augšanas faktora receptora) mutācijas, daudz retāk — ALK, ROS1, BRAF, NTRK, MET, RET un HER2 mutācijas. Šiem nedaudzajiem metastātiska plaušu vēža pacientiem ir iespējams piedāvāt mūsdienās visefektīvāko ārstēšanu ar medikamentiem, kas bloķē mutācijas rezultātā pāraktivētu patoloģisku intracelulāro signālproteīnu un aizkavē audzēja augšanu. Situācija Latvijā ir laba tikai EGFR pirmās izvēles mērķterapijas organizēšanā. Ģenētiskus testus apmaksā farmakoloģiskās kompānijas. Aktivējošas mutācijas atrades gadījumā kompensējamo zāļu sarakstā ir brīvi pieejami pirmās un otrās paaudzes EGFR tirozīnkināzes inhibitori. Visa pārējā mērķterapija nesīkšūnu plaušu vēža (NSŠPV) gadījumā par valsts līdzekļiem Latvijā 2019. gadā diemžēl nav pieejama un izmisušie pacienti ir spiesti lūgt sabiedrības atbalstu caur ziedojumiem.

Kompensējamo zāļu sarakstā nav iekļauta trešās paaudzes uz EGFR mutācijām mērķēta terapija, kas pacientiem var atkārtoti ierosināt slimības remisiju pēc rezistences izveidošanās pret vecākās paaudzes medikamentu. Netiek kompensēti arī plaušu vēža otro biežāko mutāciju — ALK mutāciju — ietekmējošie medikamenti. Arī visu citu retāko mutāciju testēšana šobrīd iespējama vienīgi klīniskā pētījuma ietvaros vai par pacientu līdzekļiem. Šeit lieto nākamās paaudzes gēnu sekvencēšanas metodi, kas ir dārga; izmaksas svārstās ap 3000 eiro. Pozitīvas atrades gadījumā pacientam jārēķinās ar 5000+ eiro mēnesī, medikamenta izmaksas sedzot no saviem līdzekļiem.

Onkologu pieredze liecina, ka plaušu adenokarcinomas ar šīm īpašām ietekmējamām aktivējošām mutācijām izpaužas atšķirīgi, salīdzinot ar parastiem plaušu vēža gadījumiem. Slimība attīstās jaunāka gadagājuma pacientiem, nesmēķētājiem, audzēja gaita ir agresīvāka un ar neparastām paraneoplastiskām izpausmēm, metastazēšanās bieži ir galvas smadzenēs, kur standarta ķīmijterapija hematoencefāliskās barjeras dēļ nonāk slikti. Savukārt mērķterapijai ir pierādīta efektivitāte smadzeņu metastāžu gadījumā, jo šie medikamenti labi nonāk smadzeņu vielā.

Prezentētajā klīniskajā gadījumā gribējām parādīt gan Latvijā pirmo reizi atklātu plaušu adenokarcinomas gadījumu, kas ir saistīta ar ROS1 gēna pārkārtošanos, gan problēmas ar mērķterapijas nozīmēšanu šādiem pacientiem. ROS1 gēns kodē specifisku šūnas apvalkā iebūvētu proteīnu ar tirozīna kināzes aktivitāti, un ROS1 proteīna inhibitori starptautiskajās vadlīnijās minēti kā pirmās izvēles preparāti ROS1 mutācijas pozitīvas plaušu adenokarcinomas ārstēšanā.

Diemžēl Latvijā šo mērķterapiju pagaidām var apmaksāt tikai no personīgajiem līdzekļiem. Likumsakarīgi, ka tā tiek lietota kā pati pēdējā pēc visu valsts apmaksāto standarta ķīmijterapijas iespēju izsmelšanas.

Rets plaušu adenokarcinomas gadījums ar ROS1 gēna pārkārtošanos

Paciente, 39 gadus veca, muitas darbiniece, nesmēķētāja, nekādu citu hronisku vai onkoloģisku slimību nav bijis. Ir zināms, ka pirms apmēram gada pacientei bija tromboflebīts kreisajā elkoņa ielokā un tromboze labās kājas virspusējā vēnā, iespējams, perorālās kontracepcijas lietošanas dēļ.

2015. gada decembrī sievietei sākas sauss klepus, kas turpinās apmēram mēnesi. Vēlāk pacientei parādās aizdusa, kas progresē. Šādu sūdzību dēļ Balvu un Gulbenes slimnīcā tiek veikta plaušu rentgenogramma, konstatējot sastrēgumu mazajā asinsrites lokā un hidrotoraksu, kā arī paaugstinātus iekaisuma laboratoriskos rādītājus. Paciente paliek ārstēties Balvu un Gulbenes slimnīcas intensīvās terapijas nodaļā, bet 15.01.2016. tiek pārvesta uz Paula Stradiņa Klīnisko universitātes slimnīcu (PSKUS).

Jau PSKUS tiek veikta ehokardiogrāfija un datortomogrāfija (DT) sirdij un atrasts trombs sirds labajā kambarī, kas saistīts ar trikuspidālā vārstuļa priekšējās viras hordu (1. attēls). Plaušu datortomogrāfijā redzamas abpusējas plaušu artēriju trombembolijas (PATE) segmentu un subsegmentu zaru līmenī, kā arī infiltratīvas izmaiņas kreisās plaušas apakšējā daivā un palielināti videnes limfmezgli (2. attēls).

Pacientei sākta antibakteriāla un antikoagulācijas terapija ar nadroparīnu s/c terapeitiskās devās. Veiktie trombofīlijas testi negatīvi: normāls antitrombīna III, C proteīna un S proteīna līmenis, netiek konstatētas antifosfolipīdu antivielas.

Papildu izmeklējumi dinamikā

Pēc divas nedēļas ilgas plaša spektra antibakteriālās terapijas (piperacilīns/tazobaktams + vankomicīns) plaušu izmaiņas neuzlabojas, tāpēc diagnozes precizēšanai 2016. gada 29. janvārī tiek veikta videoasistēta torakoskopija (VATS): kreisās plaušas 9. segmenta margināla rezekcija, tiek paņemta biopsija no palielinātajiem videnes limfmezgliem.

Diferenciāldiagnozes: limfoma, sarkoidoze, plaušu vēzis un tuberkuloze. Histoloģiski izmeklējot paraugus, konstatē zemu diferencētu tubulāri papillāru primāru plaušu adenokarcinomu (TTF–1, CK7, CK AE1/3, p63 pozitīva; Ki–67 6—10 %) ar ieaugšanu viscerālajā pleirā, ar invāziju asinsvados, limfvados un ar metastāzi limfmezglā, kā arī karcinomatozu limfangoītu. Polimerāzes ķēdes reakcijas platformas EGFR gēna analīzē mutācijas nekonstatē.

Vēlākajā kontroles DT izmeklējumā trombs labajā sirds kambarī un abpusējās PATE ir izzudušas antikoagulācijas terapijas fonā, bet tiek atrasta asimptomātiska solitāra metastāze pirmajā krūšu skriemelī. Tad noteikta galīgā slimības stadija: cT1N3M1bG3, IV stadija. Pacientes vispārējais stāvoklis labs: ECOG 0. Turpina saņemt nadroparīnu 5700 DV s/c × 2.

Ārstēšana

Pacientei sākta pirmās līnijas paliatīvā ķīmijterapija (seši cisplatīna/pemetrekseda ķīmijterapijas kursi). Pēc sešiem mēnešiem, kad terapija pabeigta, ir panākta audzēja daļēja remisija (3. attēls).

Tomēr slimības remisija ir īslaicīga. Jau pusotru mēnesi pēc ķīmijterapijas pabeigšanas konstatē slimības progresēšanu. Parādās jauni intrapulmonāli mezgli, ir palielinājušies videnes limfmezgli (4. attēls). Paciente saņēmusi otrās līnijas paliatīvu ķīmijterapiju ar diviem docetaksela kursiem, vēlāk arī trešās līnijas terapiju ar diviem karboplatīna/etopozīda kursiem, kas ir neefektīva. Plaušu adenokarcinoma progresē gan radioloģiski (4. attēls), gan klīniski. Klepus kļūst stiprāks, parādās torakalģija kreisajā pusē. Palpatori konstatēti specifiski supraklavikulārie limfmezgli abās pusēs.

Ģenētiskā izmeklēšana

Apmēram gadu pēc diagnozes noteikšanas, kad visas standarta ārstēšanas metodes izsmeltas un slimība progresējusi, pacientes audzēja paraugu nosūta visaptverošai ģenētiskai izmeklēšanai ar nākamās paaudzes sekvencēšanas palīdzību farmakoloģiskas kompānijas sponsorētas līdzjūtības programmas ietvaros. Šeit sistemātiski tiek meklētas alterācijas vairāk nekā 300 gēnos, kuras varētu ietekmēt ar mērķterapijas medikamentiem. Tiek atrasta SLC34A2—ROS1 gēnu saplūšana. Pieprasītā ROS1 mutāciju ietekmējošas mērķterapijas (crizotinibum) individuāla kompensācija pacientei tiek atteikta. Par saviem līdzekļiem paciente iegādājas vienu medikamenta tablešu paciņu, kuru lieto vienu mēnesi (no 2017. gada 6. aprīļa līdz 2017. gada 6. maijam). Jau pēc pirmās lietošanas nedēļas klīniski uzlabojas pašsajūta, bet pēc mēneša izzūd specifiskie supraklavikulārie limfmezgli.

Tomēr medikamenta dārdzības dēļ pacientei nav iespējas nepārtrauktu tablešu lietošanu turpināt. Slimība strauji progresē.

Jau trīs nedēļas pēc medikamenta lietošanas pārtraukšanas pacientei atkārtoti palielinās specifiskie kakla limfmezgli. 2017. gada 29. maijā Balvu un Gulbenes slimnīcā veikta galvas DT sakarā ar neskaidriem apziņas traucējumiem. Konstatētas multiplas metastāzes galvas smadzenēs. Pacienti pārved uz PSKUS paliatīvai galvas apstarošanai, kas netiek pabeigta, jo pasliktinās neiroloģiskais stāvoklis. 2017. gada 10. jūnijā progresējošas galvas smadzeņu tūskas dēļ paciente nomirst.

Teorētiskais apskats

Plaušu adenokarcinoma, kas ir nesīkšūnu plaušu vēža veids, 1—2 % gadījumu attīstās ROS1 gēnu pārkārtošanās rezultātā. [1] ROS1 ir protoonkogēns, kas lokalizējas 6q22 hromosomā un kodē no tirozīnkināzes atkarīgo receptoru. [2; 3]

Šis proteīns sastāv no intracelulāras C terminālas daļas, kur atrodas kināzes domēns, no viena transmembrānas domēna un no liela ekstracelulāra N termināla domēna. [2] Tomēr, lai gan ROS1 proteīna ekstracelulārais domēns ir vislielākais, salīdzinot ar citiem tirozīna kināzes receptoriem, cilvēka ROS1 receptora ligands pagaidām nav atrasts. [2; 4]

ROS1 pārkārtošanās rezultātā ROS1 gēns saplūst ar citiem gēniem. Veicot ģenētisko analīzi pacientiem ar plaušu adenokarcinomu, atklātas šādas gēnu saplūšanas: SLC34A2—ROS1 un CD74—ROS1. [2] ROS1 gēns var saplūst arī ar FIG, TPM3, SDC4, EZR, LRIG3, CD74, KDELR2, CLTC, LIMA1, MSN, TMEM106B un CCDC6 gēnu. [5] Daudzas šīs gēnu saplūšanas notiek interhromosomālas translokācijas rezultātā, izņemot FIG—ROS1 gēnu saplūšanu, kas rodas intrahromosomālas delēcijas dēļ. [5]

Tomēr, lai gan ROS1 pārkārtojas, kināzes domēns paliek neskarts. [4] ROS1 gēna saplūšanu ar citiem gēniem var noteikt ar dažādām metodēm: fluorescento in situ hibridizāciju (FISH), imūnhistoķīmiju, reversās transkripcijas polimerāzes ķēdes reakciju (RT—PĶR) un nākamās paaudzes sekvencēšanu. ROS1 proteīns regulē Ras/Raf/MEK/ERK, JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR signālceļus (5. attēls). ROS1 gēna pārkārtošanās dēļ veidojas saplūšanas proteīns ar nekontrolējamu tirozīna kināzes aktivāciju, šie signālceļi tiek pārmērīgi stimulēti, izraisot pastiprinātu šūnu proliferāciju, izdzīvošanu, apoptozes nomākšanu un rezultātā notiek šūnu ļaundabīgā transformācija. [6; 7]

Vēl viens līdzīgs gēns, kura mutācija tiek saistīta ar NSŠPV attīstību, ir anaplastiskās limfomas kināzes (ALK) gēns. [8] ALK kopā ar ROS1 gēna pārkārtošanos daudzos gadījumos atklāj pacientiem, kuri nekad nav smēķējuši un kuriem histoloģiski konstatēta plaušu adenokarcinoma. [6] Pirmais veiksmīgi lietotais medikaments NSŠPV ārstēšanā ALK pārkārtošanās gadījumā bija crizotinibum, kuru sakumā ražoja kā protoonkogēna MET inhibitoru. [8; 9] Crizotinibum piesaistās pie mērķa kināzes ATP saistošās vietas, tādējādi tiek bloķēta ATP piesaistīšanās šai vietai, nenotiek autofosforilācija, kas ir nepieciešama enzīmu aktivācijai. [10] Vēlāk pierādīja, ka šis ALK inhibitors var būt efektīvs arī ROS1 pārkārtošanās gadījumā, jo ALK un ROS1 kināžu domēni satur 77 % vienādu aminoskābju ATP saistošās vietās, tāpēc crizotinibum lielā mērā var saistīties pie abiem šiem proteīniem. [11; 12]

Lietojot crizotinibum, iespējamas tādas blakusparādības kā redzes traucējumi, kuņģa—zarnu trakta traucējumi (slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums), tūska, vājums. Slikta dūša, vemšana un caureja parasti novērojamas ārstēšanas sākumā (pirmajās 2—5 dienās), redzes traucējumi parādās vēlāk (14 dienas kopš ārstēšanas sākuma), perifēru tūsku biežāk konstatē pēc dažām nedēļām. [13] Jāatzīmē, ka šīs blaknes noteikti ir vieglākas par tām, ko izraisa standarta intravenozā citotoksiskā ķīmijterapija.

Diskusija

Crizotinibum ir efektīvs medikaments plaušu adenokarcinomas gadījumā pacientiem ar ROS1 pārkārtošanos. Tā efektivitāte pierādīta daudzos pētījumos. Pētījumā par 30 pacientiem ar ROS1 pozitīvu plaušu adenokarcinomu IV stadijā no sešām Eiropas valstīm (Francijas, Šveices, Itālijas, Vācijas, Polijas, Nīderlandes) 64,5 % bija sievietes un 67,7 % bija nesmēķētāji. Visi pacienti šo medikamentu lietoja 250 mg 2 × dienā. Atbildreakciju uz terapiju objektīvi sasniedza 24 pacienti (80 %): pieciem tika konstatēta pilna remisija. Diviem pacientiem bija stabila slimība, četriem pacientiem slimība progresēja. Vidējais laiks līdz progresēšanai 9,1 mēnesis. [14]

Citā pētījumā par 50 crizotinibum saņēmušiem pacientiem ar NSŠPV, no kuriem 79 % bija nesmēķētāji, daļēju atbildreakciju pēc šā medikamenta lietošanas konstatēja 36 pacientiem (72 %): trim (6 %) bija pilna remisija. Deviņiem pacientiem (18 %) tika novērota stabila slimība. Vidējais atbildreakcijas ilgums bija apmēram 17,6 mēneši. [15]

Līdzīgi rezultāti novēroti retrospektīvā pētījumā, kur analizēti 16 pacienti ar ROS1 pozitīvu adenokarcinomu. Divi pacienti (12,5 %) sasniedza pilnu remisiju, 13 pacientiem (81 %) bija daļēja atbildreakcija, slimība progresēja tikai vienam pacientam. [16]

Šie pētījumi liecina, ka ROS1 pārkārtošanās gadījumā metastātiskam plaušu vēzim ir ļoti efektīvs medikaments.

Secinājumi

Metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža pacientiem ar retām aktivējošām mutācijām (ALK, ROS1, BRAF, NTRK) ir efektīvi mērķterapijas preparāti. Starptautiskās onkologu vadlīnijās stingri rekomendēts veikt testus visu šo ietekmējamo mutāciju noteikšanai, vēlams kādā no sākotnējiem pacienta ārstēšanas posmiem, un laikus plānot personalizētu pretvēža terapiju.

Visu plaušu vēža pacientu rutinētas ģenētiskas testēšanas gadījumā Latvijā gadā šādu pacientu skaits varētu būt 35—45. Reālā situācija ir skarba. Šie pacienti netiek meklēti tāpēc, ka netiek kompensēti izdevumi par medikamentiem. Latvijā līdz šim atklāti tikai septiņi plaušu vēža pacienti ar šīm retajām aktivējošām mutācijām — un lielākā daļa atbilstošu mērķterapiju pilnvērtīgi nav saņēmuši.