Negaidīts pavērsiens infekcijas ārstēšanā

Klīniskā gadījuma prezentācijā aprakstām infekcijas ārstēšanas laikā iegūtas nevēlamās blakusparādības no medikamentu lietošanas, kuras var nopietni ietekmēt gan ārstēšanas iznākumu, gan ilgumu.

Klīniskais gadījums

Paciente, 73 gadus veca, šā gada septembrī akūti stacionēta P. Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā ar sūdzībām par drudzi ar drebuļiem, sausu, neproduktīvu klepu, pavadoši samazinātu urīna izdali. Aktuālo sūdzību ilgums aptuveni trīs dienas.

No anamnēzes zināms, ka mājās paciente lietojusi Tab. Paracetamoli, bijis neliels atvieglojums, tomēr, tā kā sūdzības saglabājās, temperatūra paaugstinājās līdz 38,5 °C un urīna izdale samazinājās, paciente izsauca NMPD un tika nogādāta PSKUS NMC, kur pacientei veikti izmeklējumi (1. tabula): asinsaina, bioķīmija, koagulogramma, urīna analīze, Rtg krūškurvim. Pēc radioloģiskā izmeklējuma rezultātiem konstatē kreisās puses infiltratīva rakstura pārmaiņas, kas kopā ar klīnisko ainu un asins analīžu rezultātiem liek domāt par sadzīvē iegūtu kreisās puses pneimoniju.

Ņemot vērā relatīvi smago stāvokli un blakusslimības, pacienti stacionē tālākai ārstēšanai slimnīcā.

Anamnēze

Slimību anamnēze

Pacientei anamnēzē zināma reimatiska sirds slimība, aortas vārstuļa protezēšana ar mehānisko protēzi pirms sešiem gadiem, mērena mitrālā vārstuļa stenoze ar mitrālo regurgitāciju (II—III), vidēji smagas pakāpes pulmonāla hipertensija, primāra arteriāla hipertensija (2. pakāpe), ātriju fibrilācija (permanenta forma), hroniska sirds mazspēja (II—III f.kl.) ar saglabātu kreisā kambara izsviedes frakciju, dislipidēmija, a. carotis interna dextra endarterektomija anamnēzē, hiperurikēmija, 2. tipa cukura diabēts (neinsulinējams, labu metabolisko kompensāciju), hroniska nieru slimība, hipertireoze (medikamentozi koriģēta), žultsakmeņu slimība. Ikdienas asinsspiediens terapijas fonā ~120/70 mmHg, atzīmē elpas trūkumu pastāvīgi fiziskas slodzes laikā (pastaiga, kāpšana pa kāpnēm), elpas trūkuma pastiprināšanos dinamikā noliedz.

Ikdienā lietotie medikamenti: Warfarini, Sildenafili, Bisoprololi/Perindoprili, Digoxini, Spironolactoni, Torasemidi, Atorvastatini, Metformini, Thiamazoli, Allopurinoli, Pantoprazoli. Paciente līdzestīga, medikamentus lietojot regulāri, medikamentu devas koriģējot ģimenes ārsta un endokrinologa uzraudzībā. Paciente kategoriski noliedz alerģijas, medikamentu nepanesību katrā apskatē pie ārsta.

Dzīves un darba anamnēze

Paciente dzīvo ģimenē, pensionāre. Iepriekšējā darba pieredze tirdzniecībā — fiziski aktīvs darbs, kaitīgos vides faktorus neidentificē. Kaitīgos ieradumus noliedz.

Objektīvā izmeklēšana

Iestājoties pacientes vispārējais stāvoklis vidēji smags, bet stabils. Paciente atzīmē sūdzības par svīšanu, paaugstinātu temperatūru. Āda sausa, silta, pabāla. Redzamās gļotādas pasausas, pabālas. Palpē perifēros limfmezglus labajā padusē — priekšējā un vidējā limfmezglu grupā, tie ir kustīgi, nesāpīgi. Perifēra tūska apakšstilbos, hroniskas trofiskas pārmaiņas apakšstilbos, pastiprināts venozais zīmējums.

Temperatūra apskates dienas rītā 39,5 °C. Auskultatīvi krepitācija kreisās puses augšlaukā, citur novājināta vezikulāra elpošana. Elpo brīvi, bez palīgmuskulatūras iesaistes, elpošanas frekvence 19 ×/min., SpO2 88—90 % telpas gaisā, ar O2 padevi caur nazālām kanilēm 2—3 l/min. SpO2 95—96 %. TA 110/60 mmHg, SF 90—100 ×/min., aritmiska (MA). Vēders palpatori mīksts, nesāpīgs, peritoneja kairinājuma simptomi negatīvi, caureju noliedz. Dizūriskas sūdzības noliedz.

Pēc papildizmeklējumu rezultātiem identificēts Streptococcus pneumoniae antigēns urīnā.

Slimības norise stacionārā

Pacientei iestājoties, sākta antibakteriālā terapija ar S. Amoxicillini/Clavulanati, rehidratācijas terapija, Fenoteroli hydrobromidi/Ipratropii bromidi inhalācijas, papildu O2 terapija, kā arī ārstēšanā turpina iepriekš nozīmēto terapiju blakusslimībām. Sākotnēji nodaļā vērojama pakāpeniska pozitīva dinamika: asins analīzēs vēro leikocitozes samazinājumu, klepus kļūst produktīvāks, normalizējas ķermeņa temperatūra, reducējas intoksikācijas pazīmes.

Tomēr trešajā stacionēšanas dienā gan klīniskā, gan laboratoriskā aina ar negatīvu mainību dinamikā — dienas laikā tendence uz hipotensiju ar nepieciešamību pēc vazopresoru atbalsta, dinamikā pievienojas jaunas sūdzības par eritematoziem, makuloziem izsitumiem vēdera sānu sienā ādas kroku vietās. Laboratoriski vēro C reaktīvā proteīna un kreatinīna līmeņa pieaugumu. Tiek veikta transtorokālā ehokardiogrāfija, kur datus par dzīvībai draudošu stāvokli neiegūst. USG pleiras telpām vizualizē abpusēji bazālos sinusos anehogēnu šķidrumu nepunktējamā daudzumā. Ņemot vērā klīniski laboratorisko ainu, veic terapijas korekciju, maina arī antibakteriālo terapiju: atceļ Amoxicillini/Clavulanati, pievieno Doxycyclini, Loratadini, kā arī paciente saņem vazopresoru atbalstu.

Ceturtajā stacionēšanas dienā paciente hemodinamiski stabila, bet dinamikā progresējoša eksantēma — eritematozi, saplūstoši elementi klāj gan vēdera sānu sienu un daļēji vēdera priekšējo sienu, gan muguru, dienas laikā progresējot līdz mazajam iegurnim, vēro petēhijas apakšstilbu priekšējā virsmā. Ādas pārmaiņas kļūst izteiktākas spiedienam pakļautās vietās, to izteiktību pastiprina supraterapeitisks INR.

Ņemot vērā izsitumu pievienošanos un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos, atkārtoti izjautā pacienti par iepriekšējo slimību norisi, un paciente tomēr atminas, ka jaunībā esot bijusi alerģiska reakcija uz antibiotikām, iespējams, penicilīnu grupas, ar ādas izpausmēm (izsitumiem).

Alergologa konsultācija

Konsultē alergologs. Ādas izmaiņas ar palpējamu purpuru uz kājām, kas sākušās trešajā Amoxicillini/Clavulanati lietošanas dienā, tiek traktētas kā medikamenta izraisīts mazo asinsvadu vaskulīts. Tiek atcelts Amoxicillini/Clavulanati, kontrindicēta tā turpmāka lietošana, rekomendēts Tab. Prednisoloni 0,5 mg/kg/dn 1—2 nedēļas (kamēr kļūst redzama pārliecinoša uzlabošanās) ar devas mazināšanu 3—6 nedēļās līdz 0 mg.

Tiek veikti alergologa rekomendētie papildizmeklējumi (2. tabula). Ņemot vērā plašās ādas izmaiņas, sākta ārstēšana ar S. Methylprednisolonum 250 mg × 1 i/v vienu dienu, terapijā turpinot Tab. Methylprednisolonum 36 mg × 1 p/o. Terapijas korekcijas fonā pakāpeniska pozitīva dinamika: paciente hemodinamiski stabila, temperatūra normalizējas, iepriekš aprakstītās ādas pārmaiņas pakāpeniski regresē.

Astotā stacionēšanas diena

Tomēr astotajā stacionēšanās dienā pacientei sūdzības par pieaugošu nespēku, pēc maltītes pirmreizēji parādās sūdzības par diskomfortu (spiedošu sajūtu) vēdera augšējos kvadrantos.

Paralēli diskomfortam vēderā pacientei pieaugošas sūdzības par nogurumu, nespēku, proksimālo muskuļu grupu vājumu (apgrūtināta pozas maiņa no sēdus uz stāvus stāvokli) — jādomā par steroīdu miopātijas attīstību. Jāatzīmē, ka pacientei novēro vairākas steroīdu terapijas blaknes. Gan steroīdu miopātija, gan pankreatīta attīstība (diferenciāldiagnoze ar biliāras ģenēzes pankreatītu) vērtējamas kā steroīdu lietošanas nevēlamās blakusparādības.

Veic terapijas korekciju: Methylprednisolonum 36 mg × 1 p/o nomaina pret Dexamethasoni 4,5 mg × 1 p/o, kuru fonā iepriekšminētās sūdzības mazinās.

Turpmākajā stacionēšanas etapā vēro pakāpenisku klīniski laboratorisku uzlabojumu dinamikā; mazinās vājums, nespēks, paciente staigā, brīvi kustas, mazinās aknu, nieru un aizkuņģa dziedzera bojājumu pazīmes. Paciente relatīvi apmierinošā stāvoklī ar rekomendācijām tiek izrakstīta tālākai ambulatorai terapijai ģimenes ārsta uzraudzībā.

Teorijas pārskats

Termins “alerģija” medicīnas vārdnīcā ieviests 20. gadsimta sākumā, norādot specifiski izmainītu imūnsistēmas atbildreakciju uz kādu kairinātāju jeb alergēnu. Tomēr mūsdienās par alerģiju tiek uzskatīta sarežģīta organisma imūnsistēmas atbildreakcija ar atšķirīgiem mehānismiem un dažādām diagnosticēšanas iespējām.

Medikamentu izraisītas hipersensitivitātes reakcijas ir negaidītas, dažādas, reizēm dzīvībai bīstamas reakcijas, kas rodas pēc medikamenta lietošanas parastā devā cilvēkiem ar pastiprinātu jutību pret attiecīgo medikamentu, lietojot to slimības diagnostikai, ārstēšanai vai profilaksei.

Alergoloģijā biežāk lietotie medicīniskie termini:

• alergēns — substance (kairinātājs, antigēns), kas izraisa imunoloģisko reakciju organismā;
• alerģija — “allos” — tulkojumā no grieķu valodas apzīmē citādu vai atšķirīgu. Alerģija ir hipersensitivitātes reakcija, kas norisinās organismā un ir imunoloģiski mediēta;
• anafilakse — akūta, dzīvībai bīstama sistēmiska reakcija, ko izsauc pēkšņa, ģeneralizēta mediatoru izdalīšanās cirkulācijas sistēmā un to strauja izplatīšanās organismā;
• hipersensitivitāte — izmainīta, izpausmēs spēcīga imūnsistēmas atbildreakcija uz kairinātāju;
• medikamentu izraisītas blakus reakcijas — var būt prognozējamas jeb A tipa, piemēram, trīce no albuterola vai nefro–, ototoksicitāte no gentamicīna, un neprognozējamas jeb B tipa reakcijas, kas parasti nav atkarīgas no devas un rodas tikai pacientiem ar individuāli pastiprinātu jutību pret konkrētu medikamentu. Neprognozējamās reakcijas patoģenētiski var būt alerģiskas jeb imunoloģiskas un nealerģiskas jeb neimunoloģiskas.

Par alergēnu var kļūt jebkura ārējās vides substance, daudzveidība ir plaša. Mūsdienās alergēnu identifikācijai izmantojamas dažādas diagnosticēšanas metodes: ādas alerģiskie dūriena, intrakutānie testi, alergēnu aplikācijas testi, specifiskā IgE noteikšana asinīs, molekulārā diagnostika, provokācijas testi.

Hipersensitivitātes sindroms

Atsaucoties uz konkrēto klīnisko gadījumu, vairāk uzmanības veltīsim medikamentu izraisītam hipersensitivitātes sindromam.

Gadījumos, kad pacientam attīstās medikamentu izraisīta hipersensitivitāte, ļoti svarīgi ir dokumentēt simptomus:

• izpausmju sākuma datums,
• laiks no medikamenta pēdējā kursa pirmās devas līdz simptomu sākumam,
• klīniskās izpausmes.

Šie punkti ir nozīmīgi alergologa darbā, lai izvērtētu reakcijas veidu, nepieciešamo diagnostiku un to, vai drīkst veikt testus ar medikamentiem, vai diagnostiskie testi ir kontrindicēti, vai pieļaujama medikamenta atkārtota lietošana.

Gell un Coombs klasifikācijas sistēmā medikamentu hipersensitivitāti iedala četros veidos, ņemot vērā imunoloģiskās reakcijas veidu. Klīniskajā praksē ir parocīgs PVO ieteikums hipersensitivitātes reakcijas iedalīt divās lielās grupas:

• tūlītēja reakcija, kas attīstās dažas minūtes vai stundas pēc medikamenta ievades,
• vēlīna reakcija, kas attīstās vairākas stundas vai dienas/nedēļas pēc medikamenta ievades.

Aprakstītie riska faktori, kas palielina medikamentozās hipersensitivitātes reakcijas attīstības varbūtību, ir sieviešu dzimums, pieaugušo vecums, medikamentu alerģija anamnēzē, HIV infekcija, bronhiālā astma, bēta blokatoru lietošana, specifisks gēnu polimorfisms, sistēmas sarkanā vilkēde, mastocitoze.

Gell un Coombs klasifikācijā izšķir šādus medikamentu hipersensitivitātes veidus (3. tabula):

• 1. tips — IgE imūnglobulīnu mediēta tuklo šūnu un bazofilo leikocītu aktivācija, kas attīstās pirmajā stundā pēc medikamenta lietošanas,
• 2. tips — antivielu, biežāk IgG imūnglobulīnu vadīta imūnā atbilde ar šūnu destrukciju, kas attīstās novēloti,
• 3. tips — imūno kompleksu vadīta imūna reakcija ar depozītu izgulsnēšanos un komplementa sistēmas aktivāciju,
• 4. tips — T limfocītu vadīta vēlīna tipa imūnā reakcija.

  

Serumslimībai līdzīga reakcija

Šim sindromam (atšķirībā no seruma slimības) raksturīga relatīvi vājāka organismā noritoša hipersensitivitātes reakcija. Diagnozi nosaka klīniski, ņemot vērā medikamentozo anamnēzi, klīnisko ainu, izmaiņas asinsainā un bioķīmiskajā analīzē.

Simptomi parādās 7—10 dienas pēc medikamenta ievades, dažos gadījumos pēc 21 dienas. Biežāk attīstās pēc penicilīnu grupas antibiotiku lietošanas, retāk pēc aspirīna, heparīna, insulīna un citu medikamentu lietošanas. Simptomi ietver locītavu sāpes, subfebrilu temperatūru, ādas simptomus, limfadenopātiju, traucējumus kuņģa—zarnu traktā.

Noderīgi atcerēties, ka serumslimībai līdzīgas reakcijas gadījumā nātrene mazinās ilgākā periodā, tā ievērojami paplašinās un ka raksturīgi ne vien hiperēmiski ādas apvidi, bet arī centrāli lokalizētas bālas ādas zonas apsārtuma fonā ar raksturīgu lokalizāciju vēdera priekšējā sienā un apakšstilbos. Pirmais solis ārstēšanā ir iespējamā izraisošā medikamenta atcelšana, tālāk — atsāpināšana ar analgētiskiem vai nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem pēc nepieciešamības, kā arī apsverama antihistamīnu preparātu vai smagos gadījumos glikokortikosteroīdu pievienošana.

DRESS sindroms

DRESS jeb drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ir sindroms ar eozinofiliju un sistēmiskām izpausmēm medikamentozas hipersensitivitātes gadījumā. Stāvokļa bīstamību nosaka medikamenta hipersensitivitātes reakcijas rezultātā radies akūts iekšējo orgānu bojājums, biežāk medikamentu inducēts toksisks aknu bojājums, bet iespējams arī akūts nieru un plaušu bojājums.

Sindromam raksturīga vēlīna tipa hipersensitivitātes reakcija (2—8 nedēļas), tā norise var būt ilgstoša, ar uzliesmojumu epizodēm, bieži attīstās latenta herpes vīrusa reaktivācija. Klīniskajā ainā apraksta artralģiju, sliktu dūšu, febrilitāti. Raksturīgās ādas izmaiņas ir sīkas, sārtas makulas, kas var progresēt līdz difūzai, saplūstošai eritēmai, nosedzot pat vairāk nekā 50 % no ķermeņa virsmas laukuma, sākotnēji aprakstītās ādas pārmaiņas lokalizētas sejas daļā, uz apakšējām un augšējām ekstremitātēm, kā arī uz rumpja.

DRESS sindroma gadījumā pacients dinamiski novērojams, terapijas taktika līdzīga jau iepriekšminētajiem stāvokļiem.

Medikamentu inducēts sīko asinsvadu vaskulīts

Klasiskā izpausme ir palpējama purpura un/vai petehijas. Klīniskajai ainai pievienojas drudzis, ādas nieze, limfadenopātija, retāk locītavu sāpes. Asins analīzēs vēro eritrocītu grimšanas ātruma pieaugumu un samazinātu komplementa daudzumu.

Ādas izmaiņas biežāk skar augšējās un apakšējās ekstremitātes, bet var izplatīties arī galvas ādā, uz rumpja un uz vēdera priekšējās sienas. Biežākie reakcijas izraisītāji ir penicilīnu grupas antibiotikas, cefalosporīni, cilpas diurētiķi. Sindroma ārstēšana ietver gan lietotā medikamenta atcelšanu, gan glikokortikosteroīdu pievienošanu.

Stīvensa—Džonsona sindroms

Raksturīgas bullas un nekrotiski bojājumi uz gļotādām divās vai vairāk vietās (10 % ķermeņa ādas). Izsitumi uz delnām, pēdām, ķermeņa, kakla, sejas daļā. Pūšļi plīst, veidojot plašas erozijas. Slimība norit ar drudzi, artralģiju.

Toksiska epidermāla nekrolīze (TEN)

Klīniskā aina līdzīga Stīvensa—Džonsona sindromam, tikai smagāka. Ādas bojājumu plašums ir 30 % ķermeņa virsmas.

Akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (AGEP)

Tikpat reta kā Stīvensa—Džonsona sindroms vai TEN. Galvenā klīniskā pazīme ir ļoti daudz ģeneralizētu pustulu uz ādas ar sterilu saturu. Raksturīgs drudzis, masīva leikocitoze, reizēm eozinofilija.

Diagnostika

Ja pacientam bijusi alerģiska reakcija uz medikamentiem, tad medikamentozās reakcijas diagnostiku pie alergologa stacionāra apstākļos var veikt pēc četrām nedēļām (ne ātrāk kā trīs nedēļas un ne vēlāk kā trīs mēnešus pēc iepriekšējās reakcijas). Diagnostiskie testi ir dažādi un atkarīgi no hipersensitivitātes veida, piemēram, IgE tipa reakciju diagnostikai tiek veikti ādas dūriena testi un intradermālie testi, bet vēlīno reakciju diagnostikai — ādas aplikācijas testi un/vai vēlīni nolasāmi intradermālie testi. Pēc nepieciešamības var veikt arī provokācijas testu ar medikamentu.

Ja tomēr antibakteriālā

terapija nepieciešama

Kā rīkoties gadījumos, kad pacientam anamnēzē ir penicilīnu hipersensitivitāte, bet ārstēšanā nepieciešama bēta laktāmu antibiotika? Ārstēšanas plāns jāsamēro ar hipersensitivitātes smagumu anamnēzē.

• Ja anamnēzē viegla reakcija (nieze bez izsitumiem, viegla makulopapulāra eksantēma, dokumentācijā ieraksti par alerģiju, bet pacients alerģiju noliedz), var ordinēt 3., 4., 5. paaudzes cefalosporīnus vai penicilīnu, pirms medikācijas sākšanas veicot ādas testus, vai 1., 2. paaudzes cefalosporīnus, pirms medikācijas sākšanas veicot ādas testus, vai lietot karbapenēmu.
• Ja anamnēzē smaga vēlīna reakcija (Stīvensa—Džonsona sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze, akūts intersticiāls nefrīts, DRESS sindroms, hemolītiska anēmija, medikamentozs drudzis), nelietot ne penicilīnus, ne cefalosporīnus, ne karbapenēmus. Jāizvēlas ne–bēta laktāma antibiotiķis.
• Ja ne–tūlītējas reakcijas no penicilīniem, kas nav DRESS vai Stīvensa—Džonsona sindroms (ar pārliecinošu, skaidru anamnēzi, piemēram, medikamentu alerģijas pasi), ordinē alternatīvu ne–penicilīnu, piemēram, cefalosporīnu, karbapenēmu, azetreonāmu vai ne–bēta laktāma antibiotiku. Ja noteikti indicēta penicilīnu grupa, tad stacionārā, kur ir alergologu dienests, var veikt desensibilizāciju. Ja situācija nav akūta, apsvērt medikamenta provokācijas testu speciālista uzraudzībā, ja vien hipersensitivitātes reakcija anamnēzē nav bijusi smaga.
• Ja anamnēzē ne–tūlītējas reakcijas no penicilīniem, kas nav DRESS vai Stīvensa—Džonsona sindroms (ar neskaidru anamnēzi), ordinē alternatīvu ne–penicilīnu, piemēram, cefalosporīnu, karbapenēmu, azetreonāmu vai ne–bēta laktāmu antibiotiku. Ja noteikti indicēta penicilīnu grupa, ordinēto penicilīnu lietot ar piesardzību. Ja situācija nav akūta, apsvērt medikamenta provokācijas testu speciālista uzraudzībā.
• Ja anamnēzē tūlītēja tipa IgE mediētas reakcijas, nelietot penicilīnus, cefalosporīnus, karbapenēmus. Ordinēt ne–bēta laktāma antibiotiķus vai azetreonāmu. Ja noteikti indicēta penicilīnu grupa, var veikt desensibilizāciju. Ja situācija nav akūta, apsvērt specifiskus alerģijas testus un/vai medikamenta provokācijas testu alergologa uzraudzībā.

Antibakterālo līdzekļu raksturojums

Makrolīdi

Pēc molekulāras uzbūves tiešā veida neizsauc imūno atbildi. Lietojot makrolīdus, biežākās aprakstītās blakusparādības ir kuņģa—zarnu trakta funkcijas traucējumi zāļu tiešas iedarbības rezultātā. Alerģijas gadījumā, ja makrolīdu grupas antibiotiku lietošanu nosaka vitālas indikācijas, apsverama medikamentu maiņa grupas ietvaros.

Cefalosporīni

Kopumā nepiemīt klīniski nozīmīgas krusteniskās reakcijas ar penicilīnu grupas antibiotikām. Anamnēzē zināmas cefalosporīnu alerģijas gadījumā pacientam ir laba panesība pret citu šīs grupas pārstāvi.

Tetraciklīni

Var izraisīt fotosensitīvu dermatītu. Nav pārliecinošas informācijas par to, ka tetraciklīnu grupas antibiotikas izraisa IgE vadītas vai T limfocītu mediētas hipersensitivitātes reakcijas.

Vankomicīns

Tieši aktivē tuklās šūnas, neadekvāti ātra medikamenta ievadīšana sistēmas veidā ir saistīta ar “sarkanā cilvēka” sindromu — attīstās eritematozi makulozi izsitumi galvas ādā, uz rumpja augšējās daļās, uz rokām, kā arī pavadoši izteikta nieze strauji pieaugošā histamīna līmeņa dēļ. Lai no šīs blakusparādības izvairītos, jāizvēlas piemērots infūzijas ātrums, kā arī, vadoties pēc anamnēzes datiem, savlaicīgi jāsāk terapija ar antihistamīniem.

Noslēgumā

Ar klīniskā gadījuma izklāstu vēlējāmies akcentēt, cik negaidīti var izvērsties zināmas infekcijas ārstēšana un cik svarīgi klīniskajā praksē būt gatavam jebkuram pavērsienam.