Mezotelioma

Klīniskais gadījums

Sūdzības un anamnēzes dati

(Dr. Z. Kravale)

Paciente, 69 gadus veca, no Alojas novada. Pēc pacientes vārdiem, slimojot no 2013. gada augusta, kad sasitusi kreiso sānu. Aptuveni pēc viena mēneša devusies pie ģimenes ārsta ar sūdzībām par sāpēm krūškurvja kreisajā pusē. Pacientei izrakstīts ibumetīns. Pēc divām nedēļām pievienojies progresējošs elpas trūkums. Pacientei veikta plaušu rentgenogramma, kur konstatētas izmaiņas kreisajā pusē, septembrī paciente nosūtīta izmeklēšanai uz Vidzemes slimnīcu, kur padziļināti izmeklēta: veikta krūškurvja datortomogrāfija (DT) (skat. 1. attēlu), konstatēts saturs kreisajā pleiras telpā, kreisā plauša praktiski saplakusi, līdz ar to plaušaudu struktūra nebija izvērtējama.

Pacientei slimnīcā veiktas atkārtotas kreisās puses pleiras telpas punkcijas. Iegūtajā šķidrumā nav atrastas šūnas ar malignitātes pazīmēm. Paciente saņēmusi antibakteriālas zāles. Ar diagnozi "posttraumatisks pleirīts" izrakstīta terapijas ambulatorai turpināšanai.

Pēc izrakstīšanās no slimnīcas pacientes pašsajūta dinamikā turpināja pasliktināties, pieauga elpas trūkums, parādījās subfebrila temperatūra. Pastāvīgi bija sāpes krūškurvja kreisajā pusē. Pieauga nespēks. Tālākai izmeklēšanai paciente tika nosūtīta uz Rīgas Austrumu klīniskās universitātes slimnīcas Tuberkulozes un plaušu slimību centra stacionāru (RAKUS TPSK). Iestāšanās diagnoze "kreisās puses posttraumatisks pleirīts". Slimnīcā paciente ārstējās 2013. gada 9.—24. oktobrī.

Laboratoriskie rādītāji un izmeklējumi

Asinsainā (skat. 1. tabulu) un bioķīmijas analīzē (skat. 2. tabulu) konstatēts palielināts eritrocītu grimšanas ātrums (EGĀ) un paaugstināts C reaktīvais olbaltums (CRO).

Onkomarķieru skrīnings: CA 19—9 6,29 u/ml, CEA 0,73 ng/ml, CA 125 28,7 u/ml, CA 15—3 56,9 V/ml (N < 38), CYFRA 21—1 2,66 ng/ml.

Paraproteīnēmiju nekonstatēja.

Plaušu RTG izmeklējumā konstatēts kreisās puses daļēji norobežots pleirāls saturs (skat. 2. attēlu).

Pacientei veiktas vairākas pleiras telpas punkcijas. Punktāta raksturojums:

• 10. oktobrī: iegūst 30 ml seroza šķidruma. Klīniskā punktāta analīze: Sg 3%, Ly 97%, mezotēlija šūnas retās grupās. Bioķīmiskā punktāta analīze: glikoze 2,87 mmol/l, kopējais olbaltums 44,1 g/l, LDH 345 V/l. Luminiscentā mikroskopija: acidorezistentās baktērijas (ARB) nekonstatē. Gen-eXpert: negatīvs. Citoloģija: malignas šūnas nekonstatē.
• 15. oktobrī: iegūst 5 ml seroza šķidruma. Citoloģija: bezstruktūras viela, eritrocīti, sabrukuši leikocīti, mezotēlija šūnas retās grupās ar deģenerācijas pazīmēm. Malignas šūnas nekonstatē.

15. oktobrī diagnozes precizēšanai veikta transtorakāla pleiras biopsija.

Histoloģija: morfoloģiskā aina atbilst aktīvam nespecifiskam pleirītam uzsūkšanās—rētošanās fāzē.

Plaušu DT slēdziens: kreisās puses pleiropneimonija. Diferenciāldiagnoze: parapneimoniska empiēma ar norobežotām kolekcijām prekardiāli, subkardiāli, parakardiāli. Bronhiolektāzes labās plaušas augšdaivā. Izmeklējumā norādījumus par malignu procesu vai PATE neiegūst.

Bronhoskopijas (11. oktobrī) slēdziens: izteikti jutīga elpceļu gļotāda. Sekrētu vai iekaisumu neatrod. Minimālas deformācijas. Gļotādas atrofija.

Bronhu skalojuma izmeklēšana:

• luminiscentā mikroskopija: ARB negatīvs;
• aug α hemolītisks Streptococcus viridans nenozīmīgā titrā;
• mikroskopiski: gļotas, iekaisuma elementi, alveolārie makrofāgi, bronhu epitēlija šūnu grupas ar deģenerācijas pazīmēm. Malignas šūnas neatrod.

EhoKG (15. oktobrī) slēdziens: sirds dobumi normas robežās. Kambaru sieniņas normāla biezuma, starpsienas kustības paradoksālas. Kreisā kambara izsviedes frakcija iniciāli samazināta (48%). Iniciāla diastoliska disfunkcija. Plūsmas defektus uz vārstulēm nekonstatē.

Terapija un diagnozes

Paciente saņēmusi: amoksiklāvu/klavulānskābi, omeprazolu, bromazepāmu, fenazepāmu, korvalolu.

No TPSK izrakstīta ar diagnozi:

• kreisās puses posttraumatisks pleirīts uzsūkšanās/rētošanās fāzē;
• masīvi pleirāli noslāņojumi. Kreisās puses lejasdaivas pleiropneimonija;
• bronhiolektāzes labās plaušas augšdaivā;
• hroniska sirds mazspēja I—II f. kl.

Rekomendācijas

Rekomendācijas tālākai ambulatorai terapijai un izmeklēšanai:

• tab. Trimethoprim/sulfamethoxazole 480 mg 2 reizes dienā 21 dienu, Chronocard 20 mg no rīta, pretsāpju terapijā nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi;
• izvairīties no kontrasta temperatūrām; nemasēt, nesildīt krūškurvi;
• pēc mēneša veikt plaušu RTG, asinsainas un CRO kontroli.

Tālākā slimības gaita

Pēc izrakstīšanās no stacionāra pacientei saglabājas subfebrila temperatūra, elpas trūkums nelielas slodzes laikā, sāpes krūškurvja kreisajā pusē.

26.12.2013.—02.01.2014. paciente stacionēta Vidzemes slimnīcā, atkārtoti veiktas kreisās puses pleiras telpas punkcijas, nozīmīgs šķidruma daudzums nav iegūts. Paciente pēc terapijas nav jutusi uzlabošanos un pēc pašas vēlēšanās izrakstījusies no stacionāra.

2. janvārī paciente devusies uz konsultāciju pie pulmonologa P. Stradiņa KUS ambulatorajā daļā. Persistējošo sūdzību un slimības gaitas dēļ, paciente stacionēta Paula Stradiņa KUS 14. nodaļā papildu izmeklēšanai ar diagnozi "kreisās puses posttraumatisks pleirīts, kreisās puses empiēma?".

Nodaļā konstatē, ka pacientei parādījusies mikrocitāra anēmija, bioķīmijas analīzē paaugstināts CRO rādītājs 156,9 mg/l (skat. 3. tabulu).

Plaušu RTG konstatēts daļēji norobežots pleirāls saturs (skat. 3. attēlu).

Pleiras US: kreisās pleiras telpā brīvu šķidrumu faktiski nekonstatē, redz izteikti sabiezētu, nodulāru pleiru.

Plaušu DT (6. janvārī) secinājums: kreisā plauša izteikti samazināta apjoma, izteikti sabiezēta pleira, ar nodulārām struktūrām uz pleiras. Šāda radioloģiskā atrade, visticamāk, atbilst pleiras mezoteliomai (skat. 4. attēlu).

Konsultācijā tiek pieaicināts torakālais ķirurgs, pieņemts lēmums par ķirurģisku iejaukšanos, lai precizētu šo diagnozi. 8. janvārī veikta kreisās puses torakotomija, daļēja ribu rezekcija un pleiras biopsija. Pleiras dobums ir obliterēts, bieza pleira ar nodulāriem veidojumiem. Materiāls — pleiras tumors tiek nosūtīts citoloģiskai un histoloģiskai izmeklēšanai. Citoloģija: jādomā par jaukta tipa pleiras mezoteliomu, histoloģija: jaukta tipa pleiras mezotelioma.

Onkologu konsilija slēdziens: indicēta paliatīva ķīmijterapija, ko paciente sākusi februārī.

Pārskats par ļaundabīgu pleiras mezoteliomu

(Dr. G. Sardiko)

Ļaundabīga pleiras mezotelioma (ĻPM) ir salīdzinoši rets ļaundabīgs audzējs, kas attīstās no multipotentām šūnām un ko raksturo progresējošs parietālās un viscerālās pleiras bojājums.

Epidemioloģija

Reta slimība, < 1% no visiem audzējiem. Vīrieši slimo biežāk. Dienvidaustrumu Anglijas reģionā 1962.—1990. gadā konstatēts būtisks saslimstības ar ĻPM pieaugums (skat. 5. attēlu). [1]

Prognozēts, ka saslimstības līmenis līdz 2020. gadam vīriešiem pieaugs un pēc tam samazināsies, bet sievietēm pakāpeniski pieaugs, maksimumu sasniegs 2020. gadā un paliks relatīvi stabils.

Etioloģija

Galvenais etioloģiskais faktors ir kontakts ar azbestu. Ir arī citi kancerogēni: silikāti, berilijs, šķidrais parafīns, jonizējošais starojums. Aktīvi pēta SV40 vīrusu iesaisti (to gēni apstiprināti 60% ĻPM pacientu, ir pētījumi, ka agrīnās poliomielīta vakcīnas bijušas piesārņotas ar SV40 vīrusu, kas varētu būt potenciāls mezoteliomas etioloģiskais faktors). Varētu būt arī ģenētiska predispozīcija (BAP—1 gēnu mutācija). Nav pierādīta smēķēšanas ietekme.

Azbests ir no silikātu klases smalkšķiedraino minerālu grupas. Pēc ķīmiskā un mineraloģiskā sastāva tie atšķiras, bet visiem raksturīga šķiedraina struktūra. Iedalījums:

• hrizotilazbests (ražo 99%);
• amfibolazbesti (visbīstamākais; taisnas adatveida šķiedras, lēnāk izvadās).

Cilvēks, kas bijis pakļauts azbesta iedarbībai, nesaslimst uzreiz, bet tikai pēc 20—50 gadiem. Azbestu saturošus priekšmetus plaši ražoja 1970.-1980. gados. Maksimālā saslimstība ar mezoteliomu tiek prognozēta ap 2010.—2025. gadu. [2]

Klīniskā aina

Divas trešdaļas pacientu ir 40—70 gadus veci, kuriem pirms 20 vai vairāk gadiem bieži bijis kontakts ar azbestu. Simptomi nespecifiski. Lielākā daļa pacientu slimības sākumā jūt mānīgas sāpes krūtīs (40—70%) vai aizdusu (60—80%). Var būt arī klepus (10%), svara zudums (30%), drudzis (30%) vai subfebrilitāte, retāk balss aizsmakums vai rīšanas traucējumi. Šķidrumu pleiras telpā konstatē 75—90% pacientu. Simptomi parādās vairākus mēnešus pirms pirmās vizītes pie ārsta un nereti tiek saistīti ar torakalģiju, kardiālām sāpēm, vēdera sāpēm. [3]

Klīniski izšķir 3 formas:

• tumorozā forma, kam raksturīgas sāpes, bet rentgenoloģiski — difūzs, parasti vienpusējs pleiras sabiezējums;
• eksudatīvā forma, kam tipiska masīva, nereti hemorāģiska eksudāta veidošanās;
• jauktā forma, kad atrod gan pleiras sabiezējumu, gan eksudātu.

Diagnostika

Diagnostikā izmanto divas radioloģiskās metodes — RTG un DT. Krūškurvja pārskata RTG ir orientējoša izmeklēšanas metode, kur var redzēt pleiras sabiezējumu, pleiras izsvīdumu, plaušas apjoma samazinājumu, videnes nobīdi bojātās puses virzienā. DT ir diagnostikas pamatmetode, kur var redzēt izsvīdumu pleiras telpā, pleiras (arī starpdaivu) sabiezēšanos, plaušu kompresiju ar audzēja masām, hemitoraksa izmēra samazinājumu, videnes nobīdi (skat. 6. attēlu).

Diagnostikā var izmantot arī magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) izmeklējumu audzēja lokālas izplatības precizēšanai (mīksto audu iesaistīšana (diafragmas, krūškurvja muskuļu, fascijas)) un pozitronu emisijas tomogrāfiju (PET), lai noteiktu limfmezglu stāvokli un attālas metastāzes, kā arī precizētu biopsijas vietu. Radioloģiskie izmeklējumi (DT, MRI) ne vienmēr var precizēt slimības stadiju. Pēc ķirurģiskas iejaukšanās sakritību konstatē 55—75% gadījumu.

Vienmēr svarīga ir pleiras šķidruma citoloģiska izmeklēšana un histoloģiska izmeklēšana pēc parietālās pleiras biopsijas. Torakoskopiska pleiras biopsija ļauj iegūt pietiekamu materiālu vizuālā kontrolē. Slimības sākumposmos parietālajā pleiras telpā parādās balti vai pelēki mezgliņi vai pārslas, tad, audzējam progresējot, pleirālā virsma kļūst biezāka, ar mezglainu struktūru, bet vēlāk audzēja audi pakāpeniski izplatās visos virzienos, veidojot nepārtrauktu slāni un izklājot visu iesaistīto krūškurvja pusi. [1]

Mezoteliomas diagnostikā izšķir trīs histoloģiskos variantus:

• epiteloīds (50—70%);
• jaukts (20—25%);
• sarkomatozs (7—20%).

Terapija

Vidējais dzīves ilgums bez ārstēšanas ir 6—8 mēneši. Dažādos pētījumos dati atšķiras. Izmanto gan tradicionālās audzēju ārstēšanas metodes — ķirurģiju, ķīmijterapiju un staru terapiju, gan arī mazāk izplatītas metodes — imūnterapiju, gēnu terapiju, fotodinamisko terapiju. Ārstēšana joprojām nav efektīva:

• vidējā dzīvildze no diagnozes noteikšanas brīža ir 13—15 mēneši;
• vairāk nekā 5 gadu dzīvildze paredzama tikai atsevišķiem pacientiem;
• nav kontrolētu pētījumu par ārstēšanu, kas būtiski pagarinātu dzīvildzi. [4]

Diskusija

Prof. V. Pīrāgs: Ja jūs strādātu Vidzemes slimnīcā toreiz, kad pacienti stacionēja pirmo reizi, pagājušā gada oktobrī. Ko jūs darītu citādi?

Dr. Z. Kravale: Es noteikti neveiktu DT uz tāda hidropneimotoraksa fona. Iepriekš drenējot gaisu un šķidrumu, labāk varētu izvērtēt gan plaušas, gan pleiru. Mūsu radiologi pārskatīja šo DT un redzēja, ka jau tad bazāli pleira bija izmainīta, ar nelielām nodulārām struktūrām. Iespējams, vajadzēja ātrāk pieņemt lēmumu par ķirurģisku iejaukšanos diagnostikas nolūkā.

Prof. A. Pētersons: Paciente lietoja bromazepāmu un fenozepāmu. Cik nopietna bijusi trauma? Vai varbūt tai ir kāda saistība ar šo slimību? Vai arī tā ir reta sakritība? Ne jau tik bieži mēs krītam un nopietni sasitamies. Vai arī tā bija viegla trauma, ko paciente atcerējās, jo ārsts jautāja?

Dr. Z. Kravale: Domāju, ka tur nav saistības ar mezoteliomu. Tāpat nedomāju, ka tā bija nopietna trauma, jo pacientei nebija ribu lūzumu. Interesanti, ka manā nelielajā pieredzē bijuši vairāki pacienti ar mezoteliomu, un visi šo slimību visbiežāk saistījuši ar kādu traumu, piemēram, autobusā uzsitušies uz roktura; mūsu gadījumā paciente nokritusi mežā. Taču patiesībā nekādas saistības nav.

Prof. V. Pīrāgs: Par riska faktoriem. Klasiskais riska faktors ir azbests. Man ienāca prātā, ka Valmierā bija un vēl arvien ir stiklšķiedras rūpnīca. Vai pacientei ir kaut kāda profesionāla anamnēze?

Dr. Z. Kravale: Nē, nav. Paciente vairāk ar zemniecību nodarbojusies.

Prof. A. Pētersons: Mūsu pacientiem ir arī eksudāti pleiras telpā, hiperhidrācijas stāvokļi. Bieži ir nesakritība starp to, ko redz rentgenā, un to, ko atrod sonogrāfijā. Sonogrāfijā atrod punktējamu šķidrumu pleiras telpā, bet rentgenizmeklējumā tā ir pavisam nedaudz. Arī šajā gadījumā līdzīgi: rentgenā viena atrade, sonogrāfijā — otra. Sonogrāfija šajā gadījumā attiecībā uz pašu pleiras bojājumu izrādījās jutīgāka metode nekā vienkāršs rentgenizmeklējums.

Dr. Z. Kravale: Ja runājam par šķidruma daudzuma izvērtēšanu pleiras telpā, noteikti US ir visjutīgākā metode. Šajā gadījumā radioloģiski izmaiņas nenosaka šķidrums, bet ļoti sabiezētā pleira, kas radioloģiski var atgādināt šķidrumu.

Dr. A. Buls: Pleiras mezotelioma ir interesanta sarežģītībā un daudzveidībā, jo šeit saskaras pulmonoloģija, onkoloģija un arodmedicīna. Tāpēc šī slimība ir pētīta visā pasaulē, lielākoties saistībā ar arodfaktoriem. Domāju, daļa auditorijas atcerēsies, ka Briselē trīspadsmit gadus (1991.—2004.) kapitāli renovēja Eiropas Komisijas ēku Berlaymont, jo tās termoizolācijā bija izmantoti azbestu saturoši materiāli. Ēka bija labi izmantojama no ekspluatācijas viedokļa — ne pārāk veca, ne nolietojusies, bet tieši bailes no kontakta ar azbestu lika ēku nojaukt un tās vietā būvēt citu, jau ar mūsdienīgākiem izolācijas materiāliem.

Kāpēc izvēlējāmies šo gadījumu demonstrāciju? Šis stāsts par pleiras mezoteliomu ir klasisks. Ar to mēs saskaramies, diagnosticējot mezoteliomas pacientus Latvijā. Visbiežāk azbesta ekspozīcija šiem pacientiem nav izsekojama. Pasaulē tas ir pirmais etioloģiskais faktors, bet Latvijā no 20—30 pacientiem varu atcerēties tikai vienu, kam skaidri bija izsekojama saistība ar azbestu. Cilvēks bija atbraucis no Austrālijas, kur 1950.—1960. gadu mijā intensīvi strādājis celtniecībā tieši ar azbestu saturošiem izolācijas materiāliem.

Par diagnostiku. Ne vienmēr iespējams diferencēt pleiras mezoteliomu, īpaši epiteloīdo variantu, no adenokarcinomas. Skaidrs, ka ievērojami biežāk nekā pleiras mezotelioma ir plaušu adenokarcinoma. Imūnhistoķīmiskās metodes diagnostikā izmanto plaši, jau otro gadu desmitu strādā arī Eiropas patologanatomu darba grupa, kas vāc datus, analizē un regulāri sniedz rekomendācijas par reaktīviem, kas nonākuši viņu rīcībā, kā ātrāk un precīzāk ar krāsošanas metodēm tikt pie diagnozes.

Par terapiju. Pleiras mezoteliomas ārstēšanā izmanto jaunās metodes. Pētījumi par imūnterapiju jau bija vairākus gadus desmitus, kad prof. Muceniece izgudroja larifānu, kas tika pētīts arī dažādām ļaundabīgām pleiras mezotelimām. Diemžēl finansējuma trūkuma dēļ pētījumus nepabeidza. Eiropā un Krievijā šādi pētījumi joprojām turpinās. Tie ir imūnmodulējošie preparāti, radniecīgi interferonam. Savulaik kāds no mūsu pacientiem brauca uz Sanktpēterburgu un no turienes veda interferona preparātu, kas periodiski tika ievadīts pleirā. Ar to viņš slimību neizārstēja, bet vēl gadus trīs ambulatori devās uz intrapleirālām injekcijām Tuberkulozes slimnīcā. Kopumā viņš bija pārdzīvojis vidējo statistisko laiku.

Ziņojumā pieminēja arī gēnu terapijas metodes. Ap gadsimtu miju notika pētījumi par iespēju pleiras telpā ar gēnu terapijas metodēm ievadīt citostatiskos medikamentus, "uzsēdinot" šos preparātus uz vīrusiem, bet pēc tam vīrusus nogalinot. Šie pētījumi beidzās bez pozitīviem rezultātiem, jo bija problēmas ar vīrusiem un to izraisītām blaknēm, kuru dēļ pētniecība neturpinājās.

Prof. V. Pīrāgs: Šī bija starpdisciplīnu sēde par onkoloģijas tēmu. Onkoloģija mākslīgi tiek atdalīta no internās medicīnas un ķirurģijas. Viedokļi ir dažādi, bet manā izpratnē katram no mums jābūt arī onkologam. Šā klīniskā gadījuma demonstrācija parādīja to, kāda ir mijiedarbība ar pacienta paša subjektīvo stāvokli. Retrospektīvi ir skaidrs, ka pacientei bija sāpes krūškurvī, ko viņa saistīja ar traumu. Diemžēl ārsts, kā bieži vien retu slimību gadījumos gadās, sekoja domai, ka sāpes ir pēc traumas. Tomēr attēldiagnostika šādai interpretācijai bija dīvaina. Protams, tika mēģināts morfoloģiski diagnosticēt slimību, taču parastā pleiras satura punkcija, aspirācija un pēc tam citoloģija šajā gadījumā nav izvēles metode. Tur tiešām vajadzēja izmantot torakoskopiju. Kāpēc daži pacienti ar to pašu diagnozi dzīvo ilgāk? Angļu pētījums apliecina, ka ne jau tieši diagnoze un ārstēšana nosaka prognozi, bet paša vēža individuālā morfoloģija. Tas šobrīd ir interesants atklājums.