Kas slēpjas aiz tahikardijas?

Klīniskais gadījums

Slimības anamnēze

Paciente, 25 gadus veca, PSKUS Endokrinoloģijas centra dienas stacionārā iestājās diagnozes precizēšanai un papildu izmeklējumu veikšanai.

Iestājoties sūdzības par periodisku lēkmjveida sliktu pašsajūtu, ko raksturo sirdsklauves, galvassāpes un slikta dūša.

Anamnēzē sirdsklauves ir 6 gadus, lēkmes - 3 gadus. Paciente atzīmē, ka pēdējā pusgadā lēkmes ir biežākas un intensīvākas. Vidēji lēkmes ilgst 30 minūtes. Lēkmju laikā lieto validolu un NSPL.

Ambulatori šo sūdzību dēļ ģimenes ārsts izrakstījis vairogdziedzera hormonu analīzes, kas ir bez izmaiņām, un ultrasonoskopiju vairogdziedzerim, pēc tam FNA biopsiju vairogdziedzera mezgliem.

Vairogdziedzera punkcijas biopsija USG kontrolē (12.05.2014.)

Vairogdziedzeris parasta lieluma, gluds, homogēns. Lb. daivas vidū asi, gludi konturēts ap 22 × 15 × 12 mm liels, izteikti hipoehogēns mezgls nehomogēnu struktūru, nabadzīgu centrāla tipa vaskularizāciju. Tam blakus trīs līdzīgas struktūras mezgli (9, 9 un 7 mm lieli). Kr. daivas vidū no trim tādas pašas struktūras mezgliem sastāvoša grupa. Lielākais ap 7 mm liels. Abās daivās citās vietās vairāki ļoti sīki hipoehogēni mezgliņi. Palielinātus limfmezglus kaklā neatrod. Tipiskās vietās epitēlijķermenīšus neredz. Tiek punktēts lielākais mezgls lb. daivā (skat. 1. attēlu).

Vairogdziedzera FNA biopsijas citoloģiskā atbilde (13.05.2014.)

"Kaili" kodoli asins elementu fonā, folikulārā epitēlija retas šūnu grupas. Malignas šūnas neatrod.

USG vēdera dobuma orgāniem (21.05.2014.)

Labās virsnieres lokalizācijas apvidū divi veidojumi: lielākais (5,8 × 4 cm) ir izoehogēns, ar cistiskiem ieslēgumiem, perifēru vaskularizāciju, mazākais tuvāk nieres augšpolam, 3,8 cm, ne tik blīvs, avaskulārs. Secinājums: divi veidojumi labās virsnieres lokalizācijas apvidū, kas jādiferencē no virsnieres adenomas. Diagnozes precizēšanai nepieciešams DT izmeklējums virsnierēm.

DT virsnierēm ar i/v kontrastvielas ievadi, pēc protokola (30.05.2014.)

Labajā virsnierē ieapaļas formas, gludi konturēts veidojums 4,7 × 8,3 cm, daļu no tā aizņem nekrotiski apvidi. Kaudālāks otrs veidojums 3,4 × 3,7 cm. Kreisajā virsnierē kopumā trīs veidojumi: 0,8 × 1,4 cm, 2,1 × 2,7 cm un 2,2 × 2,2 cm. Veidojumi izteikti vaskularizēti, to blīvums vidēji bezkontrasta sērijā 35 Hv, arteriālā fāzē 80 Hv, venozā fāzē 104 Hv un vēlīnā fāzē 72 Hv. Secinājums: kopumā pieci veidojumi abās virsnierēs - pēc DT pazīmēm neadenomas (skat. 2. attēlu).

Citi izmeklējumi

Pēc datortomogrāfijas atrades paciente 25.06.2014. sakrāj 24 h urīnu, kurā tiek noteikts:

• adrenalīns 9,2 µg/24 h [];
• noradrenalīns 936 µg/24 h [] ↑↑;
• dopamīns 716 µg/24 h [] ↑↑;
• vanililmandeļskābe 2,6 mg/24 h [1].

25.06.2014. bioķīmija: Na 140 mmol/l; K 4,3 mmol/l; Ca 2,43 mmol/l.

Hormonālais spektrs: kortizols 698 nmol/l [] ↑; AKTH 28,8 pg/ml.

Slimību anamnēze, ģimenes anamnēze

Nopietnas slimības, operācijas nav bijušas, regulāri medikamentus nelieto, arī medikamentu nepanesību neatzīmē.

Objektīvais stāvoklis

Vispārējais stāvoklis apmierinošs. Normostēniska ķermeņa uzbūve. Āda sausa, silta, tīra. Vairogdziedzera labajā daivā palpējams 2 cm liels mezgls: vidēji blīvs, kustīgs. Kakla limfmezgli nav palielināti. Sirdsdarbība ritmiska 100 ×/min. TA 120/60 mmHg. Ortostāzi nekonstatē. Perifēru tūsku nav.

Izmeklējumi stacionārā

Stacionārā veikto analīžu rezultāti (08.07.2014.).

• Asinsaina: Leu 8,4 tūkst, Er 4,8 mlj, Hb 144 g/l, Tr 340 tūkst., EGĀ 2  mm/h.
• Bioķīmija: glikoze 6,3 mmol/l [] ↑, kreatinīns 43 µmol/l, kālijs 4,3 mmol/l, kalcijs 2,10 mmol/l, fosfors 1,13 mmol/l.
• Hormonālais spektrs: PTH 181,13 pg/ml [] ↑↑, TSH 1,973 mkSV/ml, kortizols serumā 25,48 mkg/dl [], tiešais renīns 44,3 mkSV/ml, aldosterons 495 pg/ml, kortizols 24 h urīnā 284,48 mkg/24 st. [], 25OH D vitamīns 18,4 ng/ml [] ↓↓.
• Metanefrīni plazmā: metanefrīns 2625 pg/ml [] ↑↑↑; normetanefrīns 3150 pg/ml [] ↑↑↑.
• Onkomarķieri: kalcitonīns 571 pg/ml [] ↑↑↑.
• Hromogranīns A 1587 V/l [] ↑↑↑.

EKG (08.07.2014.) sinusa ritms 80 ×/min., PQ 0,13''; ORS 0,07''; QT 0,39''. Sirds elektriskā ass izteikti pa kreisi (alfa leņķis - 100°). Hisa kūlīša kreisā priekšējā zara blokāde. Labā ātrija hipertrofijas pazīmes.

Acu ārsta konsultācija (08.07.2014.): Dg. Dystrophia retinae periferica. Asinsvadi normāla kalibra, gaitas.

Diagnoze

Pacienti no stacionāra izraksta (11.07.2014.) ar klīnisko diagnozi:

• multipla endokrīnā neoplāzija, 2. tips, susp.;
• abpusējas feohromocitomas susp.;
• medulārs vairogdziedzera vēzis susp.;
• sekundāra arteriālā hipertensija;
• D vitamīna deficīts;
• sekundāra hiperparatireoze.

Rekomendācijās

• Regulāra ģimenes ārsta, endokrinologa uzraudzība.
• Pacientei indicēta ķirurģiska iejaukšanās - abpusēja adrenalektomija, tireoīdektomija ar centrālu limfadenektomiju.
• Iestāties PSKUS 5. (ķirurģijas) nodaļā (20.08.2014.).
• Feohromocitomas dēļ nepieciešama pirmsoperācijas sagatavošana ar α adrenoblokatoriem Tab. Cardura XR (Doxazosinum) 4 mg × 1 vakarā.
• D vitamīna deficīta dēļ Oel. Vigantol (Cholecalciferolum) 7 pilieni (3500 SV) 1 × dienā.
• Regulāra arteriālā asinsspiediena kontrole.

Operācija - adrenalektomija

PSKUS 21.08.2014. pacientei veikta konvencionāla bilaterāla adrenalektomija (skat. 3. attēlu).

Operācijas materiāla morfoloģiskā izmeklēšana (14.09.2014.). Slēdziens: abpusējas multifokālas feohromocitomas. Ņemot vērā fokālo arhitektūras zudumu, vārpstveida šūnu un hiperhromu kodolu klātbūtni, fokālu monotoniju, angioinvāziju, nekrozi un atipisku mitožu klātbūtni, jādomā par malignu bioloģisko potenciālu.

Klīniskā diagnoze

• Multipla endokrīnā neoplāzija, 2. tips.
• Abpusējas multifokālas malignas feohromocitomas.
• Stāvolis pēc konvencionālas abpusējas adrenalektomijas (21.08.2014.).
• Pēcoperācijas virsnieru mazspēja.
• Medulārs vairogdziedzera vēzis.
• D vitamīna deficīts.
• Sekundāra hiperparatireoze.

Rekomendācijas pēc operācijas

Pacienti no ķirurģijas nodaļas izraksta (05.09.2014.) ambulatori ar vairākām rekomendācijām.

• Regulāra endokrinologa un ģimenes ārsta uzraudzība.
• Regulāra arteriālā asinsspiediena kontrole 2 × dienā.
• Pēcoperācijas virsnieru mazspējas dēļ turpināt T. Hydrocortisoni - 7:00 - 20 mg, 16:00 - 10 mg un T. Cortineff (Fludrocortison) 0,1 mg ¼ tableti 1 × rītos, devu titrējot pēc vajadzības, izvērtējot pašsajūtu, arteriālo asinsspiedienu un elektrolītu līmeni.
• Turpināt Oel. Vigantol (Cholecalciferolum) 7 pilieni (3500 SV) × 1 ar D vitamīna kontroli dinamikā pēc 2 mēnešiem un devas korekciju pēc vajadzības.
• Divkārša, trīskārša T. Hydrocortisoni deva slimības, traumas, stresa gadījumā.
• Perspektīvā plānojama tireoīdektomija (perioperatīva sagatavošana ar glikokortikosteroīdiem), tāpēc pacientei jāiestājas PSKUS 5. nodaļā (06.11.2014.).

Ģenētiskā testēšana

Pacientei tika veikta arī ģenētiskā testēšana, lai apstiprinātu MEN 2 (06.11.14.) Testēšanas pārskats molekulāri ģenētiskajiem izmeklējumiem: pārbaudāmais gēns: RET 8., 10., 11., 13., 14., 15., 16. eksoni. Gala atbilde: nav atrastas klīniski nozīmīgas izmaiņas RET gēnā. Rezultāti neizslēdz lielu delēciju vai inserciju varbūtību šajā gēna reģionā (skat. 4. attēlu).

Operācija - tireoīdektomija un limfadenoektomija

Paciente iestājas PSKUS ķirurģijas nodaļā uz totālu tireoīdektomiju un centrālu limfadenoektomiju (06.11.2014.).

Stacionārā veiktās analīzes

Onkomarķieri: kalcitonīns 1476 pg/ml [] ↑↑↑, CEA 25,1 ng/ml [] ↑↑.

Bioķīmija: glikoze 4,3 mmol/l, kalcijs 2,32 mmol/l, PTH 51,89 pg/ml [].

Metanefrīni plazmā: metanefrīns 93 pg/ml []; normetanefrīns 134 pg/ml [].

Operācija

Totāla tireoīdektomija ar centrālu limfadenektomiju (07.11.2014.). Izmeklējamā materiālā vairogdziedzeris ar difūzu koloidālu strumu abās daivās (skat. 5. attēlu).

Vairogdziedzera labajā daivā invazīvs medulārs vēzis, bez kapsulas, izmēri 1,9 × 1,3 × 2,3 cm.

Vairogdziedzera kreisajā daivā ar labās daivas audzējam atbilstošu morfoloģisko struktūru medulārs vēzis ar invazīvu augšanu, izmēri 1 × 0,7 × 1,2 cm. Invāziju vairogdziedzera kapsulā nekonstatē.

Imūnhistoķīmiskajā vizualizācijā audzēja šūnas ekspresē difūzi citoplazmatiski CEA, sinaptofizīnu, kalcitonīnu un hromogranīnu A. Slēdziens: audzēja imūnfenotips atbilst vairogdziedzera medulāram vēzim.

Klīniskā diagnoze

• Multipla endokrīnā neoplāzija, 2. tips.
• Abpusējas multifokālas malignas feohromocitomas.
• Stāvoklis pēc konvencionālas abpusējas adrenalektomijas (21.08.2014.).
• Neprecizētas lokalizācijas metastāzes.
• Pēcoperācijas virsnieru mazspēja.
• Medulārs vairogdziedzera vēzis.
• Stāvoklis pēc totālas tireoīdektomijas ar centrālu limfadenektomiju (07.11.2014.)
• Pēcoperācijas hipotireoze.
• D vitamīna deficīts.

Rekomendācijas

Pacienti izraksta (10.11.2014.) ambulatori ar vairākām rekomendācijām.

• Regulāra endokrinologa un ģimenes ārsta uzraudzība.
• Regulāra arteriālā asinsspiediena kontrole 2 × dienā.
• Pēcoperācijas virsnieru mazspējas dēļ turpināt T. Hydrocortisoni - 7:00 - 20 mg, 16:00 - 10 mg un T. Cortineff (Fludrocortison) 0,1 mg ¼ tableti 1 × rītos, devu titrējot pēc vajadzības, izvērtējot pašsajūtu, arteriālo asinsspiedienu un elektrolītu līmeni.
• Divkārša, trīskārša T. Hydrocortisoni deva slimības, traumas, stresa gadījumā.
• Sākt L-Thyroxini 100 mkg no rīta tukšā dūšā, ar TSH, FT3 un FT4 kontroli dinamikā pēc 3 mēnešiem, devu titrējot pēc vajadzības.
• Turpināt Oel. Vigantol (Cholecalciferolum) 7 pilieni (3500 SV) × 1 ar D vitamīna kontroli dinamikā pēc 2 mēnešiem un devas korekciju pēc vajadzības.
• Kalcitonīna, hromogranīna A kontrole pēc 3 mēnešiem.
• Nepieciešams papildu izmeklējums - 123I-MIBG scintigrāfija metastāžu precizēšanai.

Diskusija

Prof. V. Pīrāgs: Vai ir kas zināms par pacientes ģimenes anamnēzi?

Dr. I. Puzaka: Pacientes mātei un brālim ir noteikts kalcitonīna līmenis asinīs, bet tas nepārsniedz normu. Bērnu pacientei nav. Tēvs ir miris, bet viņa nāves iemesls nav skaidrs.

Prof. V. Pīrāgs: Izvērtējot pacientes anamnēzi: ko varēja darīt citādi, lai agrīnāk atklātu maligno, multifokālo slimību un to adekvāti ārstētu?

Dr. I. Puzaka: Pacientei sirdsklauves ir 6 gadus. Nav tā, ka viņa nebūtu gājusi pie ārsta. Paciente pieradusi, ka ikdienā sirds ritms ir ap 100. Bet lēkmes kļuva biežākas, izteiktākas un smagākas, simptomi nāca klāt un klāt. Paciente nomainīja ģimenes ārstu, un viņš sāka meklēt iemeslu šīm lēkmēm.

Prof. V. Pīrāgs: Jāpievērš uzmanība pacientiem, kam ir šīs neskaidrās lēkmes.

Dr. N. Fokina: Runājot par konkrēto klīnisko gadījumu: ja pacientei būtu ieteikts lēkmju laikā pamērīt arteriālo asinsspiedienu, pievērst uzmanību sejas krāsai lēkmju laikā (feohromocitomas krīzes laikā tā ir bāla), iespējams, specifiska izmeklēšana būtu sākta ātrāk.

Prof. H. Čerņevskis: Vai notiek šo pacientu uzskaite? Vai šie pacienti ir onkologu vai endokrinologu interese?

Dr. N. Fokina: Domāju, ka pašlaik viņus neviens neuzskaita. Mūsu uzraudzībā ir viena ģimene. Kopā trīs pieaugušie un divi bērni. Man nav ziņu par visu Latviju.

Prof. V. Pīrāgs: Šis ir interesants jautājums, un viens no secinājumiem pēc šīs sēdes tomēr būtu, ka jāveido reto slimību reģistrs. Tādas iniciatīvas ir visā Eiropā, jo vienā valstī, protams, šādus reģistrus veidot grūti. Ar skrīningu ir vēl interesantāks jautājums, jo te vajadzētu sadarboties ģenētiķiem un tiem, kas uztur datubāzes, lai kopā varētu veikt lielu ģimeņu skrīnēšanu.

Skaidrs, ka no feohromocitomas nomirst daudz vairāk cilvēku, kuri pat nezina, ka tā viņiem ir.

Prof. H. Čerņevskis: Jautājums bija par onkologu piesaisti. Vai te vajadzētu kādu specifisku ķīmijterapiju?

Dr. N. Fokina: Vairogdziedzera medulāra vēža vienīgā ārstēšanas metode ir operācija, to nevar starot, arī ķīmijterapijai tas nepadodas. Arī malignas feohromocitomas galvenā ārstēšanas metode ir operācija.

Īss pārskats par multiplas endokrīnas neoplāzijas (MEN) sindromiem

(Dr. N. Fokina)

Lai runātu par MEN sindromu, jābūt vismaz diviem no trim tālāk minētajiem endokrīnajiem audzējiem. Arī tad, ja konstatē tikai vienu no minētajiem endokrīnajiem audzējiem personai, kuras asinsradiniekiem jau ir pierādīts MEN sindroms.

Multipla endokrīna neoplāzija, 1. tips (MEN 1)

Pārmanto - AD. Šā sindroma gadījumā - epitēlij-ķermenīšu, adenohipofīzes (prolaktinoma, akromegālija, Kušinga slimība) un enteropankreātiskās sistēmas (insulinoma, vipoma, gastrinoma, karcinoīdo audzēju) neoplāzija.

Sastopamība: 2-5 no 100 000, sievietes : vīrieši = 1 : 1.

Patoģenēze: 11q13 menīna gēna - audzēja supresorgēns - defekts jeb mutācija.

Primāra hiperparatireoze 100% pārņem 50 gadu vecumā, bet tipiskās klīniskās izpausmes parādās jau 20-25 gadu vecumā. [1]

Multipla endokrīna neoplāzija, 2. tips

Iedala: MEN 2A tips un MEN 2B tips. Abus tipus pārmanto - AD.

Sastopamība kopējā populācijā: 1-10 no 100 000.

MEN 2 sindroms ir iedzimta slimība, ko izraisa RET protoonkogēna aktivējošā mutācija. [2]

MEN 2A tipu raksturo vairogdziedzera medulāra karcinoma (90-100%), mono-/bilaterāla feohromocitoma (50%), multiglandulāra epitēlijķermenīšu hiperplāzija (20-30%).

MEN 2A sindroma gaita atkarīga no RET olbaltuma aktivācijas pakāpes, kas pārmērīgi inducē šūnu augšanu, tādējādi veicinot neoplastisku transformāciju. [1; 2]

MEN 2B tipu raksturo vairogdziedzera medulārs vēzis (90-100%), mono-/bilaterāla feohromocitoma (50%), gļotādas neirinomas-zarnu ganglioneiromatoze (75-90%).

MEN 2B pamatā ir punktveida mutācija jau intracelulārajā RET olbaltumu domēnā, kura izraisa nepareizu intracelulāro signālu. [2]

Diagnostika

Molekulārģenētiskās analīzes iesaka veikt visiem pacientiem ar vairogdziedzera medulāru vēzi (25% gadījumu asociēts ar MEN 2 sindromu!), feohromocitomas un primāras hiperparatireozes kombināciju, simptomu gadījumā, kas liecina par MEN 2B formu, kā arī visiem pierādīta MEN 2 sindroma slimnieka ģimenes locekļiem. [2]

Ārstēšana

Ārstēšanā izšķir divus aspektus: ārstēšanas stratēģija pēc slimības klīniskās izpausmes (operācija) un profilaktiska ārstēšana cilvēkiem, kam konstatē RET protoonkogēnu mutāciju.

Vairogdziedzera medulārs vēzis - izvēles stratēģija ir pilnīga tireoīdektomija ar centrālās daļas limfmezglu rezekciju. Tā kā operācijas rezultāts atkarīgs no tā, cik pilnīgi izoperē vairogdziedzera audus (c šūnas lokalizējas difūzi parenhīmā), operācija jāveic pieredzējušam ķirurgam.

Feohromocitomas ārstēšanas stratēģija ir unilaterāla vai bilaterāla adrenalektomija - audzējs lokalizējas vienā vai abās virsnierēs. Pēc vienpusējas adrenalektomijas katru gadu jāveic kateholamīnu noteikšana 24 h urīnā vai metanefrīni serumā, lai savlaicīgi konstatētu feohromocitomas attīstību otrā virsnierē. [2]

Ja klīniski pierādīts MEN sindroms, tiek veikta pacienta ģenētiskā skrīnēšana uz attiecīgo MEN sindromu. Piemēram, ja gados jaunam pacientam diagnosticē vairogdziedzera medulāru vēzi vai feohromocitomu un ģimenes anamnēzē pirmās un otrās pakāpes radiniekiem arī ir vairogdziedzera medulārs vēzis vai feohromocitoma. Šādā gadījumā vienmēr vajadzētu aizdomāties par MEN sindromu un veikt ģenētisko testēšanu, jo sindroms, iespējams, klīniski līdz galam vēl nav izpaudies. Apstiprinošas atbildes gadījumā pēc MEN sindromu vadlīnijām šie pacienti un viņu bērni agrīni specifiski jāārstē un regulāri jākontrolē dinamikā.