Horionkarcinoma. Hroniskas trombemboliskas plaušu hipertensijas iemesls

Klīniskajā gadījumā — 31 gadu veca sieviete ar horionkarcinomu plaušu artērijās, kurai sākotnēji tika diagnosticēta hroniska trombemboliska plaušu hipertensija. Metastātiska horionkarcinoma būtu apsverama kā diferenciāldiagnoze sievietēm auglīgā vecumā, kurām konstatēta plaušu artēriju trombembolija.

Klīniskais gadījums

2013. gada augusta vidū 31 gadu jaunai sievietei pēkšņi sākās asas, durošas sāpes krūtīs, izteiktākas kreisajā pusē, kas neizzuda arī miera stāvoklī. Pēc pāris dienām pievienojās neproduktīvs klepus. Paciente devās pie ģimenes ārsta (ĢĀ), kas nosūtīja uz krūškurvja rentgenogrāfiju (RTG). Pēc RTG atrades, kas ĢĀ raisīja aizdomas par pneimoniju, pacientei parakstīja empīrisku antibakteriālu terapiju. Tomēr pacientei pieauga elpas trūkums, septembrī viņa tika stacionēta RAKUS, lai veiktu padziļinātus izmeklējumus.

Slimību anamnēze

No pacientes iepriekšējās anamnēzes jāatzīmē, ka 2012. gada februārī pacientei spontānās, priekšlaicīgās (34 gestācijas nedēļas) dzemdībās piedzima otrais bērns. Tā kā pēc dzemdībām saglabājās metrorāģija, pacientei pēc nedēļas veica dzemdes kiretāžu. Tomēr asiņošana saglabājās, paciente devās pie sava ĢĀ, kas nosūtīja uz vairākiem izmeklējumiem, kur noteica arī bēta cilvēka horiongonadotropīna (β–HCG) līmeni serumā, kas bija 2690 mV/ml (references intervāls vīriešiem un sievietēm, kas nav grūtnieces, < 5 mV/ml). Tomēr paaugstinātais β–HCG līmenis tika uzskatīts par normu neseno dzemdību dēļ un analīzes netika atkārtotas. Lietojot orālo hormonālo kontracepciju (Daylette — drosperidons/etinilestradiols 3 mg/0,02 mg), asiņošana no dzemdes beidzās.

Izmeklējumi stacionārā

RAKUS veiktā krūškurvja datortomogrāfija (DT) ar kontrastvielu (k/v) norādīja uz abpusēju plaušu artēriju trombemboliju (PATE) — labās plaušas artērijas trombembolija ar rekanalizācijas pazīmēm, jaunas trombemboliskas izmaiņas kreisās plaušas lejasdaivas artērijā. Pacientei noteikta diagnoze — abpusēja PATE. Retrospektīvi aprēķinot pacientes PATE prognozi pēc PESI skalas, tā bija ļoti zemas riska pakāpes PATE (31 punkts pēc PESI). Tāpat DT uzrādīja dilatētu kreisās nieres artēriju ar maziem trombiem, mazā iegurņa vēnu varikozitāti un nehomogēnu dzemdi. Dupleksa ultrasonogrāfijā (US) kāju vēnām netika atklātas pazīmes, kas liecinātu par dziļo vēnu trombozi, un ginekoloģiskās US laikā netika atklāta nekāda patoloģija. Asins analīzes bija normas robežās, izņemot paaugstinātu d dimēru līmeni — 2,8 mg/l (references intervāls ≤ 0,5 mg/l), nedaudz paaugstinātu C reaktīvā olbaltuma (CRO) līmeni (25,8 mg/l), vieglu anēmiju (Er — 4,07 ×1012/l, Hb — 11,2 g/dl). Citi izmeklējumi (augstas jutības troponīni, EKG, asins bioķīmija, koagulogramma) bija normas robežās.

Slimības gaita

Pacientei pārtrauca orālo kontracepciju un sāka antikoagulāciju ar rivaroksabānu.

Kontroles krūškurvja DT ar k/v pēc trim mēnešiem bija redzama labās plaušas lejasdaivas tromb-embolija, rekanalizācijas pazīmes kreisās plaušas lejasdaivas artērijā, kā arī aizdomas par trombu apakšējā dobajā vēnā (IVC). Kreisās nieres artērija un vēnas mazajā — bez izmaiņām. Atkārtota ginekoloģiskā US — bez patoloģiskas atrades. Asins analīzes — normas robežās, izņemot arvien nedaudz paaugstinātu CRO (20,2 mg/l). Tika nolemts veikt trombofīlijas ģenētisko testēšanu (kas neapstiprinājās) un turpināt terapiju ar rivaroksabānu.

ām. Atkārtota ginekoloģiskā US — bez patoloģiskas atrades. Asins analīzes — normas robežās, izņemot arvien nedaudz paaugstinātu CRO (20,2 mg/l). Tika nolemts veikt trombofīlijas ģenētisko testēšanu (kas neapstiprinājās) un turpināt terapiju ar rivaroksabānu.

2014. gada jūlijā pacientei trombemboliju profilaksei plāna kārtā tika ievietots IVC filtrs un embolizēta kreisā dzemdes vēna. Pēc orālo kontraceptīvu pārtraukšanas pacientei bija atsākusies metrorāģija, kas antikoagulantu lietošanas fonā pastiprinājās.

Atkārtota stacionēšana

2014. gada augustā paciente tika stacionēta PSKUS ar anēmiju. Pacientei veica laparotomisku totālu histerektomiju bez dzemdes piedēkļu izņemšanas. Operācija noritēja bez sarežģījumiem, neilgi pēc operācijas pacienti izrakstīja. Operācijas laikā izņemtā dzemde makroskopiski bija palielināta atbilstoši 5.—6. gestācijas nedēļai. Griezumā dzemdes dobums bija gluds, sienas biezas, pēc ārsta domām, iespējama adenomioze. Dzemdes histoloģiskajā analīzē patoloģija netika novērota.

Stāvokļa pasliktināšanās

2014. gada septembrī pacientei parādījās progresējošs elpas trūkums, vājums, apakšstilbu tūska un funkcionālo spēju samazināšanās. Konsultācijas ar vairākiem speciālistiem un kardioloģisku, autoimūnu, hematoloģisku, endokrīnu iemeslu (arī malignitātes) meklējumi nevainagojās ar panākumiem.

2015. gada 16. janvārī paciente ar smagu elpas trūkumu un akrocianozi tika stacionēta PSKUS. NMC veiktās asins gāzu analīzes ar nepārtrauktu 2 l/min. skābekļa terapiju: pH 7,437 (references intervāls 7,336—7,438), PaCO2 34,2 mmHg (references intervāls 35,7—45,7 mmHg) un PaO2 53,8 mmHg (references intervāls 77,2—97,2 mmHg). Pacientei bija paaugstināts d dimēru līmenis — 1,82 mg/l. Krūškurvja DT ar k/v bija redzama hroniskas PATE aina ar dinamikā pieaugošām trombotiskām masām, diseminētām izmaiņām plaušu vaskulatūrā, rupjšķiedrainu fibrozi un matstikla aizēnojumiem (1. attēls). Ehokardiogrāfiski redzama sirds labo daļu palielināšanās ar mērenu trikuspidālu regurgitāciju. Novērtētais plaušu artērijas sistoliskais spiediens (sPAP) bija 75 mmHg (references intervāls < 30 mmHg), radot aizdomas par plaušu hipertensiju (PH). Pacientes fiziskās spējas bija strauji pasliktinājušās, šajā brīdī viņai bija IV funkcionālā klase pēc NYHA.

Sirds katetrizācija

Sirds labo daļu katetrizācijas laikā noteiktais vidējais spiediens plaušu artērijā (mPAP) 30 mmHg un plaušu kapilāru ķīlēšanās spiediens (PAWP) < 15 mmHg apstiprināja prekapilāras PH klātbūtni (1. tabula) un pēc iepriekšējo izmeklējumu datiem ļāva noteikt hroniskas trombemboliskas plaušu hipertensijas (HTEPH) diagnozi. Tika sākta patoģenētiska PH terapija ar riociguatu. Tāpat pacientei konstatēta arī subklīniska hipertireoze: TSH 0,010 (0,4—4,0) µIU/ml, FT4 1,57 (0,7—2,0) ng/dl.

Pulmonālā endarterektomija

Ņemot vērā plašo plaušu artēriju iesaisti un simptomu smagumu, pacienti par iespējām veikt dzīvību glābjošu operāciju — pulmonālo endarterektomiju (PEA) konsultēja speciālisti no Vīnes Universitātes slimnīcas (Allgemeines Krankenhaus der Stadt Wien — AKH).

2015. gada 9. martā paciente pārvesta uz AKH un pēc atkārtotiem izmeklējumiem Vīnē HTEPH speciālistu konsilijs nolēma, ka, lai gan klīniskā aina atgādina HTEPH, tomēr poligonālais tilpuma defekts galvenajā plaušu artērijā ar ekstravaskulāriem komponentiem attēldiagnostikas atradē austriešu speciālistos raisīja aizdomas par plaušu artērijas angiosarkomu, nevis trombu.

Pēc iegūtajiem izmeklējumu datiem nolemts, ka ieguvumi no PEA atsver operācijas riskus, un 13. martā pacientei tika veikta PEA, kas noritēja bez komplikācijām. Intraoperatīvi tika izņemts audzējs, kas no galvenās plaušu artērijas iesniedzās daivu un segmentālajās artērijās.

Operācijas materiāla histoloģiskā analīze atklāja horionkarcinomu. Retrospektīvi analizējot pacientes asins paraugu, kas tika paņemts pirmsoperāciju periodā, atklājās, ka pacientes β–HCG līmenis serumā bija 294 742 mV/ml.

AKH onkologi rekomendēja ķīmijterapiju četru kursu veidā pēc PEB shēmas (cisplatīns, etopozīds, bleomicīns). Paciente labi panesa ķīmijterapiju un pēdējo kursu pabeidza 2015. gada jūlijā. 2015. gada septembrī pacientes β–HCG līmenis serumā bija 6,3 mV/ml. Paciente ir pilnībā atguvusi funkcionālo kapacitāti (I klase pēc NYHA), un pēdējā krūškurvja DT ar k/v parādīja gandrīz pilnīgu abu plaušu artēriju revaskularizāciju (2., 3. attēls).

Pārskats par patoloģiju

Jebkādas izcelsmes materiāls, kas ir lielāks par ~10 mikrometriem, nonākot venozajā asinsritē, var nosprostot plaušu artēriju vai kādu no tās zariem, rezultējoties ar plaušu emboliju (PE). Pacientiem ar PE vai PATE var būt tipiski (sāpes krūtīs, elpas trūkums) vai atipiski (hemoptīze, vēdersāpes u.c.) simptomi. Tomēr lielākajai daļai pacientu primārajā apskatē simptomu nav. Arī pie apjomīgas PE simptomi var variēt no pēkšņas hemodinamiskas nestabilitātes līdz pakāpeniski pieaugošam elpas trūkumam. [1; 2] PE iespējamība būtu apsverama pacientiem ar respiratorās sistēmas simptomiem, kam nav cita acīm redzama iemesla.

Etioloģija

Tā kā PE var rasties dažādu iemeslu dēļ un obstrukcija var veidoties no dažādiem materiāliem (trombi, gaiss, tauki, amnija šķidrums, svešķermenis, audzējs u.c.), svarīgi ir noteikt PE etioloģiju, jo terapija un prognoze var ievērojami atšķirties. [2]

Līdz pat 26 % pacientu ar blīviem vienlaidu ļaundabīgiem veidojumiem autopsijā ir novērojami intravaskulāri audzēju emboli plaušās, lai arī diagnoze bieži vien tiek noteikta tikai pēc nāves. [3] Retos gadījumos audzēja embols plaušās var rasties horionkarcinomas dēļ, kas ir ļaundabīgs gestācijas trofoblastiskās slimības veids. Horionkarcinomai raksturīga agresīva endometrija un miometrija invāzija un agrīnas hematogēnas metastāzes, visbiežāk (80 % gadījumu) — plaušās. [4; 5] Lai arī lielākā daļa horionkarcinomas gadījumu rodas pēc molāras grūtniecības (pūslīšu molas) evakuācijas, gestācijas horionkarcinoma attīstās arī aptuveni 1 no 30 000 nemolāru grūtniecību. Ja horionkarcinomu diagnosticē pēc veiksmīgām (dzīvi dzimuša augļa) dzemdībām, šī grūtniecība visbiežāk ir noritējusi normāli. [4] Tāpat horionkarcinoma var veidoties sievietēm, kas nav bijušas stāvoklī, kā arī vīriešiem. [6]

Primāra pulmonāla horionkarcinoma (PPH)

Ārkārtīgi rets audzējs, kas atrodas tikai plaušās un parasti nav saistīts ar molāru grūtniecību, abortu, ektopisku grūtniecību vai normālu grūtniecību un veiksmīgām dzemdībām. Tā kā horionkarcinoma plaušās bieži nonāk metastazēšanās rezultātā, PPH diagnoze būtu nosakāma tikai pēc rūpīgas primārā audzēja izslēgšanas citviet ķermenī: mazajā iegurnī, videnē, retroperitonejā, kā arī būtu jāizslēdz cita plaušu audzēja iespējamība. [6; 7] Informācija par konkrēto klīnisko gadījumu norāda uz PPH, jo citās lokalizācijās audzējs netika atrasts un gan sākotnējā, gan atkārtotā histerektomijas materiāla histoloģiskā analīze noraidīja audzēja klātbūtni dzemdē.

Diagnostika

Horionkarcinomai raksturīga metrorāģija un augsts bēta cilvēka horiongonadotropīna (β–hCG) līmenis urīnā un serumā. Tomēr nespecifisko simptomu dēļ diagnoze parasti aizkavējas. [8] Ja sievietei pēc grūtniecības asiņošana no dzemdes saglabājas ilgāk par 6 nedēļām, būtu jānosaka β–hCG līmenis, lai izslēgtu jaunas grūtniecības iestāšanos vai iespējamu gestācijas trofoblastisko neoplāziju. [9] Tā kā horionkarcinoma lielos daudzumos ražo β–hCG, dažām pacientēm (tāpat kā aprakstītajā gadījumā) attīstās hipertireoze, jo augsts β–hCG līmenis asinīs var aktivēt tireotropā hormona (TSH) receptorus, tādējādi patoloģiski pastiprinās vairogdziedzera darbība. [10]

Simptomi

Embolisku horionkarcinomu sākotnējās stadijās kļūdaini var diagnosticēt kā pneimoniju vai tuberkulozi, jo pacientēm ir tādi nespecifiski sim-ptomi kā elpas trūkums, sāpes krūtīs, klepus un patoloģiska krūškurvja rentgenogramma. Ginekoloģiskajiem simptomiem varbūt nepievērš pienācīgu uzmanību. Plaušu artēriju obstrukcijai pieaugot, spiediens tajās paaugstinās, pacientēm sāk parādīties plaušu hipertensijas (PH) simptomi. Krūškurvja DT ar k/v var parādīt segmentālus vai subsegmentālus intraluminālus pildījuma defektus plaušu artērijās ar aizēnojumiem distālajos plaušu reģionos. Šāda atrade kopā ar klīnisko ainu kļūdaini vedina domāt par PE, konkrētāk — HTEPH. Tāpēc nereti laiks no pirmajiem simptomiem līdz pareizai diagnozei un ārstēšanai ievērojami pagarinās.

Diskusija

Bagshawe un Brooks bija pirmie, kas 1959. gadā ziņoja par autopsijā atklātu horionkarcinomu plaušu artērijās pacientiem, kas miruši no PH. Viņi plaušu artēriju patoloģiju skaidroja ar audzēja embolizāciju, kas, pakāpeniski nosprostojot plaušu asinsvadus, izraisījis PH. [12]

Tomēr mūsdienās zinātnieku vidū nevalda vienprātība par to, vai plaušu horionkarcinoma ir primāra vai metastātiska. Nesenā gadījumu sērijā aprakstītas 11 pacientes ar plaušu horionkarcinomu, kam 1991.—2015. gadā attīstījusies PE vai PH. Visām pacientēm, izņemot vienu, US mazā iegurņa orgāniem un ginekoloģiskā dzemdes un olnīcu izmeklēšanā (pat autopsijā) horionkarcinoma netika atrasta. [11] Ir hipotēze, ka primāra horionkarcinoma plaušu artērijās sievietēm var rasties normālu trofoblasta šūnu onkogēnas transformācijas rezultātā, šīm šūnām nonākot sistēmiskajā asinsritē (un tālāk plaušu artērijās) aborta vai dzemdību laikā. Pretējās domās ir tie, kas uzskata, ka horionkarcinoma plaušu artērijās nonāk, metastazējoties primārajam audzējam dzemdē, kas pēcāk ir regresējis. [11]

Klasifikācija

HTEPH ir viens no pieciem PH apakštipiem (2. tabula), pēc starptautiskās PH klasifikācijas HTEPH ir iedalīta 4. grupā. [13] To raksturo obstruktīva, fibrotiski trombemboliska materiāla (arī audzēja) klātbūtne lielajos plaušu asinsvados ar pavadošu mikrovaskulāru arteriopātiju, kas rada progresējošu PH. [13; 14]

Ārstēšanas iespējas

Pulmonālā endarterektomija (PEA) ir izvēles terapijas metode HTEPH pacientiem, pēc tās ievērojami uzlabojas pacientu hemodinamiskie rādītāji, NYHA funkcionālā klase un dzīvildze. [15]

Visiem HTEPH pacientiem neatkarīgi no tā, vai ir/nav diagnosticēta trombofīlija, un neatkarīgi no iespējām veikt PEA būtu mūža ilgumā jālieto antikoagulants varfarīns (mērķa INR 2,5—3,5). [16; 17; 18] PEA laikā tiek noņemts plaušu artēriju endotēlijs, tāpēc antikoagulanti visu mūžu jālieto arī pēc šīs operācijas neatkarīgi no tā, vai PH bija izraisījis trombembols vai audzējs.

Prognoze

Lielāko daļu pacienšu ar gestācijas trofoblastisko neoplāziju veiksmīgi izārstē ar audzēja rezekciju un ķīmijterapiju; remisija 91 % gadījumu. [19; 20]

Noslēgumā

Horionkarcinoma plaušu artērijās ir reta, bet ārstējama patoloģija. Tai raksturīgi nespecifiski simptomi un radioloģiskā atrade, kas agrīnajās stadijās var atgādināt pneimoniju un tuberkulozi, bet vēlīnajās — PE un HTEPH, tādējādi apgrūtinot diagnozes noteikšanu. Nav īsti skaidrs, vai šis audzējs ir patiesi emboliskas izcelsmes. Svarīgi identificēt nespecifiskos respiratoros simptomus ar vienlaicīgu menometrorāģiju pēc grūtniecības un/vai dzemdībām un noteikt β–hCG līmeni serumā vai urīnā.

KOPSAVILKUMS

• Pacientiem ar PE vai PATE var būt tipiski (sāpes krūtīs, elpas trūkums) vai atipiski (hemoptīze, vēdersāpes) simptomi.
• Svarīgi ir noteikt PE etioloģiju, jo terapija un prognoze var ievērojami atšķirties.
• Retos gadījumos audzēja embols plaušās var rasties horionkarcinomas dēļ, kas ir ļaundabīgs gestācijas trofoblastiskās slimības veids.
• Tā kā horionkarcinoma plaušās bieži nonāk metastazēšanās rezultātā, PPH diagnoze būtu nosakāma tikai pēc rūpīgas primārā audzēja izslēgšanas citviet ķermenī: mazajā iegurnī, videnē, retroperitonejā, kā arī būtu jāizslēdz cita plaušu audzēja iespējamība.
• Pulmonālā endarterektomija (PEA) ir izvēles terapijas metode HTEPH pacientiem, pēc tās ievērojami uzlabojas pacientu hemodinamiskie rādītāji, NYHA funkcionālā klase un dzīvildze.