Hepatocelulāra karcinoma

Klīniskā gadījuma demonstrācija

(Dr. Kristīne Bernarde)

Sūdzības un slimības anamnēze

Paciente, 21 gadu veca, studente, dzīvo laukos, Ogres rajonā. Vienīgais bērns ģimenē, dzīvo kopā ar mammu. Kaitīgus ieradumus noliedz. Ģimenes anamnēzē nav norādījumu par hroniskām vai onkoloģiskām slimībām.

Slimības anamnēze: no 2010. gada periodiski vemšana, slikta dūša, bet parasti galvassāpju laikā. Tāpēc paciente izmeklēta RAKUS Neiroloģijas nodaļā. Veikti neiroloģiski izmeklējumi: elektroencefalogramma, DT, brahiocefālo asinsvadu doplerogrāfija. Visi izmeklējumi ir bez patoloģiskas atrades. Arī klīniskās analīzes ir normas robežās. Paciente tiek izrakstīta ar diagnozi: migrēna, somatoforma veģetatīva disfunkcija. Šajā izrakstā nebija minēts neviens izmeklējums, kas varētu liecināt par vēdera dobuma patoloģiju.

Paciente turpina sadzīvot ar sūdzībām, tomēr periodiski dodas pie ģimenes ārsta, kas parasti to traktē kā veģetatīvu disfunkciju. Tomēr 2011. gada jūlijā paciente tiek nosūtīta uz vēdera dobuma ultrasonogrāfiju. To veic Ogres slimnīcā; atrod policiklisku, nehomogēnu, samērā labi konturētu veidojumu ap 9,5 cm diametrā pie aknu vārtiem, kas iziet no aknas vai kuņģa un nav saistīts ar žultsceļiem.

Tālāk paciente tiek sūtīta uz konsultāciju pie gastroenterologa uz P. Stradiņa KUS ambulatoro daļu. Pacientes apskate ambulatorās pieņemšanas laikā - pacientes vispārējais stāvoklis apmierinošs. Astēniska ķermeņa uzbūve. Āda pabāla, sausa, tīra. Gļotādas valgas, sārtas. Plaušās vezikulāra elpošana 14 x minūtē, trokšņus neizklausa. Sirdsdarbība ritmiska 76 x minūtē. TA 130/80 mmHg. Vēders palpējot mīksts. Palpējams samērā blīvs veidojums epigastrijā kreisajā pusē, kas pāriet uz kreiso paribi, ap 10 cm diametrā, nesāpīgs. Nieru rajoni perkutori nesāpīgi. Tūsku nav.

Pacienti nosūta ambulatori uz ezofagogastroduodenoskopiju, atrod hiperēmisku gastropātiju, duodenogastrālu žults refluksu. Norādījumu par malignitāti nav. Tālāk paciente tiek nosūtīta uz VSIA Paula Stradiņa KUS 10. nodaļu diagnozes precizēšanai - datortomogrāfijai un veidojuma punkcijas veikšanai.

Izmeklējumi 10. nodaļā

Asinsaina: leikocīti 9,6 x 10^9/l, eritrocīti 3,95 x 10^12/l, Hb - 124 g/l, Ht - 35,9%, trombocīti 233 x 10^9/l.

Bioķīmija: AlAT - 48 U/l, AsAT - 40 U/ l, sārmainā fosfotāze - 101 U/l, GGT - 70 U/l, kopējais bilirubīns - 24 mkmol/l, tiešais - 2 mkmol/l, netiešais - 21, kop olbaltums - 75 g/l, albumīns - 38 g/l, urea - 1,7 mmol/ l, kreatinīns - 57 mkmol/l, Na - 142 mmol/l, kālijs - 4,2 mmol/l, hlorīdi - 106 mmol/l, kalcijs - 2,33 mmol/l.

Onkomarķieri: a fetoproteīns - 2,1 IU/ml (N 

EKG: sinusa ritms 70 x minūtē. Nespecifiskas ST,T pārmaiņas.

Koagulogramma: APTL - 31 s, protrombīns - 93,2%, INR - 1,02.

Seroloģija: HBs Ag - 0,37 (negatīvs), anti HCV - 0,09 (negatīvs).

Vēdera dobuma DT natīvi un pēc kontrastvielas ievades: aknu kreiso daivu aizņem liels veidojums apmēram 11 x 8 cm ar polinodulārām kontūrām natīvā izmeklējumā ar densitāti vidēji 50 Hv, ar centrālu hipodensu rētu, kurā redzams kalcināts. Arteriālā fāzē veidojums izteikti hipervaskulārs, intensīvi krāj kontrastvielu un agrīni izskalo portovenozajā un vēlīnajā fāzē. Visās izmeklējumu sērijās saglabājas hipodensa centrāla rēta. Līdzīga rakstura divi perēkļi - S1 3,7 cm lielākajā šķērsizmērā ar hipodensu rētu centrāli un S4 2 cm diametrā, abi veidojumi arī hipervaskulāri arteriālajā fāzē. Citus perēkļus aknās neredz. Žultsvadi nav dilatēti. Žultspūslis ar gludu sienu, bez redzamiem konkrementiem. Aknu vārtos un paraaortāli vēdera dobuma augšstāvā palielināti limfmezgli līdz 2,5 cm šķērsizmērā. Aizkuņģa dziedzeris, liesa, virsnieres, nieres bez redzamas patoloģijas. Vēdera dobumā minimāls šķidruma daudzums mazajā iegurnī. Slēdziens: pēc DT ainas maligni veidojumi aknās, vairāk jādomā par primāru TU - multifokālu fibrolamellāru hepatocelulāru karcinomu (HCC) vai HCC. Aknu vārtu, paraaortāla limfadenopātija (skat. 1. attēlu).

Aknu kreisās daivas veidojuma aspirācijas un core biopsija.

Citoloģija: atipiskas hepatocītu šūnas atsevišķi un sakopojumos, daudzkodolu šūnas - jādomā par hepatocelulāru karcinomu.

Paciente tiek izrakstīta no stacionā ra līdz galīgās histoloģiskās atbildes saņemšanai ar šādu diagnozi: aknu kreisās daivas hepatocelulāra karcinoma T4N1Mhepar. Mts aknu labajā daivā.

Preparāta patohistoloģiskā izmeklēšana: veikti sēriju griezumi un vizualizācija pēc Perla, PAS, Masona trihroma un hematoksilīna eozīna metodēm visā materiālā. Materiālā aknu audi ar plašiem audzēja apvidiem, ko veido masīvi diskkohezīvu šūnu lauki, tubulāri un trabekulāri kompleksi. Konstatē fibrozas stromas joslas. Nekrozi nekonstatē. Neoplastiskās šūnas lielas poligonālas un četrstūrainas ar plānu eozinofilu citoplazmu, bāliem, noapaļotiem, intracitoplazmatiskiem ieslēgumiem (pale bodies) globulu veidā, palielinātiem kodoliem un kodoliņiem, intranukleāriem citoplazmatiskiem ieslēgumiem, divkodolainu neoplastisku šūnu klātbūtni, sīkiem Mallory hialīna graudiem citu neoplastisko šūnu citoplazmā. Mitotiskā aktivitāte zema. Slēdziens: hepatocelulāra karcinoma, jādomā par tās fibrolamellāru variantu. Audzēja šūnu morfoloģija izslēdz tā hematoloģisku izcelsmi.

Onkokonsilijs

Diagnoze: aknu kreisās daivas hepatocelulāra karcinoma T4N1Mhepar. MTS aknu labajā daivā.

Ņemot vērā procesa lokalizāciju aknu kreisajā daivā un divos blakus segmentos, indicēta sākotnēja ķirurģiska ārstēšana. Pēc tam jālemj par ķīmijterapiju.

Operācija 2011. gada 8. septembrī. Tiek veikta aknu kreisās puses hemihepatektomija un limfadenektomija. Pēcoprerācijas periods bez komplikācijām.

Rezecētajos aknu fragmentos hepatocelulāra labi diferencēta karcinoma ar perēkļainu stromas fibrozi un nekrozi.

Četros no pieciem ekstirpētajiem limfmezgliem atrod audzēja metastāzes (skat. 2. attēlu).

Pacienti novēro onkologs. Ambulatori veikta krūškurvja un vēdera dobuma DT (skat. 3. attēlu): aknās pēc rezekcijas saglabājies viens limfmezgls paraaortāli.

Tuvākajā laikā onkologu konsilijā lems par ķīmijterapiju.

Diskusija

Prof. A. Danilāns: Vai vispār ir reāla vēl viena operācija? Vai alfa antitripsīns pacientei noteikts?

Dr. K. Bernarde: Alfa-1-antitripsīns pacientei nav noteikts. Grūti pateikt, vai atkārtotas operācijas laikā tehniski būs iespējams ekstirpēt paraaortālo limfmezglu.

Prof. V. Pīrāgs: Vai C hepatīta viņai nebija?

Dr. K. Bernarde: Nē, šim hepatocelulāras karcinomas variantam raksturīgi, ka tas attīstās veselās aknās.

Prof. A. Danilāns: Vai proteīnkināzinhibitori Latvijā ir?

Dr. K. Bernarde: Ir, onkologi plāno sākt ķīmijterapiju ar šiem preparātiem.

Prof. A. Puķītis: Par pacienti. Simpātiska meitene, kam šad tad parādās galvassāpes, dodas pie ārsta atkārtoti, nosūtīta pie neirologa, izmeklēta - diagnoze: migrēna. Migrēnai var būt slikta dūša. Bet viņai bija palpējams veidojums ~ 8 cm izmērā. Domāju, ka ārsts kādā brīdī jutis, ka simptomi īsti neiet kopā ar migrēnu. Tomēr veidojums tika atrasts. Man prieks, ka mūsu slimnīcā ir gastroenterologi, kas prot atpazīt retas slimības, ir radiologi, kas prot diagnosticēt retas slimības. Mums ir arī morfologi, kas atpazīst šādas retas slimības. Tas liecina, ka mūsu universitātes klīnikas līmenis ir labs.

Prof. V. Pīrāgs: Daži komentāri. Mums visiem vajadzētu atcerēties veco latīņu izteicienu a capite ad calcem - pacients jāizmeklē no pakauša līdz papēžiem. Biežāk ārsts pacientu izmeklē no kakla līdz nabai. Sliktas dūšas gadījumā jāizmeklē arī vēdera dobums. Reizēm ne viss tik gludi notiek arī mūsu slimnīcā. Domāju, ka šo pacienti vajadzētu izmeklēt uz attālām metastāzēm, tad, ja to nav, var plānot atkārtotu operāciju. Dzīvildze dramatiski mainās, ja metastāzes izņemtas radikāli.

Pārskats par hepatocelulāru karcinomu

(Dr. Irita Roderte)

Epidemioloģija un riska faktori

Hepatocelulāra karcinoma (HCC) ir piektais izplatītākais audzējs pasaulē, trešais biežākais nāves iemesls audzēju grupā.

Riska faktori:

• vīrusu infekcijas: hroniska Bhepatīta vīrusa infekcija, hroniska Chepatīta vīrusa infekcija;
• toksisku vielu iedarbība: hroniska alkohola lietošana, aflotoksīna iedarbība;
• vielmaiņas slimības: 2.tipa cukura diabēts, nealkohola taukainā aknu slimība, hemohromatoze, a-1-antitripsīna deficīts.

Klīniskie tipi

Difūzā tipa HCC - ātra izplatība pa portālo vēnu, vairāki mazi audzēji, strauja klīniskā gaita. Febrilā tipa HCC - reti, satur mazdiferencētas sarkomatoīdas audzēja šūnas, simulē aknu abscesu (drudzis, paaugstināta ķermeņa temperatūra, leikocitoze), strauja gaita. Holestātiskā tipa HCC - intraduktāla invāzija - žultsvados, mehāniska dzelte.

Histoloģiskie varianti

Kombinēta hepato-holangiokarcinoma - HCC + holangiokarcinoma (bieži metastāzes limfmezglos, aknu ciroze, paaugstināts a-feto-proteīns), slikta prognoze. Fibrolamellāra karcinoma - ekspansīva augšana ar fibrozi. Holangiolocelulāra karcinoma - no kanalikulārā epitēlija izejošs audzējs.

Hepatocelulārai karcinomai diagnostiski atrod vaskularizētu veidojumu virs 2 cm diametrā divos izmeklējumos vai vienā izmeklējumā atrod veidojumu kombinācijā ar paaugstinātu a-fetoproteīnu > 400 ng/ml.

Fibrolamellāra karcinoma

Rets HCC apakštips (1-2% no primāriem aknu audzējiem, 100 reižu retāk par HCC), vairāk Eiropā, ASV. Pirmo reizi aprakstījis Edmondsons 1956. gadā. Ir atšķirības izplatībā, etioloģiskajos faktoros, aknu bojājumā, prognozē, izpausmēs.

Klīniskās izpausmes

Biežāk bērniem un jauniem cilvēkiem: 5-35 gadu vecumā (6% > 40 g.v.; 85%

Sūdzības un objektīvā atrade

Parasti ir nespecifiskas sūdzības: slikta dūša, vēdera sāpes, diskomforts, pilnuma sajūta labajā paribē, svara zudums, vispārējs vājums, svīšana naktīs.

Objektīvi: palpē veidojumu vai sāpīgumu labajā augšējā kvadrantā, atrod dzelti. Aknu funkcionālie rādītāji parasti normas robežās. Reti simptomi - fulminants aknu bojājums, drudzis (simulē aknu abscesu), mehāniska dzelte, žultsceļu obstrukcija, ginekomastija, metastāzes kaulos, migrējošs tromboflebīts. Diagnosticēšanas brīdī 70% ir metastātiska limfadenopātija! Ap 50% gadījumu attīstās distālas metastāzes (vēdera dobumā, olnīcās, perikardā, os ileum, skeleta muskulatūrā).

Diferenciāldiagnostikā: HCC, fokāla nodulāra hiperplāzija, hepatocelulāra adenoma, aknu hemangiomas, metastātisks aknu bojājums, holangiokarcinoma. Tomēr literatūrā ir ziņas, ka šis aknu audzēja histoloģiskais variants var būt līdztekus citam aknu audzējam, tādējādi diferenciāldiagnostiski svarīgi to atšķirt no tipiskas HCC.

Diagnostika

Radioloģiskā diagnostika. Ultrasonogrāfija kā skrīninga metode ar augstu specifiskumu un jutīgumu ļoti noder, lai diagnosticētu šo patoloģiju. Diagnozes precizēšanai lieto arī datortomogrāfijas izmeklējumu ar i/v kontrastvielas ievadi. Parasti vizualizē jau lielu, vairāk nekā 10 cm masīvu veidojumu, kas ir ar lobulētu, heterogēnu struktūru un centrālu rētu uz normālu apkārtējo aknu audu fona. Līdz pat pusei gadījumu veidojums satur kalcinātus, 15% gadījumu ir pseidokapsula. Veidojums ir hipodenss, kas pēc kontrastvielas ievades krāj kontrastvielu.

Morfoloģiskā audu izmeklēšana ir diagnostikas zelta standarts. Nav tipisko HCC izmaiņu. Ir triāde:

• neoplastiski hepatocīti- lielas poligonālas šūnas, satur ar eozinofiliem pārbagātu, graudainu citoplazmu, tie ir trīsreiz lielāki nekā normāli hepatocīti un 1,6reizes lielāki par HCC;
• audzēja šūnas satur lielus, pūšļveida kodolus un lielus kodoliņus;
• šūnu trabekulas iestarpinātas starp fibrozu stromu- paralēli sakārtotas kolagēnas šķiedras (skat. 4. attēlu).

Prognozi noteicošie faktori

• Lielums, skaits, augšanas ātrums.
• Izplatība- metastāzes! Piecu gadu dzīvildze bez metastāzēm diagnostikas brīdī- 85%, ar metastāzēm- 39%.
• Asinsvadu invāzija (portālā vēna, aknu vēnas).
• Saglabāta aknu funkcija, cirozes pakāpe (pēc Child-Pugh klasifikācijas).
• Rezekcijas iespēja.

  

Fibrolamellāras karcinomas gadījumā prognoze ir labāka nekā HCC gadījumā, jo pacientiem parasti nav aknu cirozes, blakusslimību. Audzēja rezekcija ar limfadenektomiju iespējama lielākajā daļā gadījumu. Pēc pilnīgas rezekcijas (50-75% gadījumu) 1 gada dzīvildze - 100%, 3 gadu dzīvildze - 100%, 5 gadu dzīvildze - 65%. Kad aknu rezekcija nav iespējama tehniski - audzēja lieluma, saistības ar apkārtējiem audiem dēļ vai ir aknu ciroze -, iespējama aknu transplantācija. Rezultāti: 1 gada dzīv­ildze - 53%, 3 gadu dzīvildze 75%, 5 gadu dzīvildze 26-38%. Recidīvs 50% - 40 mēnešus pēc aknu transplantācijas.

Neķirurģiskas ārstēšanas iespējas

Perkutānas etanola injekcijas (PEI), radiofrekvences ablācija, krioablācija, ķīmiska embolizācija (intraarteriāli ievada doksorubicīnu un lipiodolu), ķīmijterapija. Ķīmijterapiju lieto, ja audzējs ir inoperabls, ir metastātisks process. Izmanto vienu medikamentu vai vairāku medikamentu kombināciju - cisplastīnu, epirubicīnu, 5-fluorouracilu, doksorubicīnu vai to kombināciju. 2008. gadā veiktā daudzcentru dubultnepārredzamā placebo kontrolētā pētījumā, kur pētīja sorafeniba (tirozīnkināzes proteāžu inhibitora) efektu uz dzīvildzi, ieguvums salīdzinājumā ar placebo bija 3 mēneši.