Gošē slimība

Klīniskā gadījuma demonstrējums (D. Seisuma)

Sūdzības un anamnēze

Pacients - 59 gadus vecs vīrietis, spānis, dzīvo Latvijā. Pirmās sūdzības par veselību radušās 2004. gadā, kad pēkšņi parādījās galvas reiboņi, nespēks, vājums. Pacients vērsies pie ģimenes ārsta un ticis nosūtīts uz konsultāciju pie neiropatologa. Analīzēs atrod vidēji smagas pakāpes trombocitopēniju (69 x 109 L).

2004. gada novembrī ambulatori tiek veikta ultrasonogrāfija vēdera dobuma orgāniem - konstatēta palielināta liesa (15,5 cm) un nierakmeņi. Tā kā pacientam konstatēta trombocitopēnija un splenomegālija - veic trepānbiopsiju, kuras rezultāts hematoloģisku saslimšanu neapstiprina.

Latvijas Infektoloģijas centrs (2005. gada 6.-12.decembris)

Izmeklējumi

Pilna asinsaina: L - 4,3 x 109­/l, E - 3,53 x 1012/l, Hb - 110 g/l, Ht - 33,1%/l, Tr - 33 x 109­/l (anēmija, smagas pakāpes trombocitopēnija).

Urīna analīze: sedimenta mikroskopijā eritrocīti 1-2-4 redzes laukā.

Asins bioķīmija: glikoze 13,8 mmol/l, dzelzs - 15,8 µ mol/l, reducētais glutations - 32 mg%, ceruloplazmīns - 0,27 g/l.

Onkomarķieri: beta 2 mikroglobulīns 3,75 mg/l (N 1,01 - 1,73 mg/l).

Imunoloģija: HbsAg - neg., antiHCV - neg., krioglobulīni - neg.

Ultrasonogrāfija vēdera dobuma orgāniem: liesa palielināta - 16 cm gara, homogēna. Labās nieres sinusā konkrements 1,5 cm diametrā, kreisās nieres sinusā konkrements 1 cm diametrā.

Fibrogastroskopija: barības vada divertikuls, gastroezofageālais atvilnis, kardijas mazspēja, sīkhemorāģiska bulbopātija

Hematologa konsultācija: pacientam plānveida kārtā vēlams iestāties Latvijas Hematoloģijas centrā diagnozes precizēšanai: jādiferencē starp primāru autoimūnu trombocitopēniju vai sekundāru trombocitopēniju uz limfoproliferatīvas slimības fona.

Diagnoze izrakstoties

Imūnā trombocitopēnija.

Nierakmeņu slimība.

Barības vada divertikuls.

Hemorāģiska gastrobulbopātija.

Rīgas Austrumu slimnīca, Linezers, Hematoloģijas nodaļa (2006. gada 5.-11. janvāris)

Izmeklējumi

Iestāšanās brīdī pacientam sūdzību nav.

Pilna asinsaina: Er - 3,7 x 1012 /l, Tr - 56 x 106/l, EGĀ - 65 ml/h.

Bioķīmija: glikoze 7,8 mmol/l.

US vēdera dobuma orgāniem: palielināta liesa 15 cm, homogēna; abās nierēs akmeņi 1 cm diametrā, rentgenogramma iegurņa kauliem, augšstilba kauliem, mugurkaula krūšu-jostas daļai, kur specifiskas patoloģiskas pārmaiņas nekonstatē, bet ir vāji izteiktas deformējošas spondilozes pazīmes.

Trepānbiopsijā redzami makrofāgi ar fagocitētu dispersu materiālu. Redz patoloģiju ar uzkrāšanās sindromu, kas varētu būt pie Gošē slimības.

Diagnoze izrakstoties

Gošē slimība.

Splenomegālija.

Vidēji smagas pakāpes trombocitopēnija.

Rekomendācijas

• Pēc viena mēneša ambulatori atkārtot pilnu asinsainu un hematologa konsultāciju.
• Vēlama magnētiskā rezonanse liesai.
• Trombocitopēnijai padziļinoties, jālemj par splenektomiju.

Gošē slimības apstiprināšana

Pacients tika informēts par slimību un to, ka ārstēšana Latvijā nav pieejama. Ambulatori tiek veikta magnētiskā rezonanse vēdera dobuma orgāniem, kur aknu parenhīmā redzami vairāki perēkļi, kuru izmēri nepārsniedz 1 cm. Ir palielināta liesa 14x14x10 cm, izmeklētajās sekvencēs pārliecinošus perēkļus liesā neredz. Slēdziens: splenomegālija. Neprecizēta rakstura sīki perēkļi aknās, kreisajā nierē. Saglabājas arī smagas pakāpes trombocitēmija - 30 x 109/l.

2007. gadā Latvijā ierodas ārsti ģenētiķi no Lietuvas. Pacientam tiek piedāvāta specifiska izmeklēšana. 2007. gada nogalē pacientam Polijā veic specifiskas Gošē slimību apstiprinošas asins analīzes, kā arī šo slimību apstiprina ģenētiski. 2008. gada 13. februārī pacientu konsultē Latvijas Medicīniskās Ģenētikas klīnikas ārste-ģenētiķe - diagnoze: Gošē slimība, I ne-neiropātiskais tips.

Rekomendācijas

• Divas reizes mēnesī saņemt specifisko enzīmu aizvietojošo terapiju (EAT) ar Cerezyme 60 U/kg P. Stradiņa KUS 9. nodaļā.
• Kontrole pie hematologa ik pēc sešiem mēnešiem (svara zudums, vājums, smagas asiņošanas, elpas trūkums, sāpes kaulos).
• Jāpārbauda ik pēc sešiem mēnešiem: hemoglobīns, trombocītu skaits, ALAT, ASAT, dzelzs, ferritīns, Chitotriosidase; jāveic kardiovaskulārās, elpošanas, muskuloskeletālās sistēmas objektīva izmeklēšana.
• Vēdera dobuma orgānu ultrasonogrāfija dinamikā (aknas, liesas izmēri, v. portae diametrs).
• Rentgenogramma simptomātiskiem sāpju punktiem.
• Pārbaude pie ārsta-ģenētiķa ik pēc sešiem mēnešiem.

2008. gada martā tiek sākta specifiskā enzīmaizvietojošā terapija ar Cerezyme (imiglicerāze) 60 U/kg vienu reizi divās nedēļās. Uz ārstēšanas laiku pacients plānveida kārtā iestājas 9. nodaļā. Ārstēšanas sākumā trombocītu skaits asinīs ir 40 tūkstoši, bet pēc pusgada uz regulāras specifiskās terapijas fona - 119 tūkstoši.

P. Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas 9. nodaļa (2009. gada 11.-16. marts)

Izmeklējumi

Stacionēšanas brīdī sūdzības par paaugstinātu asinsspiedienu, kas nekoriģējas uz terapijas fona, un sāpes labajā gūžas locītavā, kas vairāk izteiktas pie fiziskas slodzes.

Objektīvi pacientu izmeklējot, āda dzeltenīga, silta, sausa, gļotādas sārtas, valgas. Vairogdziedzeris nav palpējams. Arteriālais asinsspiediens 170/90 mmHg, frekvence - 78 x/min, toņi skaidri, tīri. Plaušas - vezikulāra elpošana, 14 x/min, trokšņus neizklausa. Vēders palpatori mīksts, nesāpīgs. Akna līdz ar ribu loku, nesāpīga, gludu malu. Liesa - nav palpējama. Apklauvējot nieru rajonu - nesāpīgs. Perifērie limfmezgli nav palielināti Perifēro tūsku nav.

Pilna asinsaina: Er 4,17x 1012/l, Hb 134 g/l, Hct 39,9 %, Tr 175 x 109/l.

Urīna analīze: urīna sedimenta mikroskopijā 30-40 eritrocīti redzes laukā.

Koprogramma: bez specifiskām izmaiņām, slēptās asinis - negatīvas.

Bioķīmija: ALAT - 21 U/l, ASAT - 17 U/l, kopējais bilirubīns - 12 µ mol/l, tiešais bilirubīns - 3 µ mol/l, kopējais olbaltums - 64 g/l, albumīns - 33 g/l, kreatinīns - 85 µ mol/l, K - 4,8 mmol/l, Cl - 104 mmol/l, Ca  - 2,37 mmol/l, Fe - 13,6 mmol/l, PTH - 4,0 pmol/l, CRO - 5,7 mg/l, PSA - 0,42 ng/ ml, glikozētais Hb - 5,8%.

RTG labās puses gūžas locītavai: Caput femoris forma un struktūra izmainī ta. Multipli izkaisīti perēkļi mijas ar sklerotiskiem kaulu ieslēgumiem. Augšstilba kaula galva nedaudz saplacināta. Locītavas sprauga nevienmērīgi sašaurināta ar subhondrālu sklerozi acetabulum virsmā. Slēdziens: Gošē slimībai atbilstīga rentgenoloģiskā aina ar osteosklerozi un aseptisku nekrozi.

Ultrasonogrāfija vēdera dobuma orgāniem. Akna gludām kontūrām. Portālās sistēmas asinsvadi akcentētu sieniņu. Apaļas formas hiperehogēns veidojums 1,2 cm liels labajā aknas daivā - hemangioma ? Liesa nedaudz palielināta - 13,1 x 6,5 cm. Diagnozes precizēšanai vēlama DT vēdera dobuma orgāniem.

DT vēdera dobuma, retroperitoneālajiem orgāniem ar kontrastvielu. Aknu labās daivas kraniāli laterālajā virsmā veidojums subkapsulāri 3 cm šķērsizmērā, citviet vairāki 6-11 mm šķērsizmērā, natīvā diezgan konkrēti konturēti un hipodensi veidojumi, pēckontrasta skenos lielākais un vairāki ma zākie vei dojumi perifērijā minimāli lakunāri kontrastējušies, bet ap mazajiem veidojumiem (lb daivas centrā un kvadrātveida daivā) perifokāla hipervaskulāra josliņa visos izmeklēšanas etapos. Biliārie vadi nav dilatēti. Pancreas, virsnieres un nieru parenhīma normas robežās. Kreisās nieres sinusā konkrements 1 cm šķērsizmērā, labās nieres sinusā konkrementi 2 x 1,5 cm šķērsizmērā. Savācējsistēmas daļas nav dilatētas un pa uretra gaitu konkrementus neredz. Ievērojamas strukturālas cistiskas pārmaiņas lb gūžas locītavas galviņā (skat. 1. attēlu).

Slēdziens: multipli atšķirīga DT raksturojuma veidojumi aknās; varētu būt hemangiomas, bet nevar nošķirt no sekundārām malignomām. Nierakmeņi. Palielinātus limfmezglus vēdera dobumā neredz. Sigmas divertikuloze bez peri-infiltrācijas pazīmēm. Cistiskas pārmaiņas lb gūžas locītavas galviņā.

Terapija nodaļā

• Cerezyme 5700 UI (60 U/kg x 95 kg)
• Cardace 5 mg rītos
• Concor 5 mg rītos
• Lacipil 4 mg vakarā
• Metforal 850 mg x 3

Diagnoze

Gošē slimība, I ne-neiropātiskais tips.

Labās puses augšstilba kaula galvas aseptiska nekroze.

2. tipa cukura diabēts, labu metabolo kompensāciju.

Nierakmeņu slimība.

Primāra arteriāla hipertensija, 3. pakāpe.

Sigmas divertikuloze.

Rekomendācijas

• Turpināt specifisko enzīmu aizvietojošo terapiju ar Cerezyme 60 IU/kg vienu reizi divās nedēļās.
• Turpināt antihipertensīvo terapiju un p/o pretdiabēta terapiju ar Metforal 850 mg trīs reizes dienā.
• Ambulatori vēlama urologa konsultācija par nierakmeņu terapijas taktiku.
• Ambulatori traumatologa-ortopēda konsultācija, lai lemtu par gūžas locītavas endoprotezēšanu.
• Ambulatori veikt magnētisko rezonansi aknām diagnozes precizēšanai.

Teorētiskā daļa (B. Lāce)

Gošē slimībai ir zināmas trīs formas (skat. 2. attēlu):

1.   tips - ne-neiropātiskā,

2.   tips - akūtā,

3.   tips - hroniskā.

Labvēlīgākais variants ir ne-neiropātiskais tips, jo nav centrālās nervu sistēmas (CNS) bojājumu. Pie 2. un 3. tipa raksturīgi smagi CNS bojājumi. 2. tips ir letāls apmēram divu trīs gadu vecumā. Raksturīga smaga hepatosplenomegālija, smagi krampji, encefalopātija, bērns apmēram sešu līdz astoņu mēnešu vecumā strauji regresē un aiziet bojā. Ļoti atšķiras 3. tips: encefalopātija, garīgās attīstības aizture, acu okuloprakses traucējumi, smagas kaulu skeleta sistēmas anomālijas. Parasti ir arī ļoti liels pectus carinatum un milzīgs kupris.

Sākotnēji slimību strikti dalīja trīs tipos, bet ar katru nākamo pētījumu parādās jauni dati, kas apstiprina: nevar šo slimību tik strikti dalīt trīs tipos, jo visur ir spektrs, visur runājam par pārklāšanās variantu (skat. 3. attēlu).

Galvenie slimības simptomi visiem tipiem ir vienādi: hepatosplenomegālija, trombocitopēnija, anēmija, osteonekroze, kaulu smadzeņu infiltrācija, Erleinmeijera kaulu deformācija (skat. 4. attēlu).

Patoģenēze

Makrofāgi ar nešķeltiem glikozilceramīdiem, kas ir t. s. Gošē šūnas, uzkrājoties aknās, liesā, kaulos, izraisa klīniskos simptomus. Makrofāgos savukārt uzkrājas viela glikozilceramīds, kuru normā glikozilceramidāze šķeļ par ceramīdu un sfingozīdu. Gošē slimības gadījumā mutācija ir gēnā GBA, kura kodētais proteīns ir beta glikozilceramidāze, līdz ar to ceramīds netiek šķelts un veido tipiskās Gošē šūnas. Beta glikozilceramidāze tiek kodēta 1. hromosomas garajā plecā, GBA gēnā. Lai cilvēkam izpaustos slimība, ir nepieciešama mutācija abās hromosomu kopijās - gan no tēva, gan no mātes saņemtajās. Tas nozīmē: ja abi vecāki ir pilnīgi veseli, bez jebkādiem klīniskajiem simptomiem, varbūtība, ka viņiem piedzimst bērns ar Gošē slimību, ir 25%.

Ņemot vērā mutācijas veidu GBA gēnā, slimība tiek iedalīta trīs tipos. 1. tips - mutācija N370S, kas ir neiroprotektīva, bieži sastopama aškenazi-ebreju populācijā (1:450) un Austrumeiropā.

Slimības 1. tips ir biežākais, tā ir panetniska un sastopama 1 uz 40-60 tūkstošiem. Mutācija L440P - 3. tips - ar milzīgajām skeleta deformācijām ir t. s. Norbotnijas tips, kam ir Zviedrijas izcelsme, biežums 1 uz 100 000. Līdzīgi arī 2. akūtais neiropātiskais tips ir sastopams 1 uz 100 000. Mutācijas gēnā ir aprakstītas vairāk par 300.

Diagnostika

Ilgu laiku Latvijā slimības diagnostikai varēja izmantot vienīgi klīniskos simptomus un biopsijas datus. ICAP (International Charity Access Programm) fonda darbības dēļ mums ir iespēja noteikt enzīmu aktivitāti (beta glikozilceramidāze), kas ir apstiprinošā diagnostika. Gošē šūnas ierosina noteiktu toksisku faktoru, tostarp hitotriozidāzes hipersekrēciju. Hitotriazidāze ir labākais terapijas monitorings - tā strauji krītas, saņemot medikamentozu aizstājterapiju. Iespējama arī DNS diagnostika GBA gēnam.

Terapija

Ja trūkst substrāta, tad tā aizvietošana tiek uzskatīta par homeostātiski pareizāko ārstēšanas veidu, līdz ar to enzīmaizvietojošā terapija tiek rekomendēta pilnīgi visiem pacientiem (imiglicerāze, Ceresyme). Ja enzīmaizvietojošā terapija valstij ir par dārgu vai arī terapiju nevar veikt kādu citu iemeslu dēļ (piemēram, kontrindikācijas, izteiktas blakusparādības utt.), tad pacientam var piedāvāt t. s. atlieku substrātu redukcijas terapiju (Zavesca, miglustats). Bērniem tas nav iespējams. Šis medikaments ir aptuveni desmit reižu lētāks. Mūsu pacienta ārstēšana izmaksā apmēram pusmiljonu latu gadā. Ja valsts atsakās no abu medikamentu apmaksas, tad, protams, ir splenektomija, pretsāpju medikamenti, transfūzijas un locītavu ķirurģija.

Prognoze

Ja saņem enzīmaizvietojošo terapiju, tad diemžēl joprojām visiem pacientiem saglabājas ļoti augsts audzēju risks un dzīves ilgums jebkurā gadījumā samazinās. Ja tas ir ne-neiropātiskais tips (tas nozīmē - neiroloģisku traucējumu nav), pacienti var normāli dzīvot, bet divreiz mēnesī viņiem jāierodas uz i/v terapiju.

Ja pacienti nesaņem medikamentozu terapiju, tad ir liesas plīsumi un infarkti, kaulu krīzes (ārkārtīgi sāpīgi kaulu lītiskie bojājumi, kas izraisa patoloģiskus kaulu lūzumus), aknu fibroze, kas progresē uz cirozi, pulmonāla hipertensija.

Diskusija

Prof. A. Danilāns: Ko jūs zināt par cerezīmu un aknu bojājumiem?

Dr. D. Seisuma: Literatūrā par šo preparātu aknu bojājumi blakusparādībās un komplikācijās nav minēti.

Prof. A. Pētersons: Vai pacientam ģimenē ir līdzīgas saslimšanas vai vismaz aizdomas par tām? Vai nierakmeņus abās nierēs varat saistīt ar izgulsnēšanās slimību?

Dr. D. Seisuma: Mērķtiecīgi iztaujāju pacientu - viņš nāk no sešu bērnu ģimenes, visi veseli. Ar dr. B. Lāci, skatot literatūras datus, nierakmeņu saistību konkrēti ar Gošē slimību neatradām. Iespējams, tā vienkārši ir blakus saslimšana. Pacientam tika noteikts gan kalcijs, gan parathormons, kas bija normas robežās.

Prof. H. Čerņevskis: Kā tālāk tiks organizēta pacienta ārstēšana? Cerezīms ir ļoti dārgs medikaments. Vai tas viņam tiek apmaksāts? Vai viņš ir Latvijas pilsonis?

Dr. D. Seisuma: Pacientam ir Latvijas pase. Cerezīmu joprojām sponsorē labdarības fonds, kas atrodas ASV. Būtībā tas ir uz visu mūžu.

Prof. V. Pīrāgs: Vēlos atgādināt, ka, iestājoties Eiropas Savienībā, jautājums vairs nav tik būtisks, kuras valsts pilsonis viņš ir. Ja pacientam ir piešķirts personas kods, tad viņš ir Latvijas pastāvīgais iedzīvotājs. Turpinot par multiplajām izmaiņām, kas pacientam tika atrastas dažādos orgānos: kuras no tām jūs tomēr saistāt ar uzkrāšanās slimību?

Dr. D. Seisuma: Sākumā splenomegālija saistīta ar Gošē slimību, jo makrofāgi uzkrājas liesā, aknās, kaulu sistēmā. Izmaiņas gūžas locītavā arī ir tipiskas Gošē slimībai, tāpat arī uzkrāšanās sarkanajās kaulu smadzenēs, anēmija, trombocitopēnija.

Prof. V. Pīrāgs: Jāuzmanās arī ar metformīna lietošanu, regulāri jākontrolē kreatinīns.

Dr. D. Seisuma: Kreatinīna līmenis normāls, filtrācijas ātrums 102 ml/min.