Ektopiska AKTH sekrēcija plaušu sīkšūnu vēža gadījumā

Klīniskais gadījums

Sūdzības

Paciente, 54 gadus veca, 2022. gada februārī akūtā kārtā stacionēta Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā (PSKUS) ar sūdzībām par izteiktu nespēku, vēdera palielināšanos apjomā apmēram nedēļas laikā, pieaugošu apakšstilbu tūsku, progresējošu ādas un sklēru dzelti, tumšu urīnu un gaišu vēdera izeju.

Slimību anamnēze

• 2. tipa cukura diabēts, neinsulinējams.
• Prolaktinoma (mikroadenoma) — konstatēta 29 gadu vecumā pēc dzemdībām. Pēc tam kādu laiku paciente pēc ārsta nozīmējuma lietojusi Tab. Bromocriptini.
• Hirsūtisms — kopš jaunības.
• Koronāra sirds slimība. Perkutāna koronāra intervence RPD (labā mugurējā lejupejošā artērijā) ar DES (ar medikamentiem pārklāts stents), RIM (starpzars) ar DES — 2019. un 2021. gadā.
• Primāra arteriāla hipertensija, 2. pakāpe.
• Deformējoša spondiloze mugurkaula jostas—krustu daļā.

Paciente ikdienā lieto kardiālu (antihipertensīvu, hipolipidemizējošu) un perorālu cukura diabēta terapiju.

Dzīves anamnēze

No dzīves anamnēzes zināms, ka paciente smēķējusi 35 paku gadus. Alkohola lietošanu ikdienā noliedz. 

Objektīvā atrade

Vispārējais stāvoklis nopietns. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) — 2. Apziņa skaidra, kontakts labs. Izteikta nespēka dēļ pārvietojas ar grūtībām. Āda silta, sausa, ikteriska. Sklēras ikteriskas.

Vizuāli novēro kušingoīdu izskatu: mēnessveidīga seja, centrāla tipa aptaukošanās, ekstremitāšu muskuļu proksimāla atrofija, alopēcija, hirsūtisms (konstatē izteiktu apmatojumu virs augšlūpas, kā arī muguras lejasdaļā).

Sirdsdarbība ritmiska, 65 ×/min. Arteriālais asinsspiediens (TA) 132/80 mmHg. Auskultējot plaušas, dzirdama vezikulāra elpošana, trokšņu nav. Skābekļa saturācija (SpO₂) 98 %, elpojot istabas gaisu. Vizuāli vēders palielināts, palpatori masīva hepatomegālija — aknu apakšējā mala vismaz 20 cm zem labā ribu loka, cieta, nesāpīga. Ir perifēras tūskas uz apakšstilbiem (++).

Laboratoriskās analīzes un radioloģiskie izmeklējumi

Paaugstināti aknu radītāji — ir citolīze: AlAT 306 V/l (normā 7—40), AsAT 377 V/l (normā 13—40), holestāze: glutamiltranspepti­dāze (GGT) 2736 V/l (normā 0—37), sārmainā fosfatāze (SF) 775 V/l (normā 46—116), hiperbilirubinēmija: kopējais bilirubīns 129 µmol/l (normā 5—21), tiešais bilirubīns 91 µmol/l (normā 0—5), netiešais bilirubīns 38 µmol/l (normā 0—16). Nieru funkcija nav traucēta, kreatinīns 61 µmol/l (normā 49—90). Elektrolītu līmenis normas robežās.

Vēdera ultrasonogrāfijā (USG) ir hepatomegālija, difūzs aknu parenhīmas bojājums kā aknu cirozes gadījumā (1. attēls).

Lai precizētu aknu parenhīmas bojājuma cēloņus, nozīmētas papildu analīzes — izslēgti vīrusu hepatīti, auto­imūnās aknu slimības. Aknu bojājuma dēļ atcelta perorālā diabēta terapija, sākta insulīna substitūcijas terapija ar Sol. Insulini glargini (Lantus) 6—8 DV × 1 s/c vakaros. Slimniecei bija tendence uz hipokaliēmiju (kālija līmenis 3,0—3,3 mmol/l). Sākta terapija ar Tab. Spirinolactioni 25 mg 1 × dienā, Caps. Kalinor 600 mg 1—2 × dienā.

Veikta magnētiskās rezonanses attēl­veidošana (MRI) vēderam ar i/v k/v, kur ir hepatomegālija ar difūzām metastāzēm, bez pārliecinoša primāra perēkļa lokalizācijas (3. attēls). Onkomarķieri: alfa fetoproteīns 8,4 SV/ml (normā 0—6,6), CA 19–9 — 1582,1 V/ml (normā 0—33), CEA — 54,82 ng/ml (normā 0—5). Primārā audzēja lokalizācijas precizēšanai veikta augšējā un apakšējā gastrointestinālā endoskopija. Ezofagogastroskopijā (EGDS) onkoloģiju nekonstatē, vizuāli ir kandidu ezofagīts, izteikta hemorāģiska gastropātija ar nelielu čūliņu (6 mm Ø) kuņģa izejas daļā. Kolonoskopijā (KS) malignitāti nekonstatē. Diagnozes precizēšanai veikta aknu punkcijas biopsija USG kontrolē patohistoloģiskai izmeklēšanai.

Tāpat diagnostiskos nolūkos veikta datortomogrāfija (DT) plaušām ar i/v k/v, kur redz centrālu karcinomu kreisās saknes apakšpolā ar videnes limfadenopātiju (2. attēls).

Ektopiska Kušinga sindroma diagnostika

Slimnieces kušingoīdā izskata dēļ ir aizdomas par kortizola hipersekrēciju, tāpēc veiktas papildu analīzes:

• kortizola līmenis plkst. 23.00 = 51,69 µg/dl (normā < 1,8), 
• deksametazona supresijas tests. Pēc Tab. Dexamethasoni 1 mg p/o lietošanas iepriekšējā dienā plkst. 23.00 kortizola līmenis nākamajā dienā plkst. 08.00 = 71,47 µg/dl (normā kortizola līmenim pēc suspresijas jābūt < 1,8), 
• kortizola līmenis 24 h urīnā = 2394 µg/24 h (normā 20,9—292,3).

Tā kā visās trīs analīzēs konstatēta kortizola pārmērīga sekrēcija, apstiprināta diagnoze: Kušinga sindroms. Tālākai etioloģiskai diagnostikai noteikts AKTH, kura līmenis 45,1 pg/ml (norma 5—20), kas liecina, ka pacientei ir no AKTH atkarīgais Kušinga sindroms. Onkoloģiskā procesa dēļ slimniecei, iespējams, ir ektopisks Kušinga sindroms. 

Tālākā slimības gaita

Pacientes stāvoklis dinamikā saglabājas smags, bet stabils. Tomēr 16.02.2022. vakarpusē slimnieces pašsajūta pasliktinās, parādās vājums, karstuma sajūta, izteikts elpas trūkums ar progresējošu hipoksēmiju, hipotensiju, anūriju.

Tiek nodrošināta vazopresoru atbalsta terapija, papildu O₂ padeve ar augstas koncentrācijas skābekļa masku. Laboratoriski asins gāzu analīzēs ir laktātacidoze (laktāti 17,1 mmol/l, pH 6,83) un izteikta hiperkaliēmija (7,8 mmol/l). Asins bioķīmijā progresējoša citolīze, hiperbilirubinēmija. 4. un 5. attēlā salīdzināti aknu funkcionālo testu rezultāti pa dienām.

Diemžēl arī nozīmētās terapijas fonā slimnieces vispārējais stāvoklis pasliktinās un iestājas exitus letalis. 

Aknu biopsijas materiāla patohistoloģiskā izmeklēšana

Pēc pacientes nāves saņemta aknu biopsijas materiāla patohistoloģiskās izmeklēšanas atbilde — sīkšūnu neiroendokrīnas karcinomas metastāzes (6. attēls). Ņemot vērā klīniskos datus, audzēja primārā lokalizācija, jādomā, ir plaušu sīkšūnu audzējs, bet nevar izslēgt arī aizkuņģa dziedzera, zarnu vēzi.

Klīniskās diagnozes

• Sīkšūnu neiroendokrīna centrāla bronhokarcinoma kreisās saknes apakš­polā (2,6 cm Ø).
• Videnes limfadenopātija.
• Plašs metastātisks process aknās ar masīvu hepatomegāliju.
• Ektopisks Kušinga sindroms.
• Progresējoša multiorgānu mazspēja ar akūtu nieru, cirkulatoru un respiratoru mazspēju, hiperkaliēmiju, metabolisku acidozi. 
• 2. tipa cukura diabēts, neinsulinējams.
• Koronāra sirds slimība. Perkutāna koronāra intervence (RPD, RIM ar DES) 2019. gadā un 2021. gadā.
• Primāra arteriāla hipertensija, 2. pakāpe.
• Barības vada kandidoze. Prepilora čūla (6 mm Ø) paasinājuma fāzē.
• Deformējoša spondiloze mugurkaula jostas—krustu daļā.

Teorijas pārskats

Kušinga sindroms ir slimība ar pārmērīgu kortizola sekrēciju. [1] Izšķir no AKTH atkarīgu un no AKTH neatkarīgu Kušinga sindromu (tabula). [4]

Ektopisku AKTH sekrēciju izraisa neiroendokrīni audzēji, visbiežāk plaušu sīkšūnu vēzis un bronhu karcinoīds. Retākos gadījumos ektopisku Kušinga sindromu novēro tīmusa neiroendokrīna audzēja, vairogdziedzera medulārās karcinomas, aizkuņģa dziedzera un gastrointestinālā trakta neiroendokrīno audzēju, feohromocitomas un paragangliomas gadījumā. [1; 5]

Simptomi, kas saistīti ar ektopisku AKTH sekrēciju, ir līdzīgi citas izcelsmes hiperkortizolisma klīniskajai ainai. Pacientiem visbiežāk novēro centrāla tipa aptaukošanos, mēnessveidīgu seju ar pletoru, plānu ādu, strijas uz vēdera, hirsūtismu, muskuļu vājumu, spontānas hematomas, t.s. “bifeļa kupri”, osteoporozi/skriemeļu lūzumus, letarģiju, depresiju, glikozes panesības traucējumus, cukura diabētu, arteriālu hipertensiju, dismenoreju, pavājinātu libido. [1; 5; 8]

Tomēr ektopiska Kušinga sindroma gadījumā hiperkortizolisma simptomi var nebūt tik izteikti dominējošās onkoloģiskās slimības dēļ.

Klīniskajā ainā var konstatēt arī svara zudumu, anoreksiju. Slimniekiem ar ektopisku AKTH sekrēciju var nebūt tauku nogulsnēšanās vēdera rajonā. Var attīstīties ādas hiperpigmentācija, pacients biežāk pakļauts infekcijām un smagiem psihiskiem traucējumiem. Analīzēs var konstatēt smagu hipokaliēmiju ar alkalozi. Ātra klīniskās ainas pasliktināšanās, hiperpigmentācija, hipokaliēmiska alkaloze kopā ar minerālkortikosteroīdu hipersekrēcijas pazīmēm rada aizdomas par AKTH sekretējošu sīkšūnu plaušu vēzi. Savukārt AKTH producējoša bronhu karcinoīda gadījumā hiperkortikozolisma simptomi var būt ilgāku laiku un biežāk attīstās tipiskas Kušinga sindroma pazīmes. [1; 5]

Normā kortizols izdalās atbilstīgi diennakts ritmam. No rīta kortizola līmenis ir visaugstākais, vakarā tā līmenis ir viszemākais (< 50 nmol/l jeb 1,8 μg/dl). Tomēr Kušinga sindroma gadījuma diennakts ritms ir traucēts un kortizola līmenis pieaug un ir paaugstināts arī vakara stundās. Veseliem cilvēkiem 5—10 % kortizola asinīs ir brīvā vai nesaistītā veidā. Nesaistītais kortizols filtrējas caur nierēm, kur lielākā daļa kortizola reabsorbējas, tomēr daļa sekretējas un izdalās ar urīnu.

Ja novēro hiperkortizolismu, kortikosteroīdu saistošā globulīna saistīšanas spēja tiek pārsniegta, palielinot kortizola izdali urīnā. Veicot deksametazona supresijas testu, pacientiem ar Kušinga sindromu nedarbojas negatīvas atgriezeniskās saites mehānisms un kortizola līmenis asinīs saglabājas paaugstināts. 

Lai noteiktu Kušinga sindroma diagnozi, nepieciešami šādi laboratoriskie testi:

• kortizola līmenis serumā pusnaktī: kortizols < 1,8 μg/dl izslēdz Kušinga sindromu;
• vēlais nakts siekalu kortizola līmenis: normā kortizola līmenis siekalās starp plkst. 23.00 un 24.00 < 145 ng/dl (4 nmol/l jeb 0,145 μg/dl); [10]
• kortizola līmenis 24 h urīnā: līmenis 2—3 × virs normas robežas apstiprina diagnozi [11];
• īsais deksametazona supresijas tests: plkst. 23.00 lieto Tab. Dexamethasoni 1 mg, nākamajā dienā plkst. 08.00 nosaka kortizola līmeni serumā. Ja kortizola supresija īsajā deksametazona testā nav pietiekama, var izmantot 48 h mazas devas deksametazona testu, kad kortizola līmeni mēra pēc Tab. Dexamethasoni 0,5 mg lietošanas ik sešas stundas. [1; 2; 9]

Ja vismaz divi testi pozitīvi, tiek apstiprināta Kušinga sindroma diagnoze. [12] Etioloģijas precizēšanai jānosaka AKTH līmenis. No AKTH neatkarīgā Kušinga sindroma gadījumā AKTH līmenis < 5 pg/ml, bet no AKTH atkarīgā Kušinga sindroma gadījumā AKTH līmenis ir normāls vai paaugstināts > 20 pg/ml. [1; 13]

Ja ir aizdomas par ektopisku AKTH sekrēciju, veic radioloģiskus izmeklējumus — DT un nepieciešamības gadījumā MRI plaušām un vēderam. [1; 14]

Tā kā lielākā daļa no AKTH sekretējošiem neiroendokrīniem audzējiem var ekspresēt somatostatīna receptorus, diagnostikā var izmantot scintigrāfiju ar radioaktīvo somatostatīna analogu (¹¹¹In–pentetreotīdu) vai oktreotīda analogu []–DTPA–oktreotīdu (pente­treotīdu). [14] Ja audzēju nekonstatē konvencionālajos izmeklējumos, var veikt (pozitronu emisijas tomogrāfiju) PET ar ⁶⁸Ga–DOTA–konjugētiem peptīdiem. [1; 14; 17] 

Ektopiska Kušinga sindroma ārstēšanā iespējami trīs varianti. Pirmajā variantā kortizola līmeņa kontrole ar hiperkortizolisma ārstēšanu. Ja veidojums ir mazs un lokāls, to rezecē. Visticamāk, tas ir labi diferencēts neiroendokrīns audzējs ar labu prognozi. Otrajā variantā audzēja progresēšanas risks ir augstāks, īpaši metastātiska un agresīva neiroendokrīna audzēja gadījumā. Tad iespējami drīz jāsāk ķīmijterapija, parasti ar etopozīdu un cisplatīnu, paralēli sākot kortizola pārmērīgas sekrēcijas ārstēšanu. Trešajā variantā ir diezgan liels hiperkortizolisma komplikāciju risks, bet audzēja progresēšanas risks nav skaidrs. Tas var būt augsti vai relatīvi augsti diferencēta metastātiska neiroendokrīna audzēja gadījumā, kas asociēts ar smagu Kušinga sindromu. Šajā gadījumā jāsāk kortizola pārmērīgas sekrēcijas kontrole un tuvākajos trīs mēnešos jāveic izmeklējumi, lai izvērtētu audzēja izplatību un nepieciešamības gadījumā ātri sāktu antineoplastisko terapiju. [18]

Ja AKTH sekretējošs audzējs ir labdabīgs un ir iespējama rezekcija (kā, piemēram, bronhu karcinoīda gadījumā), ektopiska Kušinga sindroma izārstēšanas varbūtība ir liela. Ja metastāzes izveidojušās tikai aknās, var veikt veidojumu rezekciju, krioablāciju, dažkārt var apsvērt aknu transplantācijas iespējas. [1] Ja audzējs nav rezecējams, iespējama terapija ar steroīdu sintēzes inhibitoriem (metirapons, ketokonazols, etomidāts) vai lietot adrenolītisku medikamentu mitotānu. [1; 18] Terapijā izmanto arī somatostatīna analogus (oktreotīdu vai lanreotīdu), tomēr nav precīzu datus par šīs grupas medikamentu efektivitāti. [18; 19] Ja konservatīva ārstēšana nav iespējama, var veikt bilaterālu adrenalektomiju. [1; 18; 20]

Slimības gaita ir atkarīga no audzēja tipa, metastāzēm (ir/nav) un hiperkorti­zolisma pakāpes. Vislabākā prognoze un vislielākā izārstēšanas varbūtība ir pacientiem ar bronhu karcinoīdu, turpretī sliktāka dzīvildzes prognoze ir pacientiem ar sīkšūnu plaušu vēzi, vairog­dziedzera medulāru karcinomu un gastrinomu. [1; 21]