Porfīrijas pacientes diagnostika ir izaicinājums ne tikai plaša profila ārstiem, bet arī endokrinologiem – slimība ir reta, ar smagu invalidizējošu gaitu. Problēma diagnostikas procesā ir iespēja noteikt tikai atsevišķus metabolītus, ģenētiskā skrīninga ierobežotā pieejamība. Laikposmā no 2010. gada līdz 2012. gadam pacientei slimība strauji progresēja, jo palīdzība nebija savlaicīga un adekvāta, kā arī daļēji reducētas hemīna devas dēļ. Pacientes prognoze diemžēl visumā ir slikta, it īpaši progresējošās nieru mazspējas dēļ. Pacientes meitas liktenis attiecībā uz porfīrijas attīstību pašlaik ir neskaidrs.
Klīniskā gadījuma demonstrācija
Sūdzības un anamnēze
Paciente, 25 gadus veca, dzīvo Daugavpilī. Dzīvē ar nopietnām slimībām nav slimojusi. Bijušas vienas dzemdības 16 gadu vecumā (pacientei ir 9 gadus veca meita), viens medicīnisks aborts 2007. gadā. Smēķē, alkoholu nelieto.
Slimības anamnēze
Pēc pirmās grūtniecības pacientei sākās periodiskas neizskaidrojamas sāpes vēderā, muskuļu krampji.Pēc medicīniska aborta 2007. gada oktobrī pacientei pirmo reizi parādījās regulāras lēkmes 1 ×/mēnesī, kuras sākās nedēļu pirms mēnešreizēm, pašsajūta atkal uzlabojās dažas dienas pēc mēnešreizēm.Lēkmju laikā pacientei bija sāpes un krampji rokās un kājās, izteikts vājums, periodiskas asas īslaicīgas sāpes epigastrijā, apetītes trūkums, miegainība, depresija, gada laikā novājējusi par 10 kg.
Ģimenes anamnēze
Pacientes māte mirusi 26 gadu vecumā no porfīrijas, kad pacientei bija 9 gadi. Mātei esot bijušas līdzīgas lēkmes, sāpes pārsvarā bija kājās un mugurā. Daugavpils ārsti nevarēja noteikt diagnozi, lēkmes saistīja ar iespējamu narkotisko vielu lietošanu. Kārtējās smagās lēkmes laikā pacienti pārveda uz kādu no Rīgas slimnīcām, kur ārsti ievēroja sarkanu urīnu un pārbaudīja porfirīnus tajā, taču diemžēl sieviete šīs lēkmes laikā nomira. Pacientes ģimenes ciltskoku skat. 1. attēlā.
1. attēls
Pacientes ciltskoks
Slimības norise, izmeklēšanas un ārstēšanas gaita
Ņemot vērā ģimenes anamnēzi, Daugavpils slimnīcas ārstiem radās aizdomas par porfīriju, tālākai izmeklēšanai paciente tika nosūtīta uz Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas Endokrinoloģijas centru, kur tika apstiprināta porfīrijas diagnoze, nosakot urīnā δ-aminolevulīnskābi un koproporfirīnu.2008. gada rīta urīna analīze: δ-aminolevulīnskābe 7,9 μg/g kreat. (0,5-2,5) un koproporfirīns 521 μg/g kreat. (20-80). Porfīrijas patoģenētiskās formas apstiprināšanai nepieciešams ģenētiskais skrīnings, kas Latvijā 2008. gadā nebija iespējams. Tā kā no visām akūtām porfīrijām visbiežākā ir akūta intermitējošā porfīrija, pacientei tiek noteikta tieši šī diagnoze un ieteikta stingra ārstu uzraudzība, sniegta informācija par pareizu uzturu un par medikamentiem, kas var provocēt porfīrijas lēkmes. Kopš 2008. gada pacientei premenstruālajā periodā turpinājās regulāras lēkmes, ar kurām viņa tika galā patstāvīgi vai saņēma i/v glikozes infūzijas Daugavpilī.Ilgstoši nekupētu porfīrijas lēkmju dēļ kopš 2009. gada septembra pacientei strauji progresē sensori motora polineiropātija.2010. gada aprīlī paciente pārvesta no Daugavpils slimnīcas smagā stāvoklī ar izteiktu dolorozas polineiropātijas simptomātiku, pārvietošanās un pašaprūpes spēju zudumu.Tika veikta neirogrāfija. Slēdziens: dziļa motori sensora, demielinizējoši aksonāla polineiropātija ar vadīšanas bloku rokās un kājās.GFĀ bija 58 ml/min. Kopš šīs epizodes paciente četras reizes gadā saņem i/v hēma preparāta hemīna argināta (Normosang) infūzijas. Pacientei valsts kompensē Normosang - 4 iepakojumus gadā, kas ir četri pilni kursi. Pēc starptautiskajām vadlīnijām pacientei hemīna infūzijas ir jāsaņem 12 reizes gadā. Preparāts ir ļoti dārgs, paciente pati to iegādāties nevar. Uz šīs terapijas fona lēkmes kļuva nedaudz vieglākas.2011. gada aprīlī pēc kārtējās smagās lēkmes nolemj sākt terapiju ar mazu devu monofāzisku kontraceptīvo medikamentu Jeanine pēc shēmas 21 + 21 + 21, kam seko 7 dienu pārtraukumu, ar mērķi palielināt starpmenstruālo intervālu.Uz šīs terapijas fona pacientei lēkmes neatkārtojās 6 mēnešus. 2011. gada decembrī, nepareizi lietojot kontraceptīvās tabletes, pacientei sākās disfunkcionāla dzemdes asiņošana un ļoti smags slimības paasinājums.Analīzēs konstatēja izteikti paaugstinātu δ-aminolevulīnskābi un koproporfirīnu urīnā:
- δ-aminolevulīnskābe 25 μg/g kreat. (0,5-2,5);
- koproporfirīns 3162 μg/g kreat. (20-80).
Pacientei ir izteikta doloroza motori sensora polineiropātija, izteikta autonoma neiropātija: asinsspiediens 150/120 mmHg; sirdsdarbība 120-140 ×/min. Progresē hroniska nieru slimība, GFĀ 49 ml/min.2012. gada 9. janvārī Paula Stradiņā Klīniskajā universitātes slimnīcā tiek sasaukts konsilijs: endokrinologi, ginekologs, anesteziologs, gastroenterologs, nefrologs. Kā ārstēšanas varianti tiek izskatīti:
- GnRH (gonadotropīna atbrīvotājhormona) analogu lietošana. Šie medikamenti rada atgriezenisku menopauzi, taču finansiālu apsvērumu dēļ paciente to nevar atļauties;
- bilaterāla ovarektomija. Šī ārstēšanas metode varētu radīt neatgriezenisku menopauzi. Tas varētu būt izmisuma solis, lai pasargātu pacienti no cikliskiem paasinājumiem;
- bilaterāla ovarektomija ar vienlaicīguhisterektomiju. Operācijas apjoms un laiks ir pārāk liels, risks pārsniedz ieguvumu.
Konsilijā tiek pieņemts lēmums veikt bilateriālu adneksektomiju, kam paciente piekrīt.2012. gada 12. janvārī veikta laparoskopiska operācija - bilaterāla adneksektomija. Operācijas un pēcoperācijas periods noritēja apmierinoši, paciente saņēma Normosang infūziju pirms un pēc operācijas.
Rekomendācijas
Pagaidām nolemts izvēlēties nogaidošu taktiku, HAT terapija netiek sākta.Jau iepriekš minēts, ka paciente saņem 4 hemīna infūzijas gadā, taču pēc starptautiskajās vadlīnijās noteiktās shēmas būtu jāsaņem 12 infūzijas gadā, tāpēc rekomendācijas ir šādas:
- lietot Tab. Cimetidini 200-400 mg × 2;
- dolorozās polineiropātijas ārstēšana: Caps. Gabapentini 400 mg 1-2 ×/dienā;
- arteriālās hipertensijas ārstēšana: Tab. Metoprololi 25 mg × 2;
- atmest smēķēšanu.
Galīgā klīniskā diagnoze
Akūta intermitējošā porfīrija, smagas pakāpes paasinājums.Dziļa, motori sensora demielinizējoša aksonāla polineiropātija kājās, rokās.Autonomā neiropātija.Hroniska nieru slimība, 3. pakāpe.Sekundāra arteriāla hipertensija, 3. pakāpe.Stāvoklis pēc bilaterālas adneksektomijas (2012. gada janvāris).
Ģenētiskais skrīnings
Lai apstiprinātu porfīrijas formu (akūta intermitējošā porfīrija, hereditārā koproporfīrija vai variablā porfīrija), jāveic ģenētisks skrīnings.Šobrīd Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā tiek veikts ģenētiskais skrīnings. Tika nolemts sākt ar hereditārās koproporfīrijas skrīningu, jo pēdējās stacionēšanas reizē pacientei bija ļoti augsts koproporfirīns urīnā (40 × pārsniedza normu), taču šī diagnoze neapstiprinājās. Šobrīd tiek meklēta PBG (porfobilinogēna) deamināzes mutācija, kas apstiprinātu akūtas intermitējošas porfīrijas diagnozi. Maza varbūtība, ka pacientei ir variablā porfīrija. Kad mutācija tiks apstiprināta, nākamais uzdevums būs ģimenes locekļu skrīnings (pacientes meita, māsa un māsas bērni).
Porfīrija
Porfīrija ir ģenētisku slimību grupa, ko raksturo hēma biosintēzes traucējumi, noris ar akūtiem neiroviscerāliem simptomiem un/vai ādas bojājumu.Porfīrija var izpausties kā:
- parciāls enzīmu deficīts;
- iedzimtas monogēnas patoloģijas (izņemot Porphyria Cutanea Tarda, šī forma 80% attīstās dzīves laikā, notiek iegūts 5. enzīma nomākums aknās (alkohols, hepatīts C, hemohromatoze)).
Prevalence Eiropā 1-2:100 000 (lielākoties akūta intermitējoša porfīrija). Zviedrijā akūta intermitējoša porfīrija 1:1500.
Vēsture
Vārds "porfirīns" nāk no grieķu valodas, nozīmē "purpursarkans". 1844. gadā G. J. Mulder aprakstīja hematīna ķīmisko struktūru un pirmais paziņoja, ka šī substance pārnēsā skābekli. 1874. gadā J. H. Schultz aprakstīja klīnisko gadījumu ar 33 gadus vecu vīrieti, kam bija gaismjutības reakcija, splenomegālija un sarkans urīns kopš dzimšanas. 1937. gadā J. G. Waldenstrom ieviesa slimības nosaukumu - porfīrija. Izmeklēja 103 pacientus ar akūtu porfīriju, nosakot porfirīnus urīnā. Ādas porfīrija varētu izskaidrot vampīru un vilkaču leģendas izcelsmi, taču no šīs idejas atteicās zinātnisku iemeslu dēļ: porfīrija neizraisa kāri pret asinīm un asins dzeršana nedod uzlabojumu porfīrijas pacientiem.Ievērojamas vēsturiskās personas, kas cieta no porfīrijas:
- Georgs III (1738-1820), Lielbritānijas un Īrijas karalis, saukts arī par "trako karali", "karali, kas zaudēja Ameriku". Viņš cieta no stiprām lēkmjveida sāpēm vēderā, psihiskiem traucējumiem, viņam bija tumšs urīns. Ir dati, ka Georga III priekštečiem un pēctečiem bijuši porfīrijas simptomi. Piemēram, domā, ka Georga III priekštece Skotijas karaliene Marija slimoja ar akūtu porfīriju.
- 1968. gadā Gločesteras princim Viljamam noteica diagnozi "variablā porfīrija" (Variegate porphyria). Princis Viljams gāja bojā 1972. gadā lidmašīnas avārijā.
- Vincents van Gogs (1853-1890), gleznotājs, iespējams, slimoja ar akūtu porfīriju. Viņš cieta no vēdersāpēm un psihotiskām lēkmēm, depresijas un bezmiega, aizrāvās ar alkoholu. Kārtējās lēkmes laikā izdarīja pašnāvību.
Hēma biosintēze
Hēmu saturošie proteīni:
- hemoglobīns;
- citohromi;
- mioglobīns;
- katalāze;
- NO sintāze;
- peroksidāzes.
Hemoproteīni ir svarīgi bioloģijā: gāzu transports, katalīze, elektronu pārnešana.Aktīvā hēma biosintēzē piedalās hepatocīti (citohromi P450) un kaula smadzeņu eritro-blasti. Hēma sintēzes ķēde ir ļoti kompleksa, to regulē enzīmu virkne.Enzīma defekts izraisa porfirīnu uzkrāšanas audos un ir iemesls kādai no vairākām porfīrijas formām.
Klasifikācija
Porfīriju var klasificēt dažādi:
- hepatiska/eritropoētiska (pēc orgāna, kur notiek porfirīnu un to prekursoru akumulācija);
- ādas/ne-ādas porfīrija;
- akūta/ne-akūta forma.
Ādas porfīrija
Ādā kumulējas porfirīni (uroporfirīns vai protoporfirīns), ko uzbudina UVA stari (~ 400 nm) → izdalās fotoni, veidojas īpaša aktīvā skābekļa forma "singlētais" O2(a1Δg), sekas ir hroniska gaismjutība: uroporfirīns bojā proteīnus, lipīdus, bazālo membrānu → trausla āda, bullas, erozijas.Akūta gaismjutība: protoporfirīns aktivē komplementu, izraisa tuklo šūnu degranulāciju un TGFβ izdali → eritēma, nātrene, tūska.
Klīniskās pazīmes
2. attēls
Ādas porfīrijas izpausmes
Erozijas, bullas, trausla āda, rētas, hiper- un hipopigmentācija vietās, kas pakļautas saulei. Bullās ir porfirīniem bagāts serozs un serosangvinozs šķidrums, tās mēdz būt sāpīgas un var inficēties (skat. 2. attēlu). Eritēma, nātrene, tūska (skat. 3. attēlu). Raksturīga hipertrihoze uz vaigiem un apakšdelmiem.
3. attēls
Ādas porfīrija ar eritēmu, nātreni, tūsku
Akūta porfīrija
Akūtās porfīrijas formas
- Akūta intermitējoša porfīrija (AIP).
- Hereditāra koproporfīrija (HK).
- Variabla porfīrija (VP).
Akūtas porfīrijas diagnostika
- Bioķīmiskās analīzes (urīns, fēces, asinsplazma, eritrocīti).
- Enzīmu aktivitātes noteikšana.
- Ģenētiskā izmeklēšana.
Ja ir aizdomas par akūtu porfīriju, sākumā jāpārbauda porfobilinogēns (PBG) urīnā. Pasaulē ir pieejams porfobilinogēna eksprestests. Ja PBG paaugstināts, tad pacientam ir viena no trim akūtas porfīrijas formām (AIP, HCP, VP), ko tālāk diferencē, pārbaudot δ-aminolevulīnskābi, porfirīnus urīnā, fēcēs, asinīs, eritrocītu PBG deamināzes aktivitāti un tālāk mērķtiecīgi veicot ģenētisko skrīningu.Ja urīnā PBG līmenis ir normāls, pārbauda δ-aminolevulīnskābi (ALA) tajā pašā urīna porcijā. Ja abi ir normas robežās, akūtas porfīrijas diagnoze ir izslēgta. Ja ALA ir paaugstināta, tas nozīmē, ka pacientam ir ALA dehidratāzes deficīts, jādiferencē starp ALA dehidratāzes porfīriju (ģenētiskais skrīnings), svina intoksikāciju, iedzimtu tirozinēmiju (I tips) vai citiem traucējumiem.Latvijā var noteikt tikai δ-aminolevulīnskābi un koproporfirīnu, ar ko nepietiek, lai verificētu akūtas porfīrijas formu.
Akūtu porfīriju klīniskā aina
Visām porfīrijām ir zema klīniska penetrance. 80% pacientu ir asimptomātiski visu mūžu - latenta vai presimptomātiska porfīrija, tā var būt jebkura vecuma pacientam, kas ir mutācijas nēsātājs, taču anamnēzē nav porfīrijai līdzīgu simptomu. Porfīrijas remisija - ja anamnēzē ir vismaz viena lēkme. Nelielai pacientu daļai porfīrijas paasinājumi tomēr atkārtojas.Neiroviscerālie simptomi: sāpes vēderā ir stipras, nepārtrauktas, difūzas, dažreiz spazmatiskas, bieži ir kopā ar aizcietējumiem un ileusa pazīmēm. Retāk ir caureja.Perifērā neiropātija:
- sensora neiropātija izpaužas ar sāpēm, parestēzijām, dizestēzijām;
- motora neiropātija izpaužas ar muskuļu vājumu → bulbāra paralīze, respiratori traucējumi, nāve. Smaga motora neiropātija ar kvadriplēģiju un respiratoru paralīzi ir atgriezeniska, saņemot adekvātu terapiju (i/v hemīns), bet var palikt neiroloģiskais deficīts.
Autonomai neiropātijai raksturīgs palielināts cirkulējošo kateholamīnu daudzums → tahikardija, hipertensija, svīšana, uzbudinājums, tremors un bezmiegs.CNS traucējumi: trauksme, uzbudinājums, agitācija, halucinācijas, histērija, dezorientācija, delīrijs, apātija, depresija, fobijas, samaņas traucējumi no miegainības līdz komai. Krampji var būt saistīti ar hiponatriēmiju (SIADH (neadekvātas ADH sekrēcijas sindroms), renāls vai gastrointestināls nātrija zudums).
Ilgtermiņa efekti
Starp lēkmēm parasti simptomu nav. Hroniskas sāpes → depresija, trauksme (īpaši pēc biežām atkārtotām lēkmēm) → palielināta pašnāvības iespējamība → nepieciešama adekvāta pretsāpju terapija un psihiatra uzraudzība.Novēro paaugstinātu aknu transamināžu līmeni. Ir palielināta hepatocelulāras karcinomas attīstības iespējamība, īpaši pēc 50 gadu vecuma.Persistējoša arteriāla hipertensija un hroniskas nieru slimības attīstība → dialīze vai nieru transplantācija.
Akūtu lēkmju palaidējfaktori
- Medikamenti. To saraksts ir ļoti plašs un pieejams interneta vietnēs:
- www.porphyriafoundation.com
- www.porphyria-europe.com
- Bads.
- Endogēnie steroīdie hormoni.
- Metabolais stress infekciju vai citu saslimšanu dēļ.
- Grūtniecība.
- Smēķēšana (policikliskie aromātiskie polioglekļi).
- Alkohols.
Šie palaidējfaktori palielina prasību pēc aknu hēma sintēzes un palielina ALAS-1 (aminolevulīnskābes sintāze-1) aktivitāti, un inducē citohromus → pieaug porfirīnu uzkrāšanās.
Porfīrija un steroīdie hormoni
Līdz pubertātei akūta porfīrija parasti ir asimptomātiska. Klīniski manifestējas biežāk sievietēm. Dažām sievietēm lēkmes ir mens-truālā cikla luteīnajā fāzē.Progesterons, progesterona un testosterona metabolīti inducē ALAS-1 un citohromus. Estrogēniem mazāks efekts uz aknu hēma sintēzi. Grūtniecība parasti noris apmierinoši, dažreiz lēkmes var kļūt biežākas.
Porfīrija un ogļhidrāti
ALAS-1 regulācijā iesaistās PGC-1α, kas ir līdzaktivētājs kodola receptoriem un transkripcijas faktoriem.Pie bada (hipoglikēmija) un metabolā stresa (saslimšanas, operācijas) palielinās PGC-1α transkripcija → pieaug ALAS-1 aktivitāte. Arī psiholoģiskais stress mēdz būt lēkmes iemesls, taču mehānisms nav skaidrs.
Akūtas porfīrijas paasinājuma ārstēšana
- Izvairīties no lēkmes provocējošiem faktoriem.
- Hospitalizācija.
- Vēdera sāpes → narkotiskie analgētiķi.
- Vemšana → fenotiazīns.
- I/v 10% glikoze (300-500 g/dn).
- I/v hemīna preparāti.
- Tahikardija un hipertensija → β blokatori.
- Doloroza polineiropātija → gabapentīns.
- Krampju lēkmes → benzodiazepīni, hiponatriēmijas un hipomagniēmijas korekcija.
- Cimetidīns 800 mg/dn, inhibē aknu citohromus - medikaments ir lēts, to var ordinēt, ja nav pieejams hemīns.
Hēma preparāti
Hēms ir dzelzs protoporfirīns IX, in vitro viegli oksidējas līdz hemīnam. Pasaulē pieejamie hemīna preparāti:
- liofilizēts hematīns;
- hemīna argināts.
Ievadot i/v, hēma preparāti nonāk aknās → nomāc aknu ALAS-1 sintēzi → ievērojami samazinās ALA un PBG daudzums plazmā un urīnā.Blaknes: tromboflebīts, reti drudzis, sāpes, slikta dūša, hemolīze, anafilakse, cirkulatorais kolapss.Jāpārrauga seruma ferritīns, ja tas ir > 200 ng/ml, indicētas flebotomijas.
Citas ārstēšanas iespējas
Pacientēm, kam ir regulāras lēkmes pirmsmenstruālajā periodā, rekomendē medikamentozu menopauzi ar GnRH analogu palīdzību. Ja efektivitāte ir vairākus mēnešus, terapijā pievieno estrogēnus mazās devās vai ordinē bisfosfonātus, vai terapiju maina uz mazu devu orāliem kontracepijas līdzekļiem.Bilaterālu ovarektomiju nerekomendē veikt rutīnā. Epizodiski to veic dažādās valstīs, ja medikamentoza terapija ir neefektīva.Aknu transplantācija varētu būt izvēles terapija smagas porfīrijas norises gadījumā. Ir ziņojumi par pozitīvu iznākumu dažām AIP pacientēm.
