Sistēmiska jeb medikamentoza terapija onkoloģijā šodien ļoti atšķiras no situācijas pirms dažiem gadiem. Ar medikamentiem iespējama ne tikai slimības kontrole uz laiku, bet ļaundabīgo audzēju var arī izārstēt vai panākt ilgstošu remisiju vairāku gadu garumā.
* bez zināmas primāras lokalizācijas ar multiplām simptomātiskām metastāzēm galvas smadzenēs.
Visiem pazīstamā ķīmijterapija pakāpeniski kļūst aizvien mazāk svarīga ļaundabīgu slimību ārstēšanā. Tās vietā pārliecinoši ienāk citu veidu preparāti — mērķterapija, imūnterapija. Turklāt, pateicoties jauniem diagnostikas testiem, ir iespēja katram audzēja veidam pēc molekulāro izmeklējumu rezultātiem izvēlēties visefektīvāko terapiju.
Klīniskais gadījums
Sūdzības un anamnēze
Paciente, 35 gadus veca, precējusies, ir bērni. Kopš 2019. gada aprīļa sākuma sūdzības par klepu, bijusi arī hemoptīzes epizode. Jau aprīļa beigās paciente tiek nosūtīta izmeklēšanai uz RAKUS TPSC.
Slimību anamnēze:
nierakmeņu slimība, spontāna liturēze (2017. gads), hroniska nieru slimība I (GFĀ > 90 ml/min.),
mugurkaula jostas daļas spondiloze, spondiloartroze.
Izmeklējumi
Krūškurvja datortomogrāfijas (DT) izmeklējums — veidojums kreisās plaušas 6. segmentā, to raksturo kā gludu, homogēnu, labi norobežotu. Radioloģiski aizdomas par hamartromu.
Pēc šīs atrades pacientei 2019. gada maijā tiek veikta video asistēta torakoskopija (VATS) — kreisās plaušas 6. segmenta segmentektomija un videnes limfadenektomija. Patohistoloģiski izmeklējot operācijas materiālu, iegūst datus par bezpigmenta melanomas metastāzi, kas rezecēta veselo audu robežās. Limfmezglos metastāzes nekonstatē. Imūnhistoķīmiski Melan-A pozitīvs, S–100 pozitīvs, CK7 negatīvs, Ki67 ekspresija 20—25 %.
Audzēja paraugā obligātās izmeklēšanas gaitā tiek noteikta un atrasta BRAF V600E gēna mutācija.
Slimības izplatības noteikšanai pacientei veikta pozitronu emisijas tomogrāfija (FDG—PET/DT), kur apraksta tikai pēcoperācijas reaktīvās izmaiņas. Patoloģiskas hipermetaboliskas izmaiņas izmeklējumā nekonstatē. Ņemot vērā diagnozi, veikti papildu bioķīmiskie izmeklējumi. LDH līmenis asinīs tūlīt pēc operācijas ir normas robežās.
Diagnoze
Bezpigmenta melanoma bez zināmas primāras lokalizācijas. Mts kreisās plaušas Sg6. BRAF V600E mutācija pozitīva. cT0 Nx pM1b(0), stadija IV
Terapija un slimības gaita
2019. gada jūnijs
Nākamajā mēnesī pēc operācijas pacientei sāk terapiju ar tabletēto mērķterapiju — BRAF/MEK inhibitoriem (dabrafenibum /trametinibum ).
2019. gada jūlijs
Mēnesi pēc mērķterapijas sākuma pacientei parādās sūdzības par galvassāpēm. Tiek veikts magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRA) izmeklējums galvai, kur nespecifisks vaskulāras dabas perēklis kreisajā pieres daivā, datu par metastāzēm nav. Lemts turpināt mērķterapiju. Galvassāpes intensitātē nepieaug. Mērķterapiju pabeidz pēc gada. Turpina aktīvu novērošanu.
2020. gada oktobris
1. attēls
MRA galvas smadzenēm pēc akūtas galvassāpju epizodes
Četrus mēnešus pēc mērķterapijas kursa pabeigšanas pacientei parādās sūdzības par pēkšņām intensīvām galvassāpēm, strauji attīstās kreisās rokas vidēji dziļa parēze. Akūtā kārtā veic MRA galvai, kur redzams saasiņojis veidojums pieres labajā daivā, jādomā — metastāze. Kreisajā pusē aizdomas par otru metastātisku fokusu (1. attēls).
Pacientei nozīmēta simptomātiska medikamentoza terapija un veikta operācija — hematomas evakuācija un metastāzes rezekcija no labās pieres—paura daivas. Operācijas materiālā iegūst datus par bezpigmenta melanomas metastāzi.
Epilepsijas lēkmes epizodes bez samaņas zuduma dēļ pacientei nozīmēta terapija ar karbamazepīnu.
Īsi pēc pirmās operācijas novērots klīniskā stāvokļa pasliktinājums: strauji pieaug kreisās puses hemiparēze (vairāk rokā), sensomotoriskas afāzijas elementi. Strukturāla epilepsija ar fokālām lēkmēm un saglabātu apziņu. Pacientei akūtā kārtā veic MRA galvai, kur konstatē slimības progresēšanu galvas smadzenēs, iepriekšējās metastāzes lokalizācijā. Veikta atkārtota operācija — atkārtota osteoplastiska trepanācija, labās pieres daivas metastāzes ekstirpācija. MRA ir dati par zemādas mezgliem pakauša rajonā, kas varētu būt diseminēti.
Pēc multidisciplināra konsīlija lēmuma pacientei indicēta paliatīva staru terapija visam galvas smadzeņu apjomam.
2021. gada aprīlis
Pacientei sākta staru terapija visam galvas smadzeņu apjomam ar kopējo devu 30 Gy desmit frakcijās.
Nedēļu pēc staru terapijas kursa pabeigšanas pacientei ar konsīlija lēmumu sāk 1. kombinētās imūnterapijas kursu ar ipilimumabum un pembrolizumabum . Pembrolizumabum tika apmaksāts no valsts līdzekļiem, taču terapija ar ipilimumabum notika par pacientes līdzekļiem.
Terapijas shēma tika saskaņota ar Latvijas un Izraēlas kolēģiem, ņemot vērā valsts noteiktos medikamentu kompensācijas noteikumus Latvijā.
Pacientei pienāktos nivolumabum un ipilimumabum kombinācija, kas apstiprināta vadlīnijās, bet ne Latvijas zāļu kompensācijas sistēmā. Tajā laikā terapija ar nivolumabum un ipilimumabum Latvijā nebija pieejama.
Medikamentu kombinācija pembrolizumabum un ipilimumabum nav apstiprināta vadlīnijās, bet, lai mazinātu terapijas izmaksas, tika izvēlēta šāda kombinācija, jo terapija ar pembrolizumabum ir kompensēta.
Nedēļu pēc 1. imūnterapijas kursa un aptuveni divas nedēļas pēc staru terapijas galvas smadzenēm pacientei strauji pastiprinās galvassāpes, parādās slikta dūša, vemšana, progresē labās puses hemiparēze.
2021. gada maijs
Akūtā kārtā tiek veikts DT izmeklējums galvai, konstatēta strauja slimības progresēšana galvas smadzenēs ar jaunu perēkli smadzenītēs. Veikta operācija — atkārtota mugurējās bedres trepanācija, labās smadzenītes metastāzes rezekcija. Pēc operācijas pacientei mazinās tūskas simptomātika, taču padziļinās labās puses hemisindroms. Veikta atkārtota operācija — atkārtota frontotemporālā trepanācija, metastāzes ekstirpācija no kreisās puslodes. Operācijas materiāla patohistoloģiskajā slēdzienā — bezpigmenta melanomas metastāze galvas smadzenēs. Imūnhistoķīmiski pozitīvs Melan-A, S–100, fokāli HNB–45. Pēc operācijas, ņemot vērā pacientes vispārēji smago stāvokli (ECOG 2—3), tika nolemts tālāku sistēmisku terapiju neturpināt.
2021. gada jūlijs
Divus mēnešus pēc ceturtās galvas smadzeņu metastāžu operācijas pacientes klīniskais stāvoklis nepasliktinās. Vispārējais stāvoklis ECOG 2, pašaprūpes spējas vājas, ir sensomotoriskās afāzijas elementi, paciente praktiski nevar patstāvīgi pieņemt lēmumus un komunicēt, viņu visur pavada vīrs. Saglabājas vidēji dziļa spastiska parēze rokā.
Šajā etapā paciente maina stacionāru (no RAKUS uz PSKUS). Veic kontroles MRA galvai — nav datu par jaunām metastāzēm vai slimības progresēšanu, vizualizē gliozi. Ņemot vērā pacientes stāvokļa uzlabošanos un vēlmi turpināt ārstēšanos, ar konsīlija slēdzienu izšķiras turpināt imūnterapiju.
Tiek sākts terapijas 2. kurss ar ipilimumabum un pembrolizumabum (uzturošā terapijā: karbamazepīns, levetiracetāms). Kombinētās imūnterapijas fonā pacientei attīstās viegla psoriāze, kas spontāni pāriet.
Kopā tika saņemti četri kombinētas imūnterapijas kursi, tālāk paciente turpināja pembrolizumabum monoterapijā. Terapijas panesība bija laba. Vispārējais stāvoklis turpināja uzlaboties, paciente tika aktivizēta, mazinājās neiroloģiskā simptomātika.
2023. gads. Kopsavilkums
Pacientei 2019. gadā diagnosticēta metastātiska bezpigmenta melanoma bez zināmas primārās lokalizācijas. BRAF V600E mutācija pozitīva. Veikta radikāla operācija. Saņemta adjuvanta mērķterapija. Slimība agresīvi progresē īsi pēc mērķterapijas pārtraukšanas galvas smadzenēs. Slimības stabilizācija panākta ar kombinētu terapiju — ķirurģiju, staru terapiju, imūnterapiju.
Pēc četriem kombinētās imūnterapijas kursiem paciente turpina pembrolizumabum monoterapijā. Klīniski pacientes stāvoklis stabilizējas, saglabājas daļēja labās rokas spastiska parēze un sensomotoriskās afāzijas elementi, taču ar pozitīvu dinamiku. Pacientei uzlabojas komunikācijas prasmes, paciente spēj komunicēt, apziņa skaidra, kontakts adekvāts. Pacientei ir saglabātas pašaprūpes spējas, saglabāta sīkā motorika, paciente turpina nodarboties ar hobiju. Paciente ir sociāli aktīva, audzina bērnus, dzīvo ar vīru.
Kontroles MRA 2022. gada februārī, 2022. gada jūnijā, 2022. gada decembrī un 2023. gada martā — nav datu par slimības progresēšanu, jaunām/progresējošām metastāzēm.
Klīniskās diagnozes
Bezpigmenta melanoma bez zināmas primāras lokalizācijas cT0NxM1b(0), stadija IV.
Metastāze kreisās plaušas Sg6. BRAF V600E mutācijas pozitīva.
Kreisās plaušas Sg6 segmentektomija un videnes limfadenektomija (2019. gada maijs).
Adjuvanta mērķterapija ar BRAF/MEK inhibitoriem dabrafenibum /trametinibum (2019. gada jūnijs—2020. gada jūnijs).
Metastāzes galvas smadzenēs (2020. gada oktobris).
Labās paura—pieres daivas metastāzes ekstirpācija un intrakraniālās hematomas evakuācija (2020. gada oktobris).
Galvas smadzeņu metastāzes progresēšana (2021. gada marts).
Atkārtota osteoplastiska trepanācija, labās pieres daivas metastāzes ekstirpācija (2021. gada marts).
Staru terapija visam galvas smadzeņu apjomam (2021. gada aprīlis).
Paliatīva kombinēta imūnterapija ar ipilimumabum un pembrolizumabum (2021. gada aprīlis).
Slimības progresēšana galvas smadzenēs (2021. gada maijs).
Mugurējās bedres trepanācija, labās smadzenītes metastāzes ekstirpācija (2021. gada maijs).
Atkārtota osteoplastiska trepanācija kreisajā pieres—paura daivā, metastāzes ekstirpācija (2021. gada maijs).
Paliatīva imūnterapija ar pembrolizumabum monoterapijā (no 2021. gada septembra).
Slimības pilna (daļēja?) radioloģiska un klīniska remisija (10.03.2023.).
Teorētiskais apskats
Epidemioloģija
Saslimstība ar ādas melanomu sievietēm līdz 40 gadu vecumam kopš pagājušā gadsimta 80. gadiem pieaugusi vairāk nekā divas reizes. [1 ] Galvenais izraisošais faktors joprojām ir ultravioletais starojums. [2 ] Pēdējos gados novēro saslimstības mazināšanos jauniešiem. Vairāk pakļauti melanomas attīstībai ir cilvēki ar gaišu ādas tipu.
Sievietes slimo 1,5—2 × biežāk nekā vīrieši, taču pēc 50 gadu vecuma situācija ir pretēja. Vidējais saslimstības vecums pasaulē ir 65 gadi, taču ādas melanoma ir biežākais ļaundabīgais ādas audzējs sievietēm vecumā no 20 līdz 29 gadiem! [1 ]
Latvijā ar ādas ļaundabīgo melanomu ik gadu slimo ap 230 cilvēku, sievietes gandrīz 2 × biežāk nekā vīrieši (SPKC veselības statistikas datubāze). Ādas melanoma veido tikai 3—4 % no visiem masu veidojošiem ļaundabīgiem audzējiem Eiropā, taču tikai ⅓ pacientu ar metastātisku slimību nodzīvos piecus gadus. Sievietēm melanoma ir piektais biežākais masu veidojošais ļaundabīgais audzējs. Latvijā saslimstības līmenis ar melanomu ir zemāks nekā citās ES valstīs, taču izdzīvotība — viena no niecīgākajām. [3 ]
Ādas melanomas paveidi tiek iedalīti pēc slimības izplatības un veida šūnu līmenī. Biežākie ir virspusējā, nodulārā, lentigo maligna un akrālais lentigo maligna . Retāki ir bezpigmenta, nevoīdā, desmoplastiskā melanoma. [4 ] Izplatības ziņā var izdalīt melanomu ar zināmu primāras lokalizācijas audzēju un bez zināma primāras lokalizācijas audzēja (melanoma of unknown primary , MUP).
Metastātiskas melanomas ārstēšanas progress
Imūno kontrolpunktu inhibitoru izpēte onkoloģijā sākās 20. gadsimta beigās, kad 1996. gadā Leach et al atklāja, ka citotoksisko T limfocītu antigēna–4 (CTLA4) nomākšana ir saistīta ar dzīvo audzēja šūnu atraidīšanu un otrādi. T limfocītu antigēnam–4 apvienojoties ar audzēja šūnu virsmas proteīnu, kas tiek dēvēts par B7, T limfocīts tiek supresēts. [5 ]
Atklājums sekmēja imūnterapijas attīstību un 2011. gadā rezultējās ar pirmā CTLA4 inhibitora ipilimumabum reģistrāciju Amerikā (FDA). [6 ] Tālāk sekoja nivolumabum un pembrolizumabum (programmētu šūnu nāves proteīnu–1 jeb programmed cell death protein-1 (PD1) inhibitoru) reģistrācija 2014. gadā. [7 ]
Otrs nozīmīgs atklājums, kas sekmēja ārstēšanas progresu, bija BRAF mutāciju atklājums melanomas šūnās. [8 ] Dabrafenibum (kas ir BRAF inhibitors) un trametinibum (kas ir MEK inhibitors) kombināciju nerezecējamas vai metastātiskas BRAF pozitīvas melanomas ārstēšanai FDA apstiprināja 2014. gadā. [9 ] Imūnterapija un mērķterapija šodien ir melanomas terapijas stūrakmens. Lai maksimāli efektīvi ārstētu neoperējamu vai metastātisku slimību, šiem medikamentiem jābūt onkologa ķīmijterapeita arsenālā gan atsevišķi, gan kombinācijās un dažādās terapijas līnijās.
Vidējā dzīvildze pacientiem ar melanomu dažādās stadijās
Agrīnās stadijās (I—II) melanomas prognoze ir laba, piecu gadu dzīvildze 86—99 %. [1 ] Slimības III stadijā prognoze ir daudz nenoteiktāka, piecus gadus izdzīvo 32—92 %, to nosaka stadijas apakštips. Tiklīdz melanoma izplatās limfātiskos mezglos, prognoze būtiski pasliktinās.
Attiecībā uz metastātisku slimību līdz imūnterapijas un mērķterapijas ienākšanai praksē, kad ārstēšanā izmantoja ķīmijterapiju un interleikīnu 2, vidējā dzīvildze bija 6—9 mēneši un piecus gadus nodzīvoja mazāk nekā 20 % pacientu. [1 ] Attīstītajās valstīs pacientu dzīvildze ar melanomu ir labāka, ko saista ar labāku terapijas pieejamību. [10 ]
Melanoma bez zināma primāras lokalizācijas audzēja (MUP)
MUP ir 3—4 % visu melanomas gadījumu. Pirmie gadījumi aprakstīti 1917. gadā. Tikai 5 % gadījumu tā ir slimība IV stadijā. Biežāk izplatība notiek reģionālos limfmezglos, padarot to par II vai III stadijas slimību.
1965. gadā tika izvirzīta teorija, ka MUP sākotnēji attīstās ādā vai gļotādā, taču ļaundabīgās šūnas ar laiku tiek noārdītas. Pirms notiek audzēja regresijas process, ļaundabīgās šūnas paspēj metastazēties un, lai gan primārais perēklis regresē, attīstās metastāzes. [11 ]
Dati norāda, ka pacientiem ar MUP slimības prognoze varētu būt labāka nekā tiem, kam primārais audzējs ir zināms. Turklāt ir dati, ka MUP labāk atbild uz imūnterapiju. [12 ] Tarhini et al 2022. gadā publicētā pētījumā uzrāda, ka MUP gadījumā audzēja vidē novērojama intensīvāka MHC I un MHC II receptoru ekspresija (p = 0,04) un konstatēta labāka dzīvildze nekā tādu pašu terapiju saņēmušiem pacientiem, kuriem bija melanoma ar zināmu primāro audzēju. [13 ]
Bezpigmenta melanoma
2. attēls
Bezpigmenta melanomas varianti
Melanoma bez pigmenta (2. attēls) veido < 5 % no visiem melanomas gadījumiem. [1 ] Statistikas dati liecina, ka bezpigmenta melanomas prognoze ir laba, ja slimību atklāj agrīnā stadijā, bet salīdzinoši sliktāka nekā pigmentētas melanomas gadījumā III un IV stadijā.
To izskaidro gan ar novēlotu audzēja diagnostiku vizualizācijas grūtību dēļ, gan to, ka bezpigmenta melanomas šūnām raksturīgāka agresīvāka augšana. [14 ]
Lai gan bezpigmenta melanomas šūnas neražo melanīnu, audzējs vienalga parasti atšķiras no apkārtējiem audiem, ir neregulāras formas, ar brūnganu vai sārtu nokrāsu. Bezpigmenta melanomas ārstēšanas taktika ir tāda pati kā pigmentēto audzēju gadījumā.
Medikamentu kombinācijas
Melanomas terapijā divas galvenās medikamentu grupas ir mērķterapija ar BRAF/MEK inhibitoriem (dabrafenibum /trametinibum ) vai imūnterapija ar imūno kontrolpunktu PDL1 +/- CTLA4 (pembrolizumabum vai nivolumabum +/- ipilimumabum ) blokatoriem.
Mērķterapiju lieto, ja audzējā konstatēta atbilstoša mutācija (BRAF V600E gēnā), savukārt imūnterapiju var nozīmēt visiem melanomas pacientiem neatkarīgi no mutāciju statusa un neatkarīgi no PDL receptoru ekspresijas pakāpes.
CheckMate 067 pētījumā pacientiem ar neārstētu III vai IV stadijas neoperējamu melanomu ievadīja četrus nivolumabum + ipilimumabum kursus ar sekojošu nivolumabum monoterapiju vai tikai nivolumabum , vai tikai ipilimumabum . Pēc 6,5 novērošanas gadiem pārliecinoši labāka kopējā dzīvildze novērota kombinētās terapijas grupā (72,1 mēnesis) ar 36,9 mēnešu un 19,9 mēnešu kopējo 6,5 gadu dzīvildzi divās pārējās terapijas grupās. Tika secināts, ka kombinēta imūnterapija ir efektīvāka. [15 ]
Medikamentu pieejamība Latvijā
Atbilstoši mūsu valsts KZS Latvijas iedzīvotājiem terapiju ar ipilimumabum šobrīd neapmaksā. Kompensācija no valsts līdzekļiem teorētiski ir iespējama individuālā kārtā, bet šādu kompensāciju valsts visbiežāk atsaka.
Metastātiskas melanomas gadījumā ir pieejama valsts kompensēta imūnterapija ar pembrolizumabum vai nivolumabum gan pirmajā līnijā, gan pēc neveiksmīgas mērķterapijas (BRAF mutantiem). Valsts noteiktais (kompensējamais) imūnterapijas ilgums ir divi gadi, kas atbilst arī starptautiskām vadlīnijām. Bet joprojām nav viena viedokļa gadījumā, ja terapija ir efektīva, — vai to nav labāk turpināt līdz nepanesamai toksicitātei vai slimības progresēšanai? Terapijas ilgums var būt no dažiem mēnešiem līdz vairākiem gadiem.
Ja imūnterapiju pēc maksimālā efekta sasniegšanas var pārtraukt, tad mērķterapiju pārtraukt nerekomendē, jo tās efekts novērojams tikai terapijas kursa laikā. Jāatzīmē, ka mērķterapijai nav kompensācijas ierobežojuma, ja tā ir efektīva. Protams, jāņem vērā arī lielās izmaksas. Vidēji viens terapijas kurss ar mērķterapiju vai imūnterapiju izmaksā 4000—8000 € mēnesī. Bet problēmas ar finansējumu sākas tad, ja slimība pēc sasniegtās remisijas progresē vai metastazē vai arī pacientam jau sākotnēji ir konstatētas metastāzes galvas smadzenēs, kad pierādīti visefektīvākā ir ipilimumabum un nivolumabum kombinācija.
Nav pieejama un kompensēta arī cita mērķterapija (ROS1, NTRK, NRAS mutanti), mērķterapijas un imūnterapijas kombinācija vai lokāla vakcīnu terapija (T–VEC). Tad pacienti ir spiesti meklēt citus finansējuma avotus — personīgie līdzekļi vai fondi (ziedot.lv
Noslēgumā un viela pārdomām
Metastātiska melanoma ir viens no spilgtākajiem piemēriem, kad slimība ar ārkārtīgi sliktu prognozi, pateicoties inovatīviem medikamentiem, kļuvusi kontrolējama un pat izārstējama.
Melanoma ir agresīvākais ādas ļaundabīgais audzējs abu dzimumu, visu vecumu un dažādu rasu indivīdiem.
Jaunie medikamenti, imūnterapija un mērķterapija dod iespēju ⅓ slimnieku nodzīvot vairāk nekā divus gadus bez slimības progresēšanas un ar saglabātu dzīves kvalitāti. Varbūt šķiet, ka tas nav daudz, bet vēl pavisam nesen ar metastātiskas melanomas diagnozi vidējais dzīves ilgums bija vien daži mēneši.
Viena no ļaunākajām melanomas īpašībām ir tās spēja strauji izplatīties organismā, bieži galvas smadzenēs. Pacientiem ar galvas smadzeņu metastāzēm prognoze ir īpaši slikta. To apgrūtina fakts, ka ķīmijterapijas preparāti praktiski nešķērso hematoencefālisko barjeru un ir toksiski smadzenēm, savukārt operācija un staru terapija var palīdzēt tikai atsevišķos gadījumos. Turpretī imūnterapija un mērķterapija nokļūst galvas smadzeņu audos pietiekamā koncentrācijā, lai nodrošinātu labu klīnisko efektu.
Noslēdzot jāatzīmē, ka metastātiska onkoloģiska slimība — šajā gadījumā metastātiska melanoma — vairs nenozīmē fatālas beigas, bet gan ir iespēja ar terapiju sasniegt ilgstošu remisiju. Tomēr, lai mēs veiksmīgi varētu ārstēt ļoti agresīvu slimību — metastātisku audzēju, kompensējamo medikamentu klāsts Latvijā ir jāpaplašina atbilstoši vēža ārstēšanas vadlīnijām Eiropā.
Šā klīniskā gadījuma mērķis — parādīt, ka ir iespējams ar inovatīvām metodēm kontrolēt agresīvu un neizārstējamu slimību un nodrošināt pacientam ilgus dzīves gadus remisijā ar labu dzīves kvalitāti un saglabātām darba spējām. Māte var turpināt audzināt bērnus, rūpēties par ģimeni, būt sociāli un ekonomiski aktīva sabiedrībā.
