Vīrushepatīts C. Ekstrahepatiskās izpausmes

Hroniskas HCV infekcijas rezultātā var attīstīties aknu ciroze un hepatocelulāra karcinoma, tomēr HCV ietekmē ne tikai aknu darbību. Lai gan hepatocīti ir galvenā HCV tropisma vieta, vīrusam raksturīga arī vir-kne izpausmju ārpus aknām. Pēc HCV atklāšanas diezgan ātri konstatēta arī tā saistība ar vairākām ārpus aknu izpausmēm (slimībām). Taču šo saistību ticamības līmenis ir diezgan atšķirīgs. Ārpus aknu izpausmju spektrs var negatīvi ietekmēt vispārējo izdzīvošanu ar HCV inficētiem pacientiem. Perspektīvā pētījumā Taivānas iedzīvotāju populācijā, kurā piedalījās gandrīz 24 000 pieaugušo vecumā no 30 līdz 65 gadiem, pēc vīrusa slodzes palielināšanās un saistīto aknu slimību/audzēju izvērtēšanas riska (REVEAL–HCV) rādītājiem novēroja, ka ar HCV inficētajiem ir ne tikai palielināta ar aknām saistīta mirstība, bet arī lielāka mirstība no ārpus aknu slimībām, salīdzinot ar anti–HCV negatīvām personām. [1]

Ekstrahepatiskās izpausmes

Bez aknu klīniskām izpausmēm vīrushepatīta C gadījumā var pievienoties virkne izpausmju ārpus aknām, un HCV RNS konstatēta vairākās lokalizācijās ārpus aknām, piemēram, limfocītos un liesā. [2; 3] Ne–aknu slimības, kas korelē ar HCV infekciju, ir autoimūnas slimības, piemēram, Šegrēna sindroms un jauktā krioglobulinēmija jeb idiopātiskais vaskulīts (kas mēdz variēt no ādas sīko asinsvadu vaskulīta (cutaneous small–vessel vasculitis vai cutaneous leukocytoclastic vasculitis), kad konstatējama purpura un artralģijas, līdz membranoproliferatīvam glomerulonefrītam). [4; 5] Šādiem pacientiem HCV RNS un anti–HCV atrasti cirkulējošos imūnkompleksos. [6] Jauktā krioglobulinēmija saistīta ne tikai ar imūno kompleksu slimībām, bet arī ar limfoproliferatīvām slimībām, piemēram, nezināmas etioloģijas monoklonālo gammopātiju un B šūnu ne–Hodžkina limfomu, ko arī salīdzinoši bieži konstatē pacientiem ar vīrushepatītu C (ar vai bez jauktās krioglobulinēmijas). [7] Arī Lichen planus un Porphyria cutanea tarda saistīti ar hronisku C hepatītu, kaut gan dati par to, vai VHC var izraisīt neiroloģiskas slimības un apziņas traucējumus, ir pretrunīgi. Turklāt C hepatītu saista arī ar insulīna rezistences fenomenu un aknu steatozi (metabolisko sindromu), kā arī 2. tipa cukura diabētu. [11; 12]

Vīrushepatīta C ekstrahepatisko izpausmju klasifikācija atspoguļota tabulā. [13]

Jauktā krioglobulinēmija

Krioglobulīni ir antivielas, kas izgulsnējas zemā temperatūrā, un to atklāšanai nepieciešama asins pārvadāšana un centrifugēšana 37 °C, lai nepieļautu to izgulsnēšanos pirms seruma/plazmas atdalīšanas. Krioglobulinēmijas gadījumā imūnie kompleksi izgulsnējas audos zemā temperatūrā, tāpēc attīstās iekaisums un audu bojājums. Ir trīs krioglobulinēmijas veidi: viens monoklonāls tips (I) un divi dažādi jaukti tipi (II un III). I tipu izraisa monoklonālās antivielas, visbiežāk IgM klases, retāk IgG vai IgA vai gaismas ķēdes. I tips parasti ir saistīts ar hematoloģiskām slimībām. [14] II un III tipu izraisa jaukts antivielu maisījums, un tie atšķiras ar monoklonālā reimatoīdā faktora (RF) klātbūtni II tipa gadījumā un poliklonālā RF klātbūtni III tipa gadījumā. II tipa krioglobulinēmija tiek saukta arī par jaukto krioglobulinēmiju, un ir pierādīta cieša tās saistība ar HCV. 90 % II tipa krioglobulinēmijas pacientu ir HCV pozitīvi. [14]

Jaukto krioglobulinēmiju (JK) klīniski raksturo simptomu triāde: purpura, vājums, artralģijas, un tai ir saistība ar dažādiem patoloģiskiem bojājumiem (membranoproliferatīvs glomerulonefrīts, perifērā neiropātija, ādas čūlas, difūzs vaskulīts, kserostomija un kseroftalmija, retāk — limfātiskie ļaundabīgie audzēji). Pacientiem ar JK biežāk konstatē aknu cirozi nekā pacientiem bez JK (40 % pret 17 %). [15] Diagnoze ir skaidra, ja konstatēts reimatoīdais faktors un krioglobulīns un ja komplementa līmenis serumā ir zems.

Izdzīvošana ar HCV inficētiem pacientiem ar klīniski pierādītu JK ir samazināta, it īpaši, ja patoloģiskajā procesā iesaistītas nieres. [16] Ir vērts mēģināt izskaust HCV, tomēr jāapzinās, ka interferona lietošana atsevišķiem pacientiem var kalpot par palaidējfaktoru, kas veicina jebkuru autoimūno slimību. Dažiem pacientiem interferona kursa laikā JK simptomi varētu uzlaboties, bet pasliktinās pēc terapijas kursa beigām, lai gan HCV veiksmīgi izskausts. Tātad interferona imūnmodulējošā darbība pati var veicināt JK uzlabošanos atsevišķiem pacientiem. [17]

Membranoproliferatīvs glomerulonefrīts (MPGN)

Lai gan ir no vecuma atkarīga saistība starp HCV seropozitivitāti un albuminūriju, nav pierādījumu, ka glomerulu filtrācijas ātrums HCV pozitīviem indivīdiem būtu mazāks. Nieru slimība ir relatīvi reta parādība ar HCV inficētiem pacientiem. [18] Toties ir pārliecinoši pierādījumi par HCV saistību ar MPGN un nieru rādītāju uzlabošanos pacientiem ar HCV kontroli. MPGN klātbūtne cieši saistīta ar krioglobulinēmiju. HCV ārstēšana var būt mazāk efektīva pacientiem ar MPGN nekā pacientiem bez nieru iesaistes. [19; 20] To daļēji var skaidrot ar to, ka MPGN biežāk ir gados vecākiem pacientiem vai tiem, kam vērojama aknu slimības progresija. Ja pretvīrusu terapija izrādās neefektīva un nieru slimība progresē, jāizvēlas imūnsupresīva terapija, arī plazmaferēze. [21] Diemžēl pacientiem ar izteiktu nieru bojājumu ir ierobežotas pretvīrusu terapijas iespējas, jo ribavirīns parasti ir kontrindicēts, ja kreatinīna klīrenss zem 50 ml/min. Šiem pacientiem jāapsver ārstēšana ar rituksimabu. Spriežot pēc literatūras datiem, ārstēšanai ar prednizolonu, ciklofosf-amīdu un citiem ķīmijterapijas līdzekļiem iznākums nav viendabīgs. Turklāt šī pieeja nav vērsta pret HCV infekciju. [13; 22]

Limfoproliferatīvās slimības

Ar HCV inficētiem pacientiem novēro limfomu sastopamības pieaugumu. Lai gan kopējais limfomu biežums palielināts tikai nedaudz, vērojams tieši B šūnu ne–Hodžkina limfomas pieaugums pacientiem ar II tipa krioglobulinēmiju. Limfomas izārstēšana ar pretvīrusu zālēm novērota pacientiem ar folikulāru liesas limfomu, ja lietoti pirmās līnijas medikamenti. [16; 23; 24]

II tipa krioglobulinēmija 8—10 % pacientu transformējas limfomā. Lai gan ir zināma saistība starp HCV infekciju un limfomu, HCV RNS neintegrējas saimniekorganisma genomā un to nevar uzskatīt par tipisku onkogēno vīrusu. Ticamāk, ka HCV rada zināmu limfotropismu un var veicināt patoloģisku B šūnu klonu attīstību, hroniski stimulējot imūnsistēmu. Turklāt dažos pētījumos atrasta ģenētiska B šūnu pārkārtošanās, proti, (Bcl2/JH) un t(14; 18) translokācija ar HCV inficētiem pacientiem. [25; 26]

Porphyria cutanea tarda

Porphyria cutanea tarda (PCT) cieši saistīta ar HCV. Praktiski visos pētījumos ir norādes uz HCV izplatību vairāk nekā 10 % pacientu ar PCT. Simptomu uzlabošanās pēc flebotomijas norāda uz to, ka slimības patoģenēzē nozīme ir dzelzs pastiprinātas uzkrāšanās procesam. HCV, visticamāk, patoloģiskajā dzelzs uzkrāšanās procesā iesaistīts oksidatīvā stresa dēļ, kam seko apspiesta hepcidīna ekspresija. Tāpēc palielinās dzelzs absorbcija. Šādiem pacientiem iesaka kombinētu terapiju: flebotomiju un pretvīrusu zāles. [27; 28]

Lichen planus

Lichen planus (pārsvarā orālas formas) saistību ar HCV visbiežāk novēro Japānā un Dienvideiropā. Pacientiem ar HCV infekciju Lichen planus (LP) sastopamība ir lielāka. Aplēsts, ka LP bojājumus var provocēt pretvīrusu terapija ar interferonu. Šis fakts izskaidro, kāpēc pacientiem ar HCV infekciju, sākot pretvīrusu terapiju ar iepriekš minētajām zālēm, novēro vairāk bojājumu mutē. LP nav absolūta kontrindikācija interferona lietošanai, tomēr, ja terapijas kursa gaitā pacientiem LP slimības gaita pasliktinās, interferona lietošana būtu jāpārtrauc. [29]

Cukura diabēts

Ir daudz ziņojumu par HCV iesaisti (arī pacientiem pēc aknu transplantācijas) cukura diabēta attīstībā. Vienā no pēdējiem pētījumiem parādītas homeostatiskā modeļa vērtējuma (metode, ko izmanto, lai aprēķinātu insulīna rezistenci un aizkuņģa dziedzera bēta šūnu funkciju) līmeņa izmaiņas pacientiem ar HCV. Noturīga virālā atbildreakcija (sustained virologic response — SVR) pacientiem ar insulīna rezistenci ir niecīgāka. Interesanti, ka insulīna rezistences uzlabojumu novēroja 1. genotipa pacientiem, sasniedzot SVR. Turpretī gan neatbildētājiem, gan 2./3. genotipa pacientiem, sasniedzot SVR, uzlabojumu nekonstatēja. [32]

Šegrēna sindroms

Primārais Šegrēna sindroms no ar anti–HCV saistītā Šegrēna sindroma atšķiras ar to, ka otrajā gadījumā pacienti ir gados vecāki un viņiem lielākoties ir krioglobulinēmija. Tāpēc to bieži dēvē par pseido Šegrēna sindromu. Tā izplatība svārstās 18—50 % robežās ar HCV inficēto personu vidū. Eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem novērota HCV apvalka proteīna saikne ar Šegrēna sindromam līdzīgu slimību. [35]

Vairogdziedzera bojājums

Pacientiem ar HCV biežāk novēro vairogdziedzera disfunkciju, pret vairogdziedzera šūnām vērstas autoantivielas un autoimūnas vairogdziedzera slimības. Turklāt novēro arī vairogdziedzera slimību attīstības biežuma pieaugumu interferona kursa laikā. Lai gan parasti biežāk cieš sievietes un gados vecāki pacienti, tomēr dzīvībai bīstamas tireotoksiskās krīzes var attīstīties arī jauniem vīriešiem. Par laimi, smagie vairogdziedzera notikumi ir reti. Autoantivielu un vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeņa noteikšana serumā ieteicama pirms α interferona lietošanas un pēc tam ik pēc trim mēnešiem. Pacienti jāinformē par vairogdziedzera disfunkcijas attīstības palielināto risku. Hipotireoze parasti ir atgriezeniska un labi padodas hormonus aizvietojošai terapijai. [41]

Artralģijas

Locītavu sāpes ir kopīga pazīme gan akūtām, gan hroniskām vīrusu infekcijām. Ar HCV inficētiem pacientiem tas var būt saistīts ar:

• autoimūnām parādībām,
• endogēno interferona produkciju, organismam reaģējot uz HCV klātbūtni,
• interferona lietošanu.

Klīniskā aina var imitēt reimatoīdo artrītu, jo RF ir 50—80 % ar HCV inficēto pacientu. Īsto reimatoīdo artrītu, kas saistīts ar anti–CCP antivielu klātbūtni, gan sastop reti. Nav standartizētas ar HCV saistītā artrīta ārstēšanas shēmas. Ja artrīts saistīts ar krioglobulinēmiju, tas parasti labi reaģē uz pretvīrusu terapiju. Simptomātiskā pieejā izmanto glikokortikoīdus, hidroksihlorhinīnu un metotreksātu, tomēr šai taktikai trūkst pamatotu pierādījumu. Nosakot reimatoīdā artrīta aktivitāti, dažkārt HCV var ārstēt ar interferonu, profilaktiski pievienojot TNF α blokatorus, lai mazinātu artrīta parādības. Atsevišķos gadījumos papildu anti–TNF medikamentu lietošana var būt noderīga SVR sasniegšanā. [45]

Noguruma sindroms

Nogurums var būt viena no vismazāk novērtētajām un saprotamajām HCV izpausmēm. Pētījumos pierādīts liels šā simptoma pārsvars, bet tas nekorelē ar vīrusa replikācijas intensitāti. Joprojām nav skaidrs, vai HCV ir noteicošais šā simptoma attīstībā vai tas ir tikai papildu simptoms. Pašlaik nav pietiekami pārliecinošu datu par šā sindroma ārstēšanas iespējām. Literatūrā ir vairāki ziņojumi par ondansetrona efektivitāti. Tas varētu būt saistīts ar izmainītu monoamīnerģisko neirotransmisiju pacientiem ar HCV un noguruma sindromu. [48]

Autoimūns hepatīts

Sākotnēji, kad HCV tika atklāts, daudziem pacientiem ar autoimūnu hepatītu konstatēja arī anti–HCV antivielas. Vēlāk noskaidrojās, ka tas saistīts ar viltus pozitīviem rezultātiem anti–HCV testā hipergammaglobulinēmijas dēļ, kas ir būtiska autoimūna hepatīta pazīme. Ir ziņojumi par retiem HCV infekcijas un autoimūna hepatīta gadījumiem, kā arī hepatīta saasināšanos, sākot terapiju ar interferonu. Tomēr lielākajai daļai šo pacientu konstatēja īpašās anti–LKM (aknu—nieru mikrosomālās) antivielas. Seroloģiskie autoimunitātes marķieri, piemēram, antinukleārās vai gludās muskulatūras antivielas, konstatē bieži, bet tās reti norāda uz patiesu autoimūno slimību. Lai savlaicīgi konstatētu aknu slimības progresiju, imūnmodulējošās terapijas laikā pacienti jānovēro. [47]

Noslēgumā

Tā kā ar HCV inficētiem pacientiem palielināta ne tikai ar aknu, bet arī ar ārpus aknu slimībām saistīta mirstība, pamatslimības ārstēšanas procesā var būt nepieciešama vairāku speciālistu iesaistīšanās. Ārstējot anti–HCV seropozitīvus pacientus, jāņem vērā palielinātais ekstrahepatisko patoloģiju risks.

Kopsavilkums

• HCV ietekmē ne tikai aknu darbību. Lai gan hepatocīti ir galvenā HCV tropisma vieta, vīrusam raksturīga arī virkne izpausmju ārpus aknām. Ne–aknu slimības, kas korelē ar HCV infekciju, ir autoimūnas slimības, piemēram, Šegrēna sindroms un jauktā krioglobulinēmija, Lichen planus un Porphyria cutanea tarda, insulīna rezistences fenomens un aknu steatoze, un arī 2. tipa cukura diabēts.
• Jaukto krioglobulinēmiju klīniski raksturo simptomu triāde: purpura, vājums, artralģijas. Izdzīvošana ar HCV inficētiem pacientiem ar klīniski pierādītu JK ir samazināta, it īpaši, ja patoloģiskajā procesā iesaistītas nieres.
• Ar HCV inficētiem pacientiem novēro limfomu sastopamības pieaugumu — īpaši B šūnu ne–Hodžkina limfomas pieaugumu. II tipa krioglobulinēmija 8—10 % pacientu transformējas limfomā.
• Pacientiem ar HCV biežāk novēro vairogdziedzera disfunkciju, pret vairogdziedzera šūnām vērstas autoantivielas un autoimūnas vairogdziedzera slimības. Turklāt novēro arī vairogdziedzera slimību attīstības biežuma pieaugumu interferona kursa laikā.
• Seroloģiskie autoimunitātes marķieri, piemēram, antinukleārās vai gludās muskulatūras antivielas, konstatē bieži, bet tās reti norāda uz patiesu autoimūno slimību.