Perorālie antikoagulanti klīniskajā praksē zināmi jau sen. Tomēr, lai gan pieredze antikoagulantu lietošanā ir pietiekami liela, tie joprojām nereti sagādā daudz grūtību un neskaidrību, un tieši tāpēc daļa pacientu, kam būtu indicēta antikoagulantu terapija, to nesaņem. Latvijā visbiežāk nozīmētais antikoagulants ir K vitamīna antagonists varfarīns. Raksta mērķis – apkopot un sistematizēt informāciju par varfarīnu, izveidojot lakonisku materiālu par varfarīna terapiju un ar to saistītām problēmām.
Varfarīns medicīnā tiek lietots pietiekami ilgi - sešdesmit gadu. Šajā laikā veikti daudzi apjomīgi pētījumi, tā lietošanas indikācijas ietvertas Eiropas un Amerikas vadlīnijās (skat. 1. pielikuma 1. tabulu). Rakstā izmantotas ESC (European Society of Cardiology ) un Amerikas vadlīnijas, internetā pieejami materiāli par perorāliem antikoagulantiem, pētījumi un to analīzes.
1. tematiskā pielikuma 1. tabula
Indikācijas antikoagulantu terapijai [1; 2; 3; 4]
Šobrīd pasaulē tiek izstrādāti jauni antikoagulanti, kas, iespējams, ieņems nozīmīgu vietu antikoagulantu terapijā, tomēr to plaša lietošana vēl nav sākta pietiekamu efektivitātes un drošības pierādījumu trūkuma dēļ.
Vispirms vēlamies uzsvērt, pēc autoru domām, visbūtiskāko varfarīna terapijā - neviena cita perorālā medikamenta lietošanā ārsta un pacienta sadarbība un pacienta atbilstīga izglītošana nav tik nozīmīga kā varfarīna lietošanā.
Šķiet, tam piekritīs daudzi kolēģi, kas ikdienas praksē nozīmē varfarīnu, un lieki piebilst, ka šis nozīmīgums saistīts ar varfarīna trūkumiem:
šaurs terapeitiskais logs;
regulāras INR kontroles;
varfarīna mijiedarbība ar citiem medikamentiem, pārtikas piedevām, pārtikas produktiem;
dažādu blakus slimību ietekme uz varfarīna metabolismu;
1. tematiskā pielikuma 2. tabula
Kontrindikācijas antikoagulantu terapijai
dzīvībai bīstamas blaknes (asiņošanas);
nepieciešamība pacientiem nozīmēt antiagregantu (aspirīns, klopidogrels) terapiju, kuras lietošana arī saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku.
INR - International normalized ratio Varfarīna terapeitiskā deva katram pacientam ir individuāla, tā tiek koriģēta, nosakot INR (International normalized ratio ). Gandrīz katrā valstī izstrādātas varfarīna terapijas sākšanas un mērķa INR sasniegšanas rekomendācijas, kas viegli atrodamas internetā, tās savstarpēji būtiski neatšķiras. Šajā rakstā izmantotas Austrālijas rekomendācijas, kas ir ļoti vienkāršas un pārskatāmas (skat. 1. pielikuma 3. tabulu). Joprojām turpinās salīdzinoši pētījumi optimālas shēmas izveidei.
1. tematiskā pielikuma 3. tabula
Varfarīna lietošanas rekomendācijas [12]
Jāpiebilst, ka pacientam nozīmētā pirmreizējā varfarīna deva, kā arī INR pārbaudes biežums varētu atšķirties atbilstīgi pacienta konstitūcijai un blakus saslimšanām. Lielas grūtības ir lauku rajonos, kur pacientiem nodrošināt biežas INR kontroles ir sarežģīti un asins analīzes atbilde pieejama tikai pēc vairākām dienām.
Nelielai daļai pacientu adekvātu INR nevar sasniegt pat ar ļoti augstām varfarīna devām. Tas saistāms ar varfarīna rezistenci (skat. 1. pielikuma 4. tabulu). Šobrīd Latvijā ir pieejams varfarīna analogs Markumars (3 mg, Nr. 100), kas pasūtāms caur vācu aptieku, tā aptuvenā cena Ls 14.
Biežākās kļūdas
Būtiska problēma varfarīna dozēšanā ir lielas INR svārstības, kuru dēļ ilgstoši neizdodas atrast optimālo varfarīna devu. Šīs bieži pieļautās kļūdas dēļ novēro izteiktas INR svārstības:
ir nepamatota īslaicīga varfarīna atcelšana vai nepamatoti lielas varfarīna devas izmaiņas (skat. 1.pielikuma 1.,2.tabulu);
pacienta diētas maiņa;
ar ārstu nesaskaņota uztura piedevu vai medikamentu lietošana (neaizmirsīsim par varfarīna mijiedarbībām!);
varfarīna neregulāra lietošana;
K vitamīna deficīts (šādos gadījumos iesaka nozīmēt Kvitamīnu 100-200mkg dienā līdz INR stabilizācijai);
dažādu saslimšanu ietekme uz varfarīna metabolismu.
Pastiprināta INR kontrole
1. tematiskā pielikuma 4. tabula
Varfarīna rezistences iemesli [6]
Ordinējot pacientam varfarīnu, ir svarīgi ne tikai izjautāt par saslimšanām, bet arī informēt pacientu par iespējamām akūtām saslimšanām, kuru ietekmē varētu mainīties INR un būtu nepieciešama biežāka INR kontrole. [8 ]
Renāla disfunkcija
Hroniskas nieru slimības gala stadijās daudzu medikamentu farmakokinētika ir traucēta. Tas tiek saistīts ar izmaiņām olbaltumvielu transportā, hipovolēmiju vai hipervolēmiju, skābju-bāzu līdzsvara traucējumiem. Bahmana veiktos pētījumos apstiprinājās, ka vidējais varfarīna pusizvades laiks ir būtiski īsāks pacientiem ar nieru disfunkciju, līdz ar to ir paaugstināta reakcija uz varfarīnu, kas savukārt var paaugstināt asiņošanas risku (līdzīgos ziņojumos pieminēta arī akūta nieru saslimšana kā riska faktors asiņošanai). [11 ]
Ļaundabīgi audzēji
Pētījumā ar nelielu skaitu pacientu (N=64), kam indicēta varfarīna terapija, analizēja mērķa INR (2-3) sasniegšanas ātrumu un asiņošanas biežumu pacientiem ar ļaundabīgu audzēju [] salīdzinājumā ar kontrolgrupu - pacientiem bez ļaundabīga audzēja. Kaut gan būtisku asiņošanas vai trombotisku notikumu pieaugumu riska grupā nenovēroja, būtiski atšķīrās mērķa INR sasniegšanas laiks (mērķa grupai palielināts) un INR svārstībās ārpus mērķa robežām (izteiktāka INR svārstīšanās mērķa grupai). To skaidroja ar metastāzēm aknās, malnutrīciju, ķīmijterapiju, pacientu nelīdzestību.
2. tematiskā pielikuma 1. teksts
Ātriju fibrilācijas (ĀF)/ātriju undulācijas (ĀU) vadlīnijas [2]
Landefeld u. c. ziņo, ka pacientiem ar vairāk nekā vienu blakus riska faktoru, asiņošanas risks palielinās 20 reižu (riska faktori - ļaundabīgs audzējs, kardiāla saslimšana, aknu disfunkcija, aktīva nieru saslimšana, izteikta anēmija).
Drudzis
Arī šajā jomā nav veikti pētījumi, tomēr atsevišķi ziņojumi un pētījumi liek domāt, ka pastāv saikne starp pneimoniju un varfarīna iedarbību. Iespējamie drudža un varfarīna mijiedarbības mehānismi skaidrojami ar samazināto varfarīna metabolismu (pneimonijas laikā par 36% samazinās antipirīna daudzums (citohroma P 450 piedalās varfarīna metabolismā - metabolisma marķieris)).
Otrs iespējamais mehānisms ir palielināta K vitamīna atkarīgo faktoru atbrīvošanās, kā arī samazināta proteīnu saistīšanās (kas varētu rezultēties ar īslaicīgu palielinātu reakciju uz varfarīnu). Jāatzīmē, ka arī mēs savā praksē nereti novērojam būtiskas INR svārstības drudža laikā. Lai gan drudža galvenie pētījumi veikti pneimonijas
laikā, būtu vērts neaizmirst, ka arī citu saslimšanu izraisīts drudzis veidojas līdzīgu mehānismu rezultātā.
2. tematiskā pielikuma 1. tabula
Antitrombotiska terapija pacientiem ar ātriju mirdzēšanu
Aknu disfunkcija
Aknas ir nozīmīgākais orgāns plazmas proteīnu sintēzē (ieskaitot plazmas recēšanas faktoru). Hemostāzes traucējumi, kas rodas aknu saslimšanas rezultātā, ir labi pazīstami (tostarp protrombīna laika PT pagarināšanās). Šai pataloģijai novērota asociācija ar paaugstinātu asiņošanas risku.
Hroniska sirds mazspēja
Dažiem pacientiem ar dekompensētu sirds mazspēju (SM) novēro palielinātu reakciju uz varfarīnu, kas saistāma ar tās izraisītu aknu bojājumu (sastrēguma rezultātā).
Jau 1949. gadā Stat un Davison pētīja SM ietekmi uz dikumarola metabolismu un novēroja lielāku PT pagarināšanos pacientiem ar vidēju vai smagu labā kambara disfunkiju pretstatā pacientiem ar vieglu kardiālu saslimšanu. Līdzīgus rezultātus ieguva Kilip un Payne . Otrs iespējamais mehānisms ir hipervolēmija; šo hipotēzi apstiprina pētījumi, kur diurēzes palielināšana samazina reakciju uz varfarīnu (O'Reily piedāvā versiju, ka, samazinoties plazmas tilpumam, palielinās recēšanas faktoru koncentrācija). Kaut gan SM ietekme uz varfarīna metabolismu tiek pētīta, vairāki salīdzinoši pētījumi apstiprina paaugstinātu asiņošanas risku pacientiem ar SM.
Vairogdziedzera disfunkcija
2. tematiskā pielikuma 2. teksts
4. Pacientiem ar vismaz vienu augstu riska faktoru vai vairāk nekā vienu vidēju riska faktoru rekomendē pastāvīgu antikoagulantu terapiju (ja nav kontrindikāciju), ar K vitamīna antagonistiem uzturot INR 2–3.
Dažādu pētījumu rezultāti (Owen , McIntosh , Vagenaki ) apstiprina varfarīna jutības paaugstināšanos pacientiem ar hipertireozi. Iespējamie mehānismi - D tiroksīna ietekmē palielinās varfarīna pieejamības palielināšanās aknu receptoriem, kā rezultātā samazinās K vitamīna atkarīgo recēšanas faktoru producēšana, kā arī palielināts K vitamīna atkarīgo recēšanas faktoru katabolisms. Būtiska nozīmē arī II, VII, IX, X recēšanas faktoru pusizvades laika samazināšanās hipertireozes laikā un palielināšanās hipotireozes laikā, ko apstiprinājis Loeliger ar kolēģiem.
Hipotireoze
Hipotireozes ietekme uz varfarīnu ir mazāk pētīta, tomēr atsevišķi gadījumu apraksti liek domāt par jutības samazināšanos uz varfarīnu, kā rezultātā jāpalielina varfarīna deva. Iespējamais mehānisms - pazemināts K vitamīna atkarīgo recēšanas faktoru katabolisms.
2. tematiskā pielikuma 2. tabula
Asiņošanas risku noteikšana (Hemorr2hage iedalījums) [4]
Dažādi citi stāvokļi
Diarejas izraisīta malabsorbcija, kuras rezultātā samazinās Kvitamīna absorbcija tievajās zarnās (palielināta reakcija uz varfarīnu).
Varfarīna jutības samazināšanās migrēnas lēkmju laikā (1974. g.).
Pagarināta varfarīna eliminācija no plazmas pacientiem ar dzelzs deficītu (tika skaidrots ar iespējamo aknu mikrosomu citohroma P450 aktivitātes samazināšanos, ko izraisa dzelzs deficīts) [] .
Brigden retrospektīvā pētījumā pacientiem ar paaugstinātu INR biežāko korelāciju novēroja ar alkoholismu vai aknu saslimšanu, citi faktori saistīti ar medikamentu mijiedarbību, nesenu devas maiņu, antikoagulantu lietošanu
Joprojām ir salīdzinoši maz pētījumu un ziņojumu par citu saslimšanu ietekmi uz varfarīna metabolismu, arī notikušajos pētījumos pacientu skaits ir neliels. Kaut gan atsevišķu saslimšanu ietekmes mehānismi ir neskaidri un balstīti hipotēzēs, tie tomēr var palīdzēt kā asiņošanas riska samazināšanā, tā mērķa INR sasniegšanā.
Iespējamā riska un ieguvumu samērošana
2. tematiskā pielikuma 3. tabula
Insulta riska noteikšana pacientiem ar ātriju fibrilāciju pēc CHADS2 kritērijiem
Varfarīna lietošanas viena no būtiskākajām problēmām ir iespējamā riska un ieguvuma samērošana, ar ko arī saistīta neadekvāti reta antikoagulantu terapijas nozīmēšana. To visbiežāk novēro pacientu grupā ar ātriju fibrilāciju/undulāciju. Pat ar Hemorr2age skalu un CHADS2 skalu (skat. 2. pielikumu), kas būtiski atvieglo šo uzdevumu, tas joprojām paliek ārsta un pacienta kopīgs lēmums. Jāuzsver pacienta tiesības zināt varfarīna terapijas riskus un ieguvumus, kas ļautu pacientam aktīvi piedalīties lēmuma pieņemšanā par varfarīna lietošanu un dalīt atbildību ar ārstu.
Triple terapija
Šobrīd pasaulē aktuāla problēma ir duālās antiagregantu terapijas (aspirīns, klopidogrels) kombinēšana ar varfarīnu (triple terapija) (pacienti pēc stenta implantācijas asinsvados (koronāros, nieru, karotīdos u. c.)). Tiek veikti dažādi pētījumi, tomēr pieejamā literatūra ir ierobežota; apkopotie dati liecina, ka pacientiem, kas saņem triple terapiju, asiņošanas relatīvais risks ir trīs līdz piecas reizes augstāks (nepalielinās intrakraniālo hemorāģiju risks) nekā pacientiem, kas saņem duālu antiagregantu (aspirīns un klopidogrels) terapiju. Tā kā īstermiņa (viena mēneša) triple terapijas asiņošanas risks ir divas reizes mazāks nekā ilgtermiņa terapijai (ilgāk par sešiem mēnešiem), būtu svarīgi rūpīgi izsvērt nepieciešamību koronārajos asinsvados implantēt ar medikamentiem pildītus stentus, kas prasa ilgstošu klopidogrela lietošanu (īpaši pacientiem ar absolūtām indikācijām antikoagulantu terapijai).
3. tematiskā pielikuma 1. teksts
Pacienti ar sirds vārstuļu patoloģiju/protezētām vārstulēm [2]
Lai mazinātu asiņošanas risku, gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, kas saņem triple terapiju, vēlams:
aspirīna devu nepalielināt virs 75-100mg;
nepārsniegt standarta klopidogrela devu (75mg);
veikt regulāras INR kontroles reizi nedēļā, lai nepārsniegtu mērķa INR;
uzturēt šauru INR logu (2-2,5);
gastrointestinālo asiņošanu samazināšanai terapijā jāpievieno protona sūkņa inhibitori. [5 ; 7 ; 8 ; 9 ]
Ja pacientam attīstās asiņošana, re ko mendē pirmo atcelt aspirīnu, tā kā klopidogrela loma stenta trombozes prevencijā ir nozīmīgāka.
3. tematiskā pielikuma tabula
Protēzes trombogenitāte Nav riska faktoru 1 un vairāk riska faktori Zema 2,5 3,0 Vidēja 3,0 3,5 Augsta 3,5 4,0
Šobrīd cerības vieš jaunu antikogulantu un jaunu stentu ieviešana medicīnā, tomēr arī jauno antikoagulantu lietošana ir saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku.
Secinājumi
Latvijā novērojama liela pacientu neinformētība par varfarīna terapiju un ar to saistītām problēmām. Pacienta un ārsta laba sadarbība un adekvāta pacienta informētība par varfarīnu (komplikācijas, mijiedarbība ar medikamentiem, pārtikas piedevām, produktiem, saslimšanu ietekme uz metabolismu) ļauj nodrošināt optimālāku INR kontroli un mazināt asiņošanas risku.
Neaizmirsīsim par vadlīnijām!
Neaizmirsīsim par varfarīna mijiedarbību ar medikamentiem, pārtikas piedevām, pārtikas produktiem, kā arī dažādu saslimšanu ietekmi uz tā metabolismu, kas var izraisīt INR svārstības un paaugstināt asiņošanas risku.
3. tematiskā pielikuma 2. teksts
Trombogeniāte
Pacientiem, kam ir absolūtas indikācijas varfarīna terapijai, veicot perkutāno koronāro intervenci, pēc iespējas jāizvēlas bezmedikamentu stenti, kas ļauj samazināt triple terapijas ilgumu (īpaši svarīgi pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku!).
Pacienti, kam indicēta triple terapija, ir nopietni uzraugāmi, jo dzīvībai bīstama asiņošana pieprasa varfarīna terapijas atcelšanu, kā arī EM un trombocītu masas pārliešanu. Ja nepieciešams atcelt duālo antitrombotisko terapiju, pacients rūpīgi jānovēro iespējamās stenta trombozes attīstības dēļ.
