Toksiski aknu bojājumi. Medikamentu, uztura bagātinātāju un augu valsts preparātu izraisīti

Aknas ir daudzfunkciju orgāns, tās ir galvenās ķermeņa enerģijas metabolismā, nodrošinot glikoneoģenēzi, glikogenolīzi un glikoģenēzi. Tās darbojas kā depo orgāns — uzkrājas glikogēns, A vitamīns, B12 vit-amīns, varš un dzelzs. Aknas piedalās gremošanas funkcijā, ražo un ekskretē žulti. Aknas ir arī endokrīns orgāns, tas ir kā galvenais somatomedīna C jeb insulīnam līdzīgā augšanas faktora–1 avots, sintezē hormonus saistošos proteīnus un darbojas kā hormonu aktivētājs un inaktivētājs. Aknas veic plazmas proteīnu un recēšanas faktoru sintēzi. Kontrolē tauku un lipoproteīnu nokļūšanu asinsritē, sintezē holesterīnu, producē triglicerīdus un bēta hidroksi-sviestskābi. Aknas degradē hemoglobīnu no bojā gājušajiem eritrocītiem, toksiskas substances un lielāko daļu medikamentu, augu valsts preparātu un uztura bagātinātāju.

Medikamentu inducēts aknu bojājums

Medikamentu inducēts aknu bojājums (MIAB) ir nopietna vispasaules problēma. Par vairāk nekā 1000 medikamentiem, toksīniem un augu valsts preparātiem ir ziņojumi, ka tie inducē aknu bojājumus, un 20—40 % no fulminantām aknu mazspējām etioloģiskais izraisītājs ir medikamenti.

Nacionālais veselības institūts izveidojis ikvienam cilvēkam pieejamu hepatotoksisku medikamentu, uztura bagātinātāju un augu valsts preparātu datubāzi (http://www.livertox.nih.gov/), kurā šo uzskaiti var apskatīt. [1] MIAB attīstās 10—15 cilvēkiem no 10 000—100 000, kuri lieto medikamentus. [2; 3] Tas veido aptuveni 10 % no visiem akūta hepatīta iemesliem un ir biežākais iemesls akūtai aknu mazspējai Amerikas Savienotajās Valstīs. [4] MIAB var attīstīties dažādos patoģenēzes mehānismos (skat. attēlu), lietojot gan recepšu, gan bezrecepšu medikamentus.

Medikamentu izraisītas hepatotoksicitātes agrīna diagnosticēšana var mazināt hepatotoksicitātes smagumu, ja izraisošie medikamenti tiek atcelti. Medikamentoza hepatīta izpausmes var būt dažādas: gan asimptomātiska klīniskā aina ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, gan var attīstīties fulminanta aknu mazspēja.

Ir vairāki riska faktori, kas var palielināt MIAB risku:

• pieaugušajiem ir augstāks MIAB riska līmenis salīdzinājumā ar bērniem (izņemot valproiskābi, kas biežāk MIAB izraisa bērniem),
• sievietēm MIAB ir biežāk nekā vīriešiem,
• alkohola lietošana,
• malnutrīcija. [5]

ASV biežākais MIAB iemesls ir acetaminofēns, bet pasaulē amoksicilīns—klavulānskābe. [6] Hepatotoksicitāte var attīstīties samērīgi devas lielumam, paredzamā (acetaminofēns) vai neparedzamā (idiosinkrāzija) ceļā.

MIAB var klasificēt pēc klīniskajām izpausmēm, hepatotoksicitātes mehānisma vai histoloģiskā tipa. Akūts MIAB, ja aknu laboratoriskie testi ir izmainīti nepilnus trīs mēnešus, bet hronisks MIAB, ja aknu laboratoriskie testi izmainīti ilgāk par trīs mēnešiem.

Pēc klīniskās izpausmes:

• aknu šūnu bojājums,
• holestātisks bojājums,
• jaukta tipa bojājums.

Pēc hepatotoksicitātes mehānisma:

• prognozējams,
• idiosinkrāzija (imūnmediēti vai metaboliski).

Pēc histoloģiskā tipa:

• hepatīts,
• holestāze,
• steatoze un steatohepatīts,
• granulomas,
• aknu vēnas izejas plūsmas obstrukcija,
• sinusoidāla obstrukcija,
• aknu pelioze.

Medikamentu inducēta aknu bojājuma tipi parādīti 1. tabulā.

Uztura bagātinātāji un augu valsts produkti

Pacientu un arī mediķu vidū cirkulē mīts, ka “dabiskie” produkti nekaitē un nav novērojamas blaknes. Bet patiesībā arī tie ir bioloģiski aktīvas vielas, ir nepieciešama to pārstrāde organismā — metabolizēšana un izvadīšana, tie mijiedarbojas ar citiem medikamentiem un augu valsts produktiem. Aptuveni 40 % pacientu no ārsta slēpj informāciju, ka lieto šos produktus. [8]

Papildu un alternatīvās medicīnas līdzekļu klāsts ir ļoti plašs: augu valsts produkti un uztura bagātinātāji, vitamīni, ājurvēda, homeopātija, reiki, joga, masāžas, akupunktūra, hipnoze, diētas u.c. [8] Zināms, ka ASV 65 % iedzīvotāju izmanto kādu no papildu un alternatīvās medicīnas līdzekļiem vai metodēm, gadā tērējot 33,9 miljardus ASV dolāru. [9]

Augu valsts un uztura bagātinātāju izraisīta hepatotoksicitāte ir grūti atklājama, jo pacienti bieži nestāsta par šo preparātu lietošanu vai neuzskata par nozīmīgu to pieminēt. Augu valsts produkts var būt nepareizi sajaukts, nepareizi paņemta auga daļa, tie var būt nepareizi glabāti, nepareizi atšķaidīti, var būt neprecīzi un nepareizi to uzraksti un nosaukumi. Viens preparāts var saturēt pat desmit augu valsts produktu. Aptuveni 20 % no MIAB ir uztura bagātinātāju vai augu valsts produktu izraisīti. [10] Uztura bagātinātājiem var būt dažādi piejaukumi: smagie metāli, pesticīdi, herbicīdi, mikroorganismi, klasiskie medikamenti. Tiek uzskatīts, ka trešdaļa uztura bagātinātāju ir ar piemaisījumiem. [11] Pierādīts, ka viena ražotāja augu valsts vai uztura bagātinātāju preparātam var būt variācijas starp partijām. [12; 13; 14] Piemēram, Izraēlā un Šveicē ziņots par kāda produkta hepatotoksicitāti: to analizējot, atklājās, ka abās šajās valstīs šā produkta sastāvs nav pilnībā vienāds. Skandināvu valstīs tirgots produkts, kura sastāvā ir Curcuma longa (kurkuma), ko izmanto kā vieglu pretsāpju līdzekli, izraisījis akūtu aknu bojājumu. Tāpēc šim produktam tika analizētas sastāvdaļas: atklājās, ka tam pievienots nimesulīds, nesteroīdais pretiekaisuma līdzeklis, kas var izraisīt akūtu aknu bojājumu. [15]

Uztura bagātinātāju radītie aknu bojājumi ir līdzīgi kā MIAB gadījumā. Bojājums var būt aknu šūnu, holestātisks, vaskulārs vai jaukts. Aknu šūnu bojājums biežāk rodas pēc augu valsts un uztura bagātinātāju lietošanas, salīdzinot ar MIAB. [16] Pacientiem, kam attīstās aknu šūnu bojājums, prognoze ir sliktāka. [18; 19]

Klīniskās izpausmes

Akūts medikamentu, augu valsts vai uztura bagātinātāju inducēts aknu bojājums (MAUIAB) var izpausties asimptomātiski ar viegli izmainītiem rādītājiem aknu testā vai simptomātiski ar holestāzi un niezi, vai kā akūta slimība ar dzelti, virāla hepatīta pazīmēm un pat izpausties akūtas aknu mazspējas formā. [7] Hronisks MAUIAB var izpausties kā cita hroniska aknu slimība, piemēram, autoimūns hepatīts, primāra biliāra ciroze, sklerozējošs holangīts vai kā alkohola izraisīts aknu bojājums. Retos gadījumos hronisks MAUIAB var progresēt par aknu cirozi. Pacientiem, kam attīstās šādi simptomi, lietojot augu valsts preparātus vai uztura bagātinātājus, nereti praksē tiek turpināti šie preparāti vai pat palielinātas to devas, uzskatot, ka šie produkti izārstēs no jaunās kaites (aknu bojājumu nesaistot ar uztura bagātinātāju lietošanu).

Simptomi un fizikālā izmeklēšana

Daudzi pacienti ar MAUIAB ir asimptomātiski un tiek diagnosticēti pēc laboratoriskām analīzēm. Simptomātiski pacienti var sūdzēties par vājumu, subfebrilu temperatūru, anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, sāpēm augšējā labajā kvadrantā, dzelti, aholiskām fēcēm vai tumšu urīnu. Pacientiem ar holestāzi var būt nieze, arī smaga, tāpēc var veidoties ekskoriācijas no ādas kasīšanas. Fizikālā izmeklēšanā var konstatēt hepatomegāliju, smagos gadījumos (akūta aknu mazspēja) var būt koagulopātija un aknu encefalopātija.

Pacientiem ar MAUIAB var būt arī hipersensitivitātes reakcijas simptomi, piemēram, drudzis un izsitumi, kā arī infekciozai mononukleozei līdzīgs sindroms (pseidomononukleoze).

Diagnostika

Diagnostikas pamatā ir rūpīga anamnēzes ievākšana, ziņas par potenciālo aknu bojājumu izraisītāju. Parasti par medikamentu inducētu aknu bojājumu pēc anamnēzes datiem uzzināt ir vieglāk, jo pacienti biežāk stāsta par lietotajiem medikamentiem. Pretēji ir gadījumos ar augu valsts vai uztura bagātinātāju inducētu aknu bojājumu: pacienti nelabprāt stāsta par augu valsts, uztura bagātinātāju un citu alternatīvo ārstniecisko metožu lietošanu vai neuzskata tās par pieminēšanas vērtām. [20] Ārstam vajadzētu nenosodošā balsī pacientam jautāt par augu valsts preparātu un uztura bagātinātāju lietošanu (arī par multi– un polivitamīnu lietošanu) un izskaidrot, ka arī šīs papildvielas var reaģēt gan savā starpā, gan ar citiem medikamentiem.

Diagnosticējot paaugstinātu aknu enzīmu līmeni, jāizslēdz citas aknu slimības, kuru gadījumā tie var būt paaugstināti. Aknu bojājuma veidu var konstatēt pēc izmaiņām aknu testā (2. tabulā). Par aknu šūnu bojājumu ir pamats domāt, ja alanīnaminotransferāze (AlAT) pret sārmaino fosfatāzi (SF) > 5, holestāzi definē kā paaugstinātu SF > 2 reizes virs normas augšējās robežas un/vai AlAT pret SF ir mazāk par 2, bet par jaukta tipa bojājumu, ja ALAT:SF ir > 2 un < 5. Dzeltes gadījumā (bilirubīns serumā > 2 reizes virs normas augšējās robežas) prognoze ir sliktāka. [21]

Ja rodas aizdomas par MAUIAB, tad attiecīgā preparāta atcelšana pārtrauc aknu bojājumu, bet, ja nav iespējams pārtraukt vai pacients atsāk lietot aknu bojājumu izraisošo preparātu, var attīstīties smags aknu bojājums. [23]

Ir dažādas skalas, ar kuru palīdzību izvērtē medikamentu toksicitātes iespējamību. Vispopulārākā irRoussel Uclaf Causality Assessment Method(RUCAM) skala un citas, piemēram, Maria and Victorino skala. Tomēr neviena no skalām neietver visus riska faktorus un netiek izmantota praksē kā rutīnas metode. Klīniskajā praksē viens no svarīgākajiem kritērijiem ir izslēgt citas etioloģijas aknu bojājumu, bet vienmēr jāatceras, ka medikamentu izraisīts aknu bojājums var attīstīties arī pacientiem ar aknu slimību. [24]

MAUIAB diagnostika bieži ir apgrūtināta, jo pacienti līdztekus var lietot vairākus preparātus, tāpēc grūti identificēt, tieši kuri izraisa aknu bojājumu, tad par potenciāli bīstamiem jāuzskata visi lietotie preparāti un to sastāvdaļas. Pacientam vienlaicīgi var būt arī kāda cita aknu slimība, piemēram, alkohola aknu slimība, vīrushepatīts, tāpēc līdzīga var būt arī klīnika un laboratoriskie rādītāji. Nav specifisku testu vai marķieru, kas apstiprinātu medikamentu, augu valsts preparātu vai uztura bagātinātāju inducētu aknu bojājumu. MAUIAB diagnozi pamato anamnēzes dati un laboratoriskie rādītāji. [24]

Diferenciāldiagnostika

MAUIAB diferenciāldiagnostika ir ļoti plaša. Jādiferencē no citiem hepatīta iemesliem, piemēram, virāla hepatīta, alkohola taukainās aknu slimības (ATAS), nealkohola taukainās aknu slimības (NATAS), autoimūna hepatīta, Vilsona slimības. Jādiferencē no holestāzes — žultsceļu obstrukcija, primāra biliāra ciroze, primārs sklerozējošs holangīts, intrahepatiskā holestāze grūtniecības laikā. Steatoze — ATAS, NATAS, nealkohola steatohepatīts, akūta taukaino aknu slimība grūtniecības laikā. Granulomatozs hepatīts — infekcija, sarkoidoze, primāra biliāra ciroze. Aknu pelioze — infekcija, hematoloģiskas slimības, malignitāte, orgānu transplantācija.

Ārstēšana

Primāri jāatceļ aknu bojājumu izraisošā medikamenta, augu valsts preparāta vai uztura bagātinātāja lietošana. Agrīna toksicitātes diagnostika un tālākā taktika var mazināt hepatotoksicitātes smagumu. Specifiska terapija ir tikai dažos medikamentu inducētu aknu bojājuma gadījumos. Acet-aminofēna izraisīta MIAB gadījumā lieto acetilcisteīnu, bet valproiskābes izraisīta MIAB gadījumā — L karnitīnu. [25] Glikokortikoīdu lietošanas efektivitāte MAUIAB ārstēšanā nav pierādīta, izņemot hipersensitivitātes reakciju. [26] Tos lieto arī ekstrahepatiskas hipersensitivitātes reakcijas gadījumā. Pacienti ar holestātisku aknu bojājumu un niezi var lietot žultskābes sekvestrantus, kas var mazināt niezes simptomus. Pacientiem dinamikā jākontrolē aknu rādītāji, līdz tie atgriežas normas robežās. Hepatologa konsultācija nepieciešama šādos gadījumos: ja pacientam ir pazīmes, ka var attīstīties akūta aknu mazspēja (koagulopātija, aknu encefalopātija), vai ja pacientam ir kāda cita aknu slimība un stāvoklis neuzlabojas. Pacienti ar akūtu aknu maz- spēju laikus jāstacionē transplantācijas centrā. [25]

Prognoze

Pacienti ar akūtu aknu bojājumu pārsvarā izveseļojas, ja pilnībā atceļ izraisošā preparāta lietošanu. Holestātiska bojājuma gadījumā dzelte var ilgt no dažām nedēļām līdz dažiem mēnešiem.

Faktori, kas pasliktina prognozi pacientiem ar aknu šūnu bojājumu:

• dzelte (bilirubīns 2 reizes virs normas augšējās robežas), ja AlAT ir 3 reizes  virs normas augšējās robežas. Šādā gadījumā mirstība ir 14 %, bet, ja attīstās akūta aknu mazspēja un netiek veikta aknu transplantācija, tad 80 %; [27]
• akūta aknu mazspēja no acetaminofēna un tāpēc nepieciešama hemodialīze;
• paaugstināts kreatinīna līmenis serumā;
• aknu slimība.

Hronisks aknu bojājums parasti izzūd, ja atceļ MAUIAB izraisošo medikamentu, bet hronisks MAUIAB var progresēt līdz cirozei un aknu mazspējai. Hroniskas slimības progresija ir 5—10 % gadījumu, tai raksturīgs holestātisks vai jaukta tipa aknu bojājums. [28]

Pakāpeniska cirozes attīstība var noritēt arī bez klīniskām izpausmēm, lietojot, piemēram, amiodaronu, metotreksātu vai metildopu. [29; 30; 31] Kad attīstījusies aknu ciroze, klīniskās izpausmes ir tādas pašas kā citas etioloģijas aknu cirozes gadījumā.

Profilakse

Lai mazinātu MAUIAB risku, jāizglīto pacienti, kas lieto hepatotoksiskus medikamentus, augu valsts preparātus un uztura bagātinātājus, jāizskaidro to mijiedarbība gan savstarpēji, gan ar citām toksiskām vielām, piemēram, alkoholu.

KOPSAVILKUMS

• Par vairāk nekā 1000 medikamentiem, toksīniem un augu valsts preparātiem ir ziņojumi, ka tie inducē aknu bojājumus, un 20—40 % no fulminantām aknu mazspējām etioloģiskais izraisītājs ir medikamenti.
• Augu valsts un uztura bagātinātāju izraisīta hepatotoksicitāte ir grūti atklājama, jo pacienti bieži nestāsta par šo preparātu lietošanu vai neuzskata par nozīmīgu to pieminēt.
• Akūts medikamentu, augu valsts vai uztura bagātinātāju inducēts aknu bojājums var izpausties asimptomātiski ar viegli izmainītiem rādītājiem aknu testā vai simptomātiski ar holestāzi un niezi, vai kā akūta slimība ar dzelti, virāla hepatīta pazīmēm un pat izpausties akūtas aknu mazspējas formā.
• Diagnostikas pamatā ir rūpīga anamnēzes ievākšana, ziņas par potenciālo aknu bojājuma izraisītāju. Parasti par medikamentu inducētu aknu bojājumu pēc anamnēzes datiem uzzināt ir vieglāk, jo pacienti biežāk stāsta par lietotajiem medikamentiem.
• Specifiska terapija ir tikai dažos medikamentu inducēta aknu bojājuma gadījumos. Acetaminofēna izraisīta MIAB gadījumā lieto acetilcisteīnu, bet valproiskābes izraisīta MIAB gadījumā — L karnitīnu.