Duālā antiagregantu terapija ar aspirīnu un klopidogrelu jau vairāk nekā desmit gadu bijusi akūta koronāra sindroma (AKS) ārstēšanas stūrakmens. Tomēr no 2012. gada Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijas pacientiem ar AKS rekomendē klopidogrela vietā izmantot jaunos P2Y12 receptoru blokatorus — tikagreloru vai prasugrelu.
Šiem medikamentiem ir ātrāks darbības sākums, lielāka efektivitāte un spēcīgāka trombocītu inhibīcija, salīdzinot ar klopidogrelu. [1 ] Tā kā prasugrels Latvijā pašlaik nav pieejams, šajā rakstā apskatīsim tikai vienu no jaunajiem P2Y12 receptoru blokatoriem - tikagreloru - un tā lietošanu akūta koronāra sindroma gadījumā. Endotēlija bojājuma gadījumā tiek aktivēti trombocīti: tas notiek gan plīstot vai erodējot aterosklerotiskajai pangai, gan angioplastijas laikā veicot stenta implantāciju koronārajās artērijās. Aktivācijas procesā tiek iesaistīti vairāki trombocītu aktivācijas agonisti, piemēram, trombīns, tromboksāns A2 un adenozīna difosfāts (ADP). [2 ]
ADP ir galvenais trombocītu funkciju nodrošināšanā - tas pastiprina trombocītu atbildes reakciju uz citiem trombocītu agonistiem un stabilizē trombocītu agregāciju.
ADP inducētie signāli tiek pārraidīti ar P2Y1 un P2Y12 receptoru starpniecību. Lai arī pilnīgai trombocītu agregācijai nepieciešama adenozīna saistīšanās ar abiem receptoriem, P2Y12 no tiem ir dominējošais - tā mijiedarbība ar ADP pastiprina trombocītu degranulācijas procesus, tādējādi tiek stabilizēta trombīna un tromboksāna A2 inducētā trombocītu agregācija. [3 ]
Pacientiem ar akūtu koronāru sindromu un pacientiem, kam nepieciešama perkutāna koronāra intervence (PCI) ar stenta implantāciju, pēc pašreizējām klīniskajām vadlīnijām ir indicēta duālā antiagregantu terapija. [4 ] Duālā antiagregantu terapija ietver aspirīna kombināciju ar vai nu klopidogrelu, vai prasugrelu, vai tikagreloru. [5 ] Ja vēl nesen AKS gadījumā standarta duālā antiagregantu terapija sastāvēja no aspirīna un klopidogrela kombinācijas, tad pēdējos gados klopidogrela vietu arvien pārliecinošāk sāk ieņemt jaunākās paaudzes P2Y12 receptoru antagonisti, kas nodrošina ātrāku, spēcīgāku un drošāku P2Y12 receptoru inhibīciju, - tikagrelors un prasugrels. [4 ; 6 ]
Klopidogrels vs . tikagrelors
Klopidogrels ir tienopiridīna atvasinājums, kas neatgriezeniski saistās ar adenozīna difosfāta P2Y12 receptoriem. [7 ] Medikamenta spēja inhibēt trombocītu agregāciju ir atkarīga no devas un sākas relatīvi lēni - 2-4 stundas pēc piesātinošās devas (600 mg) ievades. [8 ] Tā iedarbību kavē lēna un mainīga transformācija aktīvajā metabolītā, ierobežota un mainīga trombocītu inhibīcija, lielāks stenta trombožu un miokarda infarktu risks pacientiem ar vāju atbildes reakciju uz medikamentu. [7 ]
Tikagrelors arī ir perorāli lietojams ADP P2Y12 receptoru antagonists, taču atšķirībā no klopidogrela tas ar receptoriem saistās atgriezeniski, turklāt tikagreloram nav nepieciešama aktivācija, tāpēc tā efektivitāte nav variabla un nav atkarīga no ģenētiskiem polimorfismiem (skat. attēlu). Nozīmīgs tikagrelora antitrombotiskais efekts tiek sasniegts jau 30 minūtēs, savukārt klopidogrelam - vidēji pēc trīs stundām. [9 ]
Attēls
Prasugrela, tikagrelora un klopidogrela biotransformācija cilvēka organismā [11]
Pavājinoties tikagrelora koncentrācijai asins plazmā, trombocītu funkcija sāk atjaunoties jau pēc 3-4 dienām, jo tikagrelora saistība ar receptoru ir atgriezeniska, kamēr klopidogrels saistās ar receptoru neatgriezeniski.
Lai arī tikagrelora koncentrācija plazmā atkarīga no devas, trombocītu inhibīcijas palielināšanās, papildus palielinot tā devu, ir relatīvi niecīga. [7 ]
Tātad, salīdzinot ar klopidogrelu, tikagrelors nodrošina ātrāku, spēcīgāku un konsekventāku P2Y12 receptoru inhibīciju (skat. tabulu).
Tabula
Klopidogrela, prasugrela un tikagrelora salīdzinājums [9; 10]
Pētījumi
Tikagrelors efektīvāks par klopidogrelu AKS pacientiem PLATO pētījumā
PLATO (the study of Platelet inhibition and patient Outcomes ) bija divkārt maskēts vairākcentru klīnisks pētījums ar iedalījumu pēc nejaušības principa, kurā salīdzināja tikagrelora un klopidogrela iedarbību 18 624 pacientiem ar akūtu koronāru sindromu. Pacientiem ar AKS ar ST elevācijām (AKS ASTE) veica primāru PCI, bet pacientus ar AKS bez ST elevācijām (AKS BSTE) ārstēja vai nu invazīvi, vai tikai medikamentozi. [12 ]
Pacienti nejaušināti tika sadalīti divās grupās: vienai grupai ordinēja tikagreloru (sākuma deva 180 mg, uzturošā deva 90 mg divas reizes dienā), otrai - klopidogrelu (sākuma deva 300-600 mg, uzturošā deva 75 mg dienā). Pētījums ilga no 2006. gada oktobra līdz 2008. gada jūlijam, pēc iekļaušanas pētījumā pacientu klīniskais apsekojums notika 12 mēnešu garumā.
Pētījuma primārais kombinētais galamērķis bija jebkāda iemesla vaskulāra nāve, miokarda infarkts vai insults.
Tikagrelora grupā šie nelabvēlīgie notikumi tika novēroti daudz retāk nekā klopidogrela grupā (9,8% pret 11,7%, p < 0,001).
Nāve jebkura iemesla dēļ (10,2% tikagrelora grupā pret 12,3% klopidogrela grupā, p < 0,001), nāve vaskulāra iemesla dēļ (14,6% pret 16,7%, p < 0,001), atkārtotu miokarda infarktu biežums (5,8% pret 6,9%, p = 0,005) statistiski retāk tika novēroti pacientiem, kas lietoja tikagreloru. Šajā grupā konstatēja arī mazāk stenta trombožu, salīdzinot ar klopidogrela grupu (2,9% pret 3,8%, p = 0,01).
Asiņošanas epizožu biežuma ziņā tikagrelora un klopidogrela grupās nebija vērā ņemamu atšķirību (11,6% pret 11,2%, p = 0,43), tomēr tikagrelora grupā biežāk tika novērotas intrakraniālu asiņošanu epizodes, kas beidzās letāli (0,1% pret 0,01%, p = 0,02), bet letālas asiņošanas epizodes, kas nebija saistītas ar cerebrālu asiņošanu, biežāk tika novērotas klopidogrela grupā (0,1% pret 0,3%, p = 0,03).
Ņemot vērā pētījuma PLATO datus, atbilstīgi zāļu aprakstam tikagrelors uzskatāms par kontrindicētu pacientiem ar intracerebrālu hemorāģiju anamnēzē.
Jāizceļ, ka tikagrelors izrādījies efektīvāks par klopidogrelu gan AKS ASTE, gan AKS BSTE grupā, turklāt BSTE pacientiem - ārstējot gan ar agrīnu invazīvu stratēģiju, gan arī konservatīvi tikai ar medikamentiem (bez PCI). Īpaši jāuzsver, ka pētījumā PLATO pacienti varēja tikt nejaušināti iedalīti arī tad, ja pirms nejaušināšanas jau bija saņēmuši klopidogrelu (līdz pat 600 mg!). Apakšgrupu analīzē pacientiem, kas papildus klopidogrelam bija saņēmuši tikagreloru, tikagrelors joprojām samazināja kardiovaskulāro komplikāciju risku bez būtiski lielāka asiņošanas riska!
Tikagrelors un hroniska nieru slimība
Tā kā traucēta nieru funkcija saistīta ar sliktāku prognozi un lielāku asiņošanas risku AKS pacientiem, nieru funkcija bija viens no riska faktoriem, kas tika analizēti pētījumā PLATO. Šajā apakšgrupā tika vērtēti pacienti ar trešās vai ceturtās pakāpes hronisku nieru slimību (HNS). [13 ] Rezultāti liecināja, ka tikagrelors AKS pacientiem bijis efektīvāks antiagregants nekā klopidogrels neatkarīgi no nieru funkcijas, turklāt tika novērota tendence - jo mazāks glomerulu filtrācijas ātrums, jo pārāks bijis tikagrelora efekts, salīdzinot ar klopidogrelu.
Lai gan skaitliski nedaudz biežākas, asiņošanas hroniskas nieru slimības pacientu apakšgrupā būtiski neatšķīrās no pacientiem ar normālu nieru funkciju. [14 ]
Tikagrelora grupā kopējā mirstība HNS apakšgrupā bija par 4 procentpunktiem zemāka nekā klopidogrela grupā (14% vs . 10%, HR 0,72 [] ).
Tātad, lai gan terapija ar tikagreloru var nedaudz (par apmēram 10%) paaugstināt kreatinīna līmeni, pacientiem ar AKS un samazinātu GFĀ (15-59 ml/min.) tikagrelors tāpat ir izvēles P2Y12 inhibitors, jo ievērojami mazina kardiovaskulāro notikumu un nāves risku.
HNS pacientiem tikagrelors tiek lietots parastā devā un devas mazināšana netiek apsvērta. [14 ]
Nav pietiekamu datu par tikagrelora efektivitāti un drošumu pacientiem ar 5. stadijas HNS, tomēr atbilstīgi zāļu aprakstam tā nav lietošanas kontrindikācija, bet lietošanas potenciālie riski ārstam jāvērtē individuāli.
Tikagrelora labvēlīgo profilu (salīdzinot ar klopidogrelu) var skaidrot ar pārsvarā ekstrarenālu izvadi no organisma, HNS kā augstākas pakāpes riska pazīmi un to, ka HNS ir arī klopidogrela hiporesponsivitāti veicinošs faktors.
Vai tikagrelors ir līdzvērtīgi efektīvs pacientiem ar cukura diabētu?
Atsevišķā PLATO analīzē secināja, ka pacientiem ar AKS tikagrelors bijis pārāks par klopidogrelu, samazinot išēmiskos notikumus neatkarīgi no cukura diabēta un glikēmijas kontroles. [15 ]
Tikagrelora drošums un efektivitāte gados veciem pacientiem
Vecums ir gan koronāru un trombotisku notikumu augstas pakāpes riska pazīme, gan arī tiek asociēts ar biežākām asiņošanām. Pētījuma PLATO datu analīze iedrošina tajā ziņā, ka primārā mērķa kritērija notikumu risks bija konsekventi mazāks visās vecumgrupās, ja tika lietots tikagrelors. Lai gan kopumā ar koronāro artēriju šuntēšanu nesaistīta asiņošana un fatāla asiņošana vecumgrupā ≥ 75 gadiem konstatēta biežāk, tikagrelora grupā tā neveidojās biežāk kā klopidogrela lietotājiem, turklāt kopējās mirstības riska pakāpe arī gados veciem pacientiem bija zemāka, ja viņi lietoja tikagreloru. [16 ] Tātad arī gados vecu pacientu grupā nav iemesla dot priekšroku klopidogrelam, ārstējot AKS. Vienlaikus jāatceras, ka šo pacientu asiņošanas risks jāmazina visiem iespējamiem līdzekļiem: apsverot protonu sūkņu inhibitoru lietošanu, izvairoties no nesteroīdajiem pret-iekaisuma līdzekļiem, rūpīgāk kontrolējot arteriālo hipertensiju u.c.
Blakusparādības
Tikagrelora grupā biežāk tika novērotas tādas blakusparādības kā elpas trūkums (13,8% pret 7,8%, p < 0,001), ventrikulāras pauzes ≥ 3 sekundēm (5,8% pret 3,6%, p = 0,01), kas reģistrētas Holtera monitorēšanā pirmajā medikamenta lietošanas nedēļā, un paaugstināts kreatinīna un urīnskābes līmenis asins analīzēs, kas terapijas laikā pieauga vidēji par 10%. Pašlaik nav norāžu, ka laboratoriskās izmaiņas būtu saistītas ar nelabvēlīgu ietekmi uz pacienta veselību. Elpas trūkums bija subjektīva un pārejoša blakusparādība, tā netika objektīvi pierādīta ne kardiālajos, ne pulmonālajos testos. [17 ] Pētījumā PLATO tikagrelora grupā elpas trūkums netika saistīts ar palielinātu mirstību, kā tika novērots klopidogrela grupā. Lai gan tika novērotas biežākas ventrikulārās pauzes, tikagrelora lietošana pētījumā PLATO statistiski ticami nepaaugstināja sinkopes riska pakāpi vai nepieciešamību pēc elektrokardiostimulatora implantācijas. [7 ] Tomēr jāņem vērā, ka ļoti retos gadījumos šo blakusparādību dēļ terapijas līdzeklis jāmaina uz klopidogrelu.
Tikagrelora ietekme uz adenozīna koncentrāciju plazmā
Blakusparādību patoģenēzes pamatā viens no skaidrojumiem ir tikagrelora (kura molekulārā struktūra līdzinās adenozīnam) spēja inhibēt ENT-1 transportieri eritrocītos, kā rezultātā tiek aizkavēta adenozīna inaktivācija un paaugstinās tā līmenis asinīs. Pētījumā par 60 akūta koronāra sindroma pacientiem adenozīna koncentrācija plazmā ievērojami stiprāka bija pacientiem, kas lietoja tikagreloru (1,5 μM [] tikagrelora grupā pret 0,68 μM [] klopidogrela grupā, p < 0,01). [18 ] Adenozīns var veicināt bronhokonstrikciju, kam seko elpas trūkums, un var arī nomākt atrioventrikulārā savienojuma darbību. Izteikta hipotēze, ka paaugstināta adenozīna līmeņa dēļ tikagreloram varētu būt papildu labvēlīgi pleijotropi efekti, kas varētu izskaidrot to, ka kardiovaskulāro notikumu līknes pētījumā PLATO turpināja diverģēt par labu tikagreloram visa pētījuma laikā.
Tikagrelora ietekme uz adenozīna ierosināto koronārās asins plūsmas ātrumu
Divkārt maskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā 40 veseli 18-40 gadus veci vīrieši ar ķermeņa masas indeksu 18-30 kg/m2 nejaušināti tika sadalīti divās grupās: viena grupa saņēma vienreizēju tikagrelora devu (180 mg), otra - placebo. Pēc 6-21 dienas pārtraukuma pētījuma dalībnieki saņēma nākamo medikamenta devu, taču šoreiz tā grupa, kas pirmajā reizē bija saņēmusi tikagreloru, saņēma placebo, un otrādi. Pētījuma dalībniekiem pēc medikamenta saņemšanas mērīja koronārās asins plūsmas ātrumu kreisajā priekšējā lejupejošā (LAD) artērijā pirms un divas stundas pēc adenozīna ievades dažādās devās (0, 50, 80, 110 un 140 μg/kg/min.) un vēlāk - 20 minūtes pēc intravenozas teofilīna (5 mg/kg) ievades. Koronārās asins plūsmas ātrumu mērīja ar transtorakālu doplera ehokardiogrāfiju.
Pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai tikagrelora lietošana uzlabo adenozīna ierosināto koronārās asins plūsmas ātrumu un vai tā lietošana kopā ar adenozīnu pastiprina elpas trūkuma sajūtu.
Pētījums apstiprināja, ka tikagrelors uzlabo adenozīna ierosināto koronārās asins plūsmas ātrumu par 15% (placebo grupā - par 4%, p = 0,008). Toties teofilīns adenozīna ierosināto koronārās asins plūsmas ātrumu samazināja, turklāt nebija atšķirības, vai pacients iepriekš bija saņēmis placebo vai tikagreloru (p = 0,39).
Tikagrelors ievērojami pastiprināja elpas trūkuma sajūtu adenozīna infūzijas laikā (it īpaši, ja adenozīnu ievadīja 80, 110 un 140 μg/kg/min. lielā devā, p < 0,01), un šo sajūtu varēja mazināt ar intravenozu teofilīna ievadi. Teofilīns elpas trūkuma sajūtu pētījuma dalībniekiem samazināja neatkarīgi no ievadītās adenozīna devas, turklāt abās grupās - gan tikagrelora, gan placebo. [19 ]
Pētījumi ar dzīvniekiem vedina domāt, ka tikagrelors pastiprina endogēnā adenozīna bioloģisko iedarbību. Pētot koronārās asinsrites plūsmu pēc lokālas išēmijas suņiem, tika konstatēts, ka tikagrelors proporcionāli devai uzlabo lokālo asins plūsmu un to, visticamāk, mediē endogēnās izcelsmes adenozīns. [20 ]
Tāpat pētījumos ar suņiem, kam mākslīgi tika izraisīta trombu veidošanās, sākot tikagrelora ievadi 5 minūtes pirms reperfūzijas ar audu plazminogēna aktivatoru, tika panākta infarkta zonas samazināšanās par aptuveni 60%. Klopidogrels šādu efektu neuzrādīja. [21 ]
Tā kā šiem abiem P2Y12 antagonistiem deva tika izvēlēta tā, lai pilnībā inhibētu P2Y12, bet tikai tikagrelors samazināja infarkta skartās zonas apjomu, tad iegūtie rezultāti vedina domāt par tikagrelora P2Y12 neatkarīgu kardioprotektīvo efektu. Arī reperfūzijas pētījumā ar žurkām tikagrelors samazināja infarkta zonas apjomu, kamēr klopidogrels šādu efektu neuzrādīja; turklāt tika rasts apstiprinājums tam, ka tikagrelora efekts bija endogēnā adenozīna mediēts, jo bija pilnībā atceļams ar adenozīna receptora antagonista palīdzību. [22 ]
Prehospitāla tikagrelora lietošana pacientiem ar AKS ASTE
ATLANTIC (Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New sT elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery ) bija ceturtās fāzes, starptautisks, divkārt maskēts pētījums ar iedalījumu pēc nejaušības principa par 1862 pacientiem ar ST elevāciju miokarda infarktu, turklāt no AKS sākuma nebija pagājušas vairāk par sešām stundām.
Pētījuma mērķis bija noskaidrot, vai agrīna tikagrelora lietošana pirmsslimnīcas posmā uzlabo koronāro reperfūziju un klīnisko notikumu redukciju pacientiem ar AKS ar ST elevācijām, kuriem paredzēta primāra PCI.
Pacienti nejaušināti tika sadalīti divās grupās: 909 pacienti prehospitālajā grupā saņēma tikagrelora piesātinošo devu 180 mg neatliekamās medicīniskās palīdzības mašīnā, pēc tam - placebo devu sirds katetrizācijas laboratorijā, bet 953 pacienti hospitālajā grupā saņēma placebo pirms nonākšanas slimnīcā un 180 mg lielu tikagrelora piesātinošo devu katetrizācijas laboratorijā. Tālāk visi pacienti saņēma tikagreloru 90 mg divas reizes dienā vismaz 30 dienas, terapiju rekomendēja turpināt 12 mēnešus.
Prehospitāla tikagrelora lietošana pacientiem ar akūtu ST elevāciju miokarda infarktu koronāro reperfūziju pirms PCI statistiski ticami neuzlaboja, tomēr apstiprināja, ka medikamenta lietošana šādos apstākļos ir droša un samazina stenta trombozes risku pēc procedūras, jo stenta trombožu gadījumu skaits bija mazāks pacientiem, kas tikagreloru piesātinošā devā saņēma prehospitālajā posmā (pirmajā diennaktī - 0% pret 0,8%, p = 0,008 un 30 dienās - 0,2% pret 2,1%, p = 0,02). [23 ]
Jāņem vērā arī fakts, ka pētījumā ATLANTIC visi pacienti bija savlaicīgi diagnosticēti (< 6 stundām), vairākumam ļoti drīz veica primāru PCI (vidēji 48 minūtes kopš nejaušinātās iedalīšanas). Tā kā reālajā dzīvē laiks no simptomu parādīšanās brīža līdz pirmajam kontaktam ar medicīnas personālu un PCI (balona inflācijas brīdim) var būt krietni ilgāks, var izteikt pieņēmumu, ka patiesie ieguvumi ar tikagreloru, kura iedarbības maksimums tiek sasniegts 30 minūtēs (pretstatā 3 stundām ar klopidogrelu), prehospitāli varētu būt klīniski nozīmīgāki.
Vadlīniju rekomendācijas par tikagrelora lietošanu pacientiem ar AKS
Tikagrelors kā izvēles medikaments vairākumam pacientu ar AKS minēts Eiropas Kardiologu biedrības (EKB) vadlīnijās par AKS BSTE (2011. gads), EKB vadlīnijās par AKS ASTE (2012. gads) [24 ; 9 ] un Latvijas Kardiologu biedrības vadlīnijās par AKS (2011. gads). [5 ] Jaunākās ir EKB 2014. gada vadlīnijas [25 ] par miokarda revaskularizāciju, kurās tiek rezumēts EKB ekspertu viedoklis par ieteicamāko P2Y12 inhibitoru terapiju AKS pacientiem. Tajās tikagrelors tiek ieteikts:
pacientiem ar AKS BSTE, kam ir vidējas-augstas pakāpes išēmisko notikumu risks neatkarīgi no sākotnējās ārstēšanas stratēģijas - arī tiem, kas jau saņēmuši klopidogrelu (I rekomendāciju klase, pierādījumu līmenis B);
pacientiem ar AKS ASTE, kuriem tiek veikta primāra perkutāna koronāra intervence (PPCI), ja nav kontrindikāciju (I rekomendāciju klase, pierādījumu līmenis B);
abos gadījumos klopidogrelu pieļaujams lietot tikai ar nosacījumu, ka tikagrelors nav pieejams vai kontrindicēts (vai prasugrels, kas Latvijā pašlaik nav nopērkams);
pirmā piesātinošā deva visos gadījumos ir 180 mg, uzturošā deva ir 90 mg divas reizes dienā.
Tā kā nav attiecīgu pētījumu, tikagreloru nedrīkst lietot kombinācijā ar fibrinolīzi.
Tikagrelors ir indicēts klopidogrela vietā stenta trombozes gadījumos (I rekomendāciju klase, pierādījumu līmenis C) ar nosacījumu, ja nav paredzama fibrinolītiskā terapija.
Secinājumi
Tikagrelors nodrošina ātrāku, spēcīgāku un konsekventāku P2Y12 receptoru inhibīciju, salīdzinot ar klopidogrelu, gan pacientiem ar AKS BSTE, gan ar ST elevāciju miokarda infarkta. Medikaments ir efektīvāks par klopidogrelu išēmisku notikumu, stenta trombožu un nāves profilaksē gan akūtā, gan ilgstošā terapijā (līdz 1 gadam) pacientiem ar AKS.
Tikagrelors ir izvēles līdzeklis visiem pacientiem ar AKS, izņemot gadījumus, kad pacientiem ar AKS ar ST elevācijām ordinēta vai tiek plānota fibrinolītiskā terapija.
