SGLT2 inhibitori endokrinologa praksē

Salīdzinoši jaunākā preparātu grupa, kura klīniskajā praksē ieviesta no 2013. gada un par kuru daudz rak­stīts arī žurnālā Doctus, ir gliflozīni jeb nātrija—glikozes līdztransportiera 2 (SGLT2) inhibitori, kas kavē SGLT2 līdztransportiera mediētās glikozes reabsorbciju proksimālajos nieru kanāliņos, tādējādi veicinot glikozūriju un mazinot hiperglikēmiju.

Kopš pirmajām publikācijām par šo pretdiabēta medikamentu grupu, kas bija radīta tikai 2. tipa cukura diabēta pacientiem hiperglikēmijas mazināšanai, ir notikušas pārmaiņas, un šobrīd, kad publicēti lielo pētījumu gala ziņojumi, to rekomendē arī pacientiem ar aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību, hronisku sirds mazspēju vai hronisku nieru slimību, kuriem nav 2. tipa cukura diabēta. Tāpēc šobrīd saskaņā ar pēdējos gados iegūtajiem pētījumu gala rezultātiem gan Kanādas (kur rekomendē SGLT2 inhibitoru sākšanu neatkarīgi no HbA1c līmeņa), [2] gan Amerikas Diabēta asociācija (ADA) un arī Eiropas Diabēta pētniecības asociācija (EASD) koriģē iepriekšējās 2019. gadā izdotās 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas vadlīnijas un rekomendē SGLT2 inhibitorus izmantot uzreiz monoterapijā (ja ir metformīna nepanesība vai kontrindikācijas tā lietošanai) vai kombinācijā, ja netiek sasniegts mērķa HbA1c līmenis 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību vai hronisku nieru slimību, to pamatojot ar kardiorenālo risku samazināšanu. [3]

SGLT2 inhibitoru grupā pašlaik ietilpst pieci medikamenti: dapagliflozīns, empa­gliflozīns, ertugliflozīns, kanagliflozīns, sota­gliflozīns (tabula). Latvijā kompensējamo zāļu sarakstā ir dapagliflozīns, empagliflozīns, ertugliflozīns. [4]

SGLT2 inhibitoru priekšrocība, salīdzinot ar citām medikamentu grupām cukura diabēta ārstēšanai, — to darbības mehānisms nav atkarīgs no jutības uz insulīnu, nav aizkuņģa dziedzera bēta šūnu pārmērīgas stimulācijas risks un monoterapijā ir minimāls hipoglikēmijas risks. [5]

Medikamentu blakņu profils — ko der zināt

Palielinoties iedzīvotāju grupai, kuriem šobrīd indicēti SGLT2 inhibitori, teorētiski vienmēr palielinās sastopamības risks arī medikamenta izraisītām blaknēm — tas būtu jāatceras ārstam, kurš parak­sta šos medikamentus, un obligāti par tiem jāinformē arī pacients. Tomēr pacienta informēšana ne vienmēr notiek, ko diemžēl konstatē jau retrospektīvi, kad blakņu (dizūrisku sūdzību, vaginālas kandidozes) dēļ viņi apmeklē citus speciālistus, kaut gan būtu tikai jāatceļ medikaments, kas dažkārt paralēli tiek turpināts, ārstējot sekas.

Savā klīniskajā praksē stacionārā redzu SGLT2 inhibitoru blaknes, kas minētas pētījumu gala ziņojumos un kas pēc pētījumu datiem un zāļu apraksta ir salīdzinoši reti (1. attēls), tomēr tās ir pietiekami nopietnas, lai — ja pietiekami neizvērtē — ietekmētu gan pacienta dzīves kvalitāti, gan dzīvildzi.

Urīnceļu infekcijas

Dažādu SGLT2 inhibitoru grupas medikamentu pētījumu rezultāti par iespējamām blaknēm ir dažādi.

Biežākā blakne, ko esmu novērojusi stacionārā SGLT2 inhibitoru fonā, ir urīnceļu infekcijas (UCI), kas izpaužas jau kā komplicētas UCI ar urosepsi un iespējamu nieres abs­cesu.

Būtiski vienmēr atcerēties, ka šīs blaknes biežāk ir pacientiem ar cukura diabētu, jo pats diabēts var veicināt UCI attīstību, bet izvadītās glikozes augstais līmenis urīnā var veicināt mikroorganismu vairošanos urīnceļos. [6]

Pētījumā, kur analizēti ar vecumu un dzimumu saistītie riski UCI un dzimumorgānu kandidozes attīstībai 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, — UCI risks (IRR (incidence risk ratio) 1,25; 95 % TI 1,14—1,37) un dzimumorgānu kandidozes risks (IRR 1,44; 95 % TI 1,28—1,62) palielinājās sievietēm, kuras vecākas par 50 gadiem, ko izskaidro ar to, ka hormonālās izmaiņas menopauzes laikā un pēcmenopauzes periodā ir saistītas ar imunitātes samazināšanos dzimumceļos, kas palielina dzimumorgānu infekciju iespējamību. [7] Biežākais periods, kad iespējams šīm blaknēm parādīties, ir 8.—14. diena UCI gadījumā (IRR 1,49; 95 % TI 1,07—2,08) un 15.—28. diena dzimumorgānu kandidozes gadījumā (IRR 2,11; 95 % TI 1,66—2,67) pēc medikamenta sākšanas. [8]

Ketonūrija, ketoacidoze

Otra ļoti būtiska blakne, ko var redzēt urīna analīzēs, ir ketonūrija, kas pacienta sūdzībās izpaužas kā “bija slikta dūša un vemšana, kas pārgāja, pārtraucot lietot medikamentu”, bet smagākā forma, kad pacients jau nonāk stacionārā, ir diabētiska ketoacidoze (DKA). Lietojot SGLT2 inhibitorus, jāatceras, ka tā var būt eiglikēmiska diabētiska ketoacidoze (EDKA), kas var beigties letāli, ja netiek atpazīta laikus. EDKA, kas rodas, lietojot SGLT2 inhibitorus, parasti izpaužas ar normoglikēmiju vai minimālu hiperglikēmiju, tāpēc vairāk nekā 50 % gadījumu ir novēlota pareiza diagnoze. [9]

Klīniskajā praksē stacionārā, kad paciente atvesta ļoti smagā stāvoklī ar dehidratāciju un acidozi, zemākais glikozes līmenis analīzēs, ko esmu redzējusi EDKA gadījumā, bijis 7 mmol/l. Blau et al pārskatīja FDA nevēlamo notikumu ziņošanas sistēmu par DKA, kas saistīta ar SGLT2 inhibitoru lietošanu, un konstatēja, ka 71 % no ziņotajiem gadījumiem bija eiglikēmiska diabētiska ketoacidoze. [10]

Iespējamie mehānismi, ar kuriem SGLT2 inhibitori izraisa EDKA, parādīti 2. attēlā. SGLT2 inhibitori pazemina glikozes līmeni serumā, galvenokārt palielinot glikozūriju nierēs, kā arī tieši stimulē glikagona izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera. [11] Glikozūrija samazina nātrija reabsorbciju nierēs, savukārt tā palielina ketonvielu reabsorbciju. Glikozūrijas rezultātā pazeminās glikozes līmenis serumā, kas samazina insulīna izdalīšanos un palielina glikagona izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera. Palielināta glikagona un insulīna attiecība izraisa palielinātu lipolīzi un taukskābju oksidēšanos, un ketonu veidošanos aknās.

Lielākajai daļai pacientu ar EDKA SGLT2 inhibitora lietošanas laikā būs tādi provocējoši faktori kā vemšana, dehidratācija, operācija, insulīna atcelšana vai insulīna devas samazināšana, insulīna sekrēciju veicinošo preparātu atcelšana, infekcijas, badošanās vai samazināta kaloriju uzņemšana, pārmērīga alkohola lietošana. [12] EDKA simptomi, kas saistīti ar SGLT2 inhibitoru lietošanu, ir līdzīgi DKA simptomiem: slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, bet nebūs tipisko dehidratācijas pazīmju, jo nav hiperglikēmijas. Nesenā FDA pārskatā par blakusparādībām, kas saistītas ar SGLT2 inhibitoru lietošanu, ziņots, ka mirstības līmenis ir 1,54 %, salīdzinot ar 0,4 % visos DKA gadījumos. [13]

Tāpēc vienmēr, lai izvairītos no diabētiskas ketoacidozes, SGLT2 inhibitoru grupas medikamentu lietošana ir jāatceļ 3—4 dienas pirms plānotām operācijām, akūtu slimību un ilgstošas badošanās laikā. [3]

Tāpat, pamatojot ar anamnēzi un klīniskajiem datiem, jāizvērtē DKA provocējošie faktori, kas tad arī noteiks, vai drīkstēs atsākt SGLT2 inhibitoru lietošanu.

Ieguvumu un risku izvērtēšana — ārsta uzdevums

Domāju, ka jebkuram speciālistam, nozīmējot jaunu medikamentu, ir liels izaicinājums atrast zelta vidusceļu starp ieguvumiem no konkrētā preparāta lietošanas un iespējamajām blakusparādībām, kas neattīstās uzreiz, bet varētu ietekmēt pacienta dzīves kvalitāti nākotnē.

Endokrinologa praksē īpaša 2. tipa cukura diabēta pacientu grupa ir pacienti ar perifēro artēriju slimību, kuriem ir lielāks kardiovaskulāras nāves risks, iespējamas biežākas hospitalizācijas hroniskas sirds mazspējas dēļ un risks nieru slimības progresēšanai, [14] bet vienlaicīgi trīs lieli pētījumi parādījuši, ka pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un zināmu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību empagliflozīns, dapagliflozīns un kanagliflozīns samazina kardiovaskulāras nāves risku, kā arī hospitalizāciju sirds mazspējas dēļ. [15]

Taču šai pacientu grupai ir iespējama ļoti būtiska komplikācija, par kuru joprojām daudz tiek debatēts endokrinologu lokā un par kuru ir pretrunīgi pētījumu rezultāti, — tas ir SGLT2 inhibitoru izraisīts augsts risks apakšējo ekstremitāšu amputācijai (pirksti, pēdas, kājas). Šobrīd nopietnākais ziņojums ir tieši par kanagliflozīnu klīniskajā pētījumā CANVAS, kur bija augstāks amputāciju risks nekā placebo lietotājiem. [16] Tomēr šādi rezultāti nebija pētījumā CREDENCE, [17] kur kanagliflozīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, amputāciju risks bija līdzīgs — 12,3 un 11,2 gadījumi uz 1000 pacientgadiem.

Kaut gan pārējiem šīs zāļu klases preparātiem nav pārliecinošu pierādījumu augstākam apakšējo ekstremitāšu amputācijas riskam, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nav zināma perifēro artēriju slimība, zāļu aprakstos tas tomēr ir minēts. Lai palīdzētu izvairīties no šīs blakusparādības, ļoti būtiski būtu profilaktiskie pasākumi, proti, reizi gadā izvērtēt cukura diabēta pacienta riska faktorus attiecībā uz diabēta pēdu un amputāciju.

Noslēgumā

SGLT2 inhibitori ir jauna zāļu klase, kas uzlabo ne tikai cukura diabēta metabolisko kompensāciju. Tā kā lielākajai daļai 2. tipa cukura diabēta pacientu ir augsts kardiorenālais risks, tad šīs klases preparāti būtu jāsāk daudz ātrāk par NVD noteikto kompensāciju (ja pacientiem ir augsts hipoglikēmijas risks kombinācijā ar metformīnu 2 g diennaktī, ja netiek sasniegts HbA1c < 7 % un ir sulfonilurīnvielas grupas preparātu nepanesība vai kontrindikācijas), vienlaikus pacientu informējot par iespējamajām medikamenta blaknēm un par higiēnas nosacījumiem, kā arī regulāri jākontrolē cukura diabēta vēlīno komplikāciju riska faktori, lai iespējami ilgāk pacientam nodrošinātu labu dzīves kvalitāti, nevis kvantitāti.