PORTĀLS ĀRSTIEM UN FARMACEITIEM
Šī vietne ir paredzēta veselības aprūpes speciālistiem

Rozācija. Terapijas iespējas un stratēģija

T. Sidorčika, L. Kapteine-Veita
Rozācija ir hroniska, recidivējoša dermatoze, kas primāri ietekmē sejas ādu; tā skar ap 10 % Eiropas populācijas. [1; 2] Biežākās klīniskās pazīmes ir sejas apsārtums jeb eritēma, teleangioektātiski asinsvadu paplašinājumi un iekaisīgi papulozi elementi, smagākos gadījumos veidojas fibrozo audu sabiezējumi (biežākais — rinofīma) un patoloģiskajā procesā iesaistās acis (okulāra rozācija). [3; 4]

Lielākoties pacienti ar šo kaiti meklē medicīnisku palīdzību, jo rozācija ietekmē izskatu, kas būtiski iespaido pacienta dzīves kvalitāti. [4] Slimības patoģenētiskais mehānisms joprojām nav skaidrs — jaunākie pētījumi rozācijas patoģenēzē nosaka iedzimtās imunitātes un neirovaskulārās sistēmas traucējumus, uz ko ir vērsta jaunu rozācijas medikamentu izstrāde. [5] Rozācija šodien nav pilnībā izārstējama slimība, terapijas procesā cenšas mazināt klīniskos simptomus. Tādi ārējie faktori kā saule, vējš, krasa temperatūras maiņa var provocēt rozāciju, toties saudzīgu nefarmakoloģisku kopšanas līdzekļu izvēle var paildzināt slimības remisijas periodus un mazināt subjektīvās sūdzības. Medikamentozā terapija paredzēta slimības smaguma gaitas mazināšanai un blakņu novēršanai. [6]

Rozācijas klīniskā aina un izpausmes

Pēc klīniskajām izpausmēm izdala četrus rozācijas apakštipus:

  • eritematoteleangioektātiskā rozācija (ETR): raksturīga pārejoša sejas eritēma, pastāvīgs apsārtums, teleangioektāzijas, pastiprināts sejas jutīgums, tūska, ādas sausums;
  • papulopustulāra rozācija (PPR): raksturīga iekaisīgu papulu veidošanās galvenokārt sejas centrālajā daļā difūzas eritēmas un teleangioektāziju fonā;
  • fimmoza rozācija (FO): šis tips attīstās hronisku, neārstētu rozācijas iekaisuma procesu gadījumā, raksturīga fibrozo audu un tauku dziedzeru hipertrofija, kuras sekas ir sejas kontūru izplūšana (biežākais klīniskais variants — rinofīma);
  • okulārā rozācija (OR): raksturīga plaša klīniskā atrade — pastāvīga konjunktīvas hiperēmija, priekšējais blefarīts, keratīts, plakstiņu malas teleangioektāzijas, asarošana, rētojošs konjunktivīts u.tml. [7]

Rozācijas apakštipi aplūkojami 1.—4. attēlā.

Eritroteleangioektātiska rozācija Eritroteleangioektātiska rozācija
1. attēls
Eritroteleangioektātiska rozācija
Papulopustulāra rozācija Papulopustulāra rozācija
2. attēls
Papulopustulāra rozācija
Fimmoza rozācija (rinofīmas) Fimmoza rozācija (rinofīmas)
3. attēls
Fimmoza rozācija (rinofīmas)
Okulāra rozācija Okulāra rozācija
4. attēls
Okulāra rozācija

Rozācijas slimības smagums

Standartizētu rozācijas smaguma pakāpju klasifikāciju 2002. gada aprīlī pirmoreiz publicēja žurnālā Journal of the American Academy of Dermatology.Tā ir pasaules rozācijas ekspertu izstrādāta klasifikācija, kura nosaka primārās un sekundārās rozācijas pazīmes, kas rozācijas terapijas taktikas izstrādes objektivizācijai iedalītas četros apakštipos (ETR, PPR, OR un FR) un trīs smaguma pakāpēs (viegla, vidēji smaga un smaga gaita). [7]

Rozācijas terapijas vispārējie nefarmakoloģiskie aspekti

Nemedikamentozi pasākumi rozācijas simptomu mazināšanai: apsārtumu provocējošo ārējo faktoru ierobežošana, ādas kopšanas principu ievērošana, saules ultravioletā starojuma ietekmes mazināšana, piemērotu kosmētisko līdzekļu izvēle, kas īpaši paredzēti rozācijas skartas ādas kopšanai.

Eritēmu provocējošo ārējo faktoru mazināšana

Viegls apsārtums sejas ādā raksturīgs visiem rozācijas apakštipiem. Apsārtumu provocējošie faktori (“trigeri”):

  • krasa temperatūras maiņa,
  • ultravioletais (UV) saules starojums,
  • pārtika — asi, piparoti ēdieni,
  • alkohols,
  • psihoemocionāls stress,
  • medikamenti. [8; 9]

Ādas kopšanas nefarmakoloģiskie principi

Sārtās sejas pacientiem, īpaši tiem, kam ir ETR, raksturīgs pastiprināts sejas ādas jutīgums jeb hiperreaktivitāte uz dažādiem kosmētiskajiem līdzekļiem un lokāli lietojamiem medikamentiem. [10] Ja ikdienā izvēlas nepiemērotus kopšanas līdzekļus, rodas ādas sausums, veidojas zvīņas, kas ir viens no biežākajiem rozācijas līdzsimptomiem. Pierādīts, ka saudzīga ādas kopšanas režīma ievērošana samazina rozācijas radīto iekaisumu.

Pastāvīga ādas mitrināšana

Emolienti palīdz atjaunot ādas aizsargfunkciju, bet tas mazina rozācijas iekaisumu.

Saudzīga ādas attīrīšana

Saudzīga attīrīšana, neizmantojot mehāniskus kairinātājus. Ziepes nesaturošu attīrīšanas līdzekļu (emulsijas, pieniņu) panesība ir labāka, jo tie pietuvināti normālas ādas pH līmenim (4,0—6,5). Ādas attīrīšanai ļoti saudzīgs līdzeklis ir micelārais ūdens — tas ādu ne tikai attīra no kosmētikas un netīrumiem, bet vienlaicīgi tam ir arī nomierinošs un mitrinošs efekts, kas īpaši svarīgi rozācijas gadījumā, jo āda ir jutīgāka.

Izvairīšanās no kairinošiem līdzekļiem

Ķīmiski skābes saturošie ādas attīrīšanas līdzekļi, mehāniskas substances traumē epidermu un pastiprina rozācijas izpausmes. [11]

Saules UV aizsarglīdzekļu lietošana

Saules ultravioletā starojuma (UV) ekspozīcija rozācijas patoģenēzē joprojām ir neskaidra. Sejas apsārtumu var provocēt saules UV vai tā radīts termāls komponents. Tomēr vairāku valstu rozācijas vadlīniju autori rekomendē lietot plaša spektra aizsardzības faktoru pret sauli (sun protection factor — SPF) ar filtru vismaz SPF +30, atrodoties atklātā saulē. [12]

“Kamuflāžas” kosmētiskie līdzekļi

Sievietēm, kam traucē pastāvīgs sejas apsārtums, kosmētiskie bāzes preparāti ar zaļo pigmentu var mazināt apsārtuma pazīmes. [13] Vīriešiem rekomendē viegla zaļā pigmenta kosmētiskā pulvera aplikācijas, kas nosedz apsārtumu.

Eritematoteleangioektātiskā rozācija (ETR)

terapijas Vispārējie principi

Rozācijas terapijas nemedikamentozie un profilaktiskie kopšanas pasākumi paredzēti tam, lai mazinātu ādas iekaisuma pazīmes, ādas sausumu un pastiprināto jutīgumu. Kad efekts apmierinošs, pievieno medikamentus vai lāzera, intensīvās pulsējošās gaismas procedūras, lai samazinātu teleangioektātiskus asinsvadu paplašinājumus un apsārtumu un remisija kļūtu stabila.

Pirmās izvēles terapija

Pacienta ādas kopšanas paradumu maiņa vai korekcija, izvairīšanās no apsārtumu provocējošiem faktoriem un aizsardzība pret saules UV, atrodoties atklātos saules staros. [13]

Otrās izvēles terapija

Pacientiem, kam efekts ar pirmās izvēles pasākumiem nav apmierinošs un/vai kas vēlas uzlabot ādas kvalitāti, izmantojot farmakoloģiskus preparātus vai dermatoloģiskas lāzerprocedūras. Terapijas algoritms 5. attēlā.

Terapijas algoritms eritematoteleangioektātiskas rozācijas gadījumā Terapijas algoritms eritematoteleangioektātiskas rozācijas gadījumā
5. attēls
Terapijas algoritms eritematoteleangioektātiskas rozācijas gadījumā

Lāzerterapija un IPL

Lāzerterapija un fotoatjaunojošās lāzeriekārtu terapijas (intense pulsed light — IPL) tehnoloģija paredzēta dažādu asinsvadu patoloģijām, arī tādiem rozācijas sīko asinsvadu elementiem kā eritēma un jo īpaši teleangioektāzijas, minimāli ietekmējot apkārtējos audus, mazinot rētošanās risku. Pie šiem lāzeriem pieder krāsvielu lāzers jeb VBEAM tehnoloģija (585 nm vai 595 nm), kālija—titanila—fosfāta lāzers (532 nm) un zaļās gaismas diode — lāzeriekārta ar viļņa garumu 532 nm. Terapijas seansā hemoglobīns kapilārajos asinsvados dermā absorbē lāzera gaismu, uzsildot mazos asinsvadus, izraisot to koagulāciju, mazinot apsārtumu. Terapijas trūkums — lāzerterapijas seansu nesedz apdrošināšanas sabiedrības. Maksimālais rezultāts ir pēc 1—3 seansiem ar 3—8 nedēļu intervālu. [15]

Dermatoloģiskās lāzertehnoloģijas iedarbojas uz rozācijas simptomiem — asinsvadu komponentu (eritēma, teleangioektāzijas), tomēr šī nav izārstējoša metode. Regulāri lāzerterapijas seansi mazina rozācijas izpausmes un uzlabo pacienta dzīves kvalitāti. [16]

ETR medikamentoza terapija

Brimonidīna 0,33 % gels

Medikaments ar vislielāko patoģenētisko pierādījumu bāzi, ja ir rozācija ar pastāvīgu eritēmu (ETR apakštips). Brimodinīta tetrāts, alfa 2 adrenerģisko receptoru antagonists, ir spēcīgs vazokonstriktors, ko plaši lieto glaukomas un ar rozāciju saistītas sejas eritēmas ārstēšanā [17; 18], tas 2013. gadā augustā (FDA) reģistrēts 0,33 % gela formā pēc diviem 29 dienas ilgiem ar placebo kontrolētiem pētījumiem (ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa: 553 pacienti ar vidēji smagu un smagu rozāciju ar sejas rozācijas eritēmas pazīmēm). [19] Tā klīniskais efekts ir ātrs, tas darbojas vidēji 6—8 stundas no uzklāšanas brīža un rozācijas eritēmu mazina vidēji par divām smaguma pakāpēm.Medikamenta panesība ir ļoti laba. [17] Iespējamā sistēmiskā blakne no lokāli lietojamā brimonidīna ir hipotensija, kas realizējas caur alfa 2 adrenerģiskajiem receptoriem, tāpēc to nerekomendē pacientiem ar depresiju, cerebrālām un/vai sirds—asinsvadu sistēmas slimībām. Piesardzība lietošanā jāievēro pacientiem, kas lieto antihipertensīvos medikamentus, antidepresantus, sirds glikozīdus, MAO inhibitorus. Lokālās blaknes saistītas ar eritēmas pastiprināšanos, dedzināšanas sajūtu, kontaktdermatīta attīstību. Šobrīd nav pētījumu datu par brimonidīna efektivitāti papulopustulārās rozācijas gadījumā. [17; 18]

Metronidazols 0,75 % vai 1,0 %

Otrās līnijas medikamentozais farmakoloģiskais līdzeklis ir antibakteriālais līdzeklis metronid-azols. Tā farmakoloģiskais mehānisms rozācijas terapijā nav zināms, bet uzskata, ka tas veidojas caur medikamenta pretiekaisuma, antibakteriālo un antioksidatīvo darbību. [20] Tomēr metronid-azols ir efektīvākais tieši papulozā rozācijas apakštipa gadījumā, bet minimāls terapeitiskais efekts sasniegts arī ETR tipa ārstēšanā. Sešos dažādos pētījumos pierādīta lokāli lietota metronidazola efektivitāte lokālā rozācijas terapijā, salīdzinot ar placebo grupu, uzklājot lokāli vienu reizi — divas reizes dienā skartajos sejas ādas apvidos, kursa ilgums četras nedēļas. Medikaments ir dažādās formās (gels, krēms) un atšķirīgā koncentrācijā: 0,75 % gelu iesaka uzklāt divas reizes dienā, bet 1,0 % krēmu vienu reizi vakarā, taču koncentrācija un uzklāšanas biežums neietekmē rozācijas ETR klīniskos rezultātus. [21]

Azelaīnskābe

Līdzīgi metronidazolam tai ir lokāla pretiekaisuma un antioksidatīva darbība, bet efektivitāte rozācijas eritēmas izpausmēm ir minimāla un slikti pētīta. Azelaīnskābes lokālai lietošanai ir limitēta pierādījumu bāze piecos pētījumos rozācijas ETR apakštipa gadījumā, samazinot ap-sārtumu 44—48 % iepretī 28—38 % placebo grupā. Terapeitiskā efekta teleangioektāziju mazināšanā nav. Iespējamās blaknes (apsārtums, kontaktdermatīts) attīstās bieži, tāpēc to neizvēlas kā pirmās līnijas preparātu. [22]

Perorāli lietots doksiciklīns

Pierādīta terapeitiskā efektivitāte eritēmas mazināšanā rozācijas pacientiem. Iedarbīgāks PPR, nevis ETR gadījumā. Farmakoloģiskais efekts sistēmiski lietojamajam doksiciklīnam izpaužas ar papulu mazināšanu, bet ETR gadījumā mehānisms paliek neskaidrs. Terapeitiskais efekts pēc 40 mg doksiciklīna tabletēs un 100 mg formas lietošanas ir identisks, bet varbūtība, ka pēc mazākās devas lietošanas attīstīsies blaknes (galvenokārt gastrointestinālās), ir ievērojami mazāka. [23]

Citi farmakoloģiskie līdzekļi

Lokāli lietotu kalcineirīna inhibitoru (takrolima, pimekrolima) un retinoīdu ietekme rozācijas patoģenēzē, kā arī to efektivitāte joprojām ir neskaidra un ierobežota. [24; 25]

Papulopustulāra rozācija

Terapijas Vispārējie principi 

Terapijas algoritms 6. attēlā. Pirmās izvēles preparāti pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu PPR gaitu ir metronidazols, azelaīnskābe vai ivermektīns. Sistēmiski lieto pacientiem ar minimālu lokālās terapijas efektu vai pacientiem ar smagu slimības gaitu (liels papulozo elementu skaits). Tetraciklīnu grupas antibiotikas ir pirmās izvēles sistēmiskā terapija PPR apakštipa gadījumā. Lāzerterapija, IPL un fotodinamiskā terapija ir iespējama, bet to efektivitāte joprojām ir strīdīga.

Terapijas algoritms papulopustulāras rozācijas gadījumā Terapijas algoritms papulopustulāras rozācijas gadījumā
6. attēls
Terapijas algoritms papulopustulāras rozācijas gadījumā

PPR medikamentoza terapija

Viegla un vidēji smaga PPR gaita

Pirmās izvēles preparāti ir lokāli lietojams metranidazols, azelaīnskābe vai ivermektīns. [26]

Ivermektīna 1 % krēms

Ivermektīnam ir antiparazitāra un pretiekaisuma darbība; 12 nedēļas reizi dienā to plānā kārtā uzklāj PPR skartai sejai. [27; 28] Tā efektivitāte pierādīta divos divkārt maskētos pētījumos ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa, salīdzinot 1 % ivermektīna krēma darbību ar metronidazola 0,75 % gelu 962 pieaugušiem pacientiem ar PPR. [27; 28; 29] Ivermektīns 2014. gadā iekļauts FDA rozācijas medikamentu sarakstā.

Vidēji smaga un smaga PPR gaita

Pacientiem, kas slikti reaģē uz lokālajiem farmakoloģiskajiem līdzekļiem vai kam ir daudz papulozo elementu, ordinē sistēmisku terapiju.

Tetraciklīnu grupas antibiotikas

Tetraciklīnu un doksiciklīnu PPR terapijā ilgstoši lieto galvenokārt to pierādītās pretiekaisuma darbības dēļ. Doksiciklīna deva ir 50—100 mg divreiz dienā, tetraciklīna 250—500 mg divreiz dienā; terapijas ilgums 4—12 nedēļas. [30] Tiklīdz pretiekaisuma efekts ir apmierinošs, rekomendē izrakstīt lokālu farmakoloģisku līdzekli (metronidazolu, azelaīnskābi). [31] Galvenās terapijas blaknes — gastrointestinālas sūdzības un fotosensitivitāte. Tetraciklīnu grupas preparāti kontrindicēti grūtniecēm un bērniem līdz deviņu gadu vecumam, jo ir risks zobu krāsas izmaiņām un kaulu augšanas aizturei.

Izotretionīns

Pacientiem, kas nereaģē uz lokālu un sistēmisku terapiju, izraksta izotretionīnu. Rutīnā kā pirmās izvēles preparātu to nelieto tāpēc, ka tam ir nozīmīgs blakņu risks, piemēram, teratogenitāte. Ir ziņojumi par izotretionīna efektu rozācijas apsārtuma un iekaisīgo papulu mazināšanā dažādos nejaušinātos pētījumos, tomēr dati ir ierobežoti, nav vienotas terapijas shēmas, turklāt ir nozīmīgs rozācijas paasinājuma risks pēc terapijas pārtraukšanas. [32; 33; 34]

Fimmoza rozācija

Terapijas algoritms 7. attēlā. Sejas audu hipertrofija, folikulu dilatācija un neregulāra nodulāra sejas audu augšana ir raksturīga fimmozā apakštipa rozācijai, kas biežāk lokalizējas deguna audos (rinofīma), bet var skart arī zodu, vaigus un ausis.

Terapijas algoritms fimmozas rozācijas gadījumā Terapijas algoritms fimmozas rozācijas gadījumā
7. attēls
Terapijas algoritms fimmozas rozācijas gadījumā

Agrīna simptomu novēršanas terapija joprojām ir neskaidra, vajag vairāk pētījumu datu. Pašreiz fimmatozās audu izmaiņas agrīni uzlabo ar 1 mg/kg izotretionīna, 12—28 nedēļas, ko paraksta dermatologs. [35] Izmanto ablatīvo lāzerterapiju (ablatīvas oglekļa dioksīda lāzeriekārtas un zaļās gaismas lāzeriekārtas, kā arī tādas ķirurģiskas metodes kā dermabrāzija, ekscīzija, elektroķiruģija un krioterapija). Tomēr šīm metodēm ir nozīmīgs risks blakņu attīstībai. [36; 37]

Okulāra rozācija

Terapijas algoritms 8. attēlā. Tā var būt gan sejas rozācijas izpausme, gan atsevišķa slimība bez sejas ādas iesaistes. Klīniskā aina atšķiras: dedzināšanas sajūta acīs, blefarīts, plakstiņu malas teleangioektāzijas, pastiprināta asarošana, konjuktivīts, radzenes čūlu izveidošanās un hipervaskularizācija. [38] Pacientiem, kas jūt līdzīgus simptomus vai kam ir aprakstītās klīniskās ainas pazīmes, jādodas pie oftalmologa, lai izvērtētu terapijas iespējas. Mazināt okulārā iekaisuma pazīmes var dažādi: kopjot, lietojot siltas kompreses, izmantojot tādus lokāli lietojamos topiskos antibakteriālos līdzekļus kā eritromicīns, metronidazols, kas samazina viegla—vidēja okulāra iekaisuma pazīmes. Smagas gaitas gadījumā rekomendē īsu kursu ar sistēmisku tetraciklīnu (biežākais ir metronidazols) vai makrolīdu antibiotikām. [39; 40] Rezistences gadījumā ordinē ciklosporīnus. [41]

Terapijas algoritms okulāras rozācijas gadījumā Terapijas algoritms okulāras rozācijas gadījumā
8. attēls
Terapijas algoritms okulāras rozācijas gadījumā

Literatūra

  1. Webster GF. Rosacea. Med Clin North Am, 2009; 93(6): 1183–1194.
  2. Powell FC. Roseacea. Clinical practice. N Engl J Med, 2005; 352(8): 793.
  3. Elewski BE, Draelos Z, Dréno B, Jansen T, Layton A, Picardo M. Rosacea - global diversity and optimized outcome: proposed international consensus from the Rosacea International Expert Group. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011; 25(2): 188.
  4. Van Zuuren EJ, Kramer S, Carter B, Graber MA, Fedorowicz Z. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev, 2011.
  5. Mc Aleer MA, Lacey N, Powell FC. The pathophysiology of rosacea. G Ital Dermatol Venereol, 2009; 144(6): 663.
  6. Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am Acad Dermatol, 2015; 72(5):749–760.
  7. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, Drake L, Feinstein A, Odom R, Powell F. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. Am Acad Dermatol, 2002; 46(4): 584.
  8. Wilkin J. A role for vascular pathogenic mechanisms in rosacea: implications for patient care. Cutis, 2008; 82(2): 100.
  9. Aksoy B, Altaykan-Hapa A, Egemen D, Karagöz F, Atakan N. The impact of rosacea on quality of life: effects of demographic and clinical characteristics and various treatment modalities. Br J Dermatol, 2010; 163(4): 719.
  10. Wilkin JK. Use of topical products for maintaining remission in rosacea. Arch Dermatol, 1999; 135(1): 79.
  11. Del Rosso JQ. The use of moisturizers as an integral component of topical therapy for rosacea: clinical results based on the Assessment of Skin Characteristics Study. Cutis, 2009; 84(2): 72.
  12. Nichols K, Desai N, Lebwohl MG. Effective sunscreen ingredients and cutaneous irritation in patients with rosacea. Cutis, 1998; 61(6): 344.
  13. Draelos ZD. Colored facial cosmetics. Dermatol Clin, 2000; 18(4): 621.
  14. Odom R, Dahl M, Dover J, Draelos Z, Drake L, Macsai M, Powell F, Thiboutot D, Webster GF, Wilkin J. Standard management options for rosacea, part 2: options according to subtype. National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. Cutis, 2009; 84(2): 97.
  15. Lonne-Rahm S, Nordlind K, Edstrom DW, Ros AM, Berg M. Laser treatment of rosacea: a pathoetiological study. Arch Dermatol, 2004; 140(11): 1345–1349.
  16. Papageorgiou P, Clayton W, Norwood S, Chopra S, Rustin M. Treatment of rosacea with intense pulsed light: significant improvement and long-lasting results. Br J Dermatol, 2008; 159(3): 628.
  17. Fowler J, Jarratt M, Moore A, Meadows K, Pollack A, Steinhoff M, Liu Y, Leoni M. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies. Brimonidine Phase II Study Group. Br J Dermatol, 2012; 166(3): 633.
  18. Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, Jarratt M, Jones T, Meadows K, Steinhoff M, Rudisill D, Leoni M. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol, 2013; 12(6): 650.
  19. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204708lbl.pdf
  20. Miyachi Y. Potential antioxidant mechanism of action for metronidazole: implications for rosacea management. Adv Ther, 2001; 18(6): 237.
  21. Van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, van der Linden MM, Charland L. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev, 2015.
  22. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol, 2003; 48: 836.
  23. Del Rosso JQ, Schlessinger J, Werschler P. Comparison of antiinflammatory dose doxycycline versus doxycycline 100 mg in the treatment of rosacea. J Drugs Dermatol, 2008; 7(6): 573–576.
  24. Garg G, Thami GP. Clinical efficacy of tacrolimus in rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009; 23: 239.
  25. Bamford JT, Elliott BA, Haller IV. Tacrolimus effect on rosacea. J Am Acad Dermatol, 2004; 50: 107.
  26. Van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev, 2015; CD003262.
  27. Stein Gold L, Kircik L, Fowler J, et al. Long-term safety of ivermectin 1% cream vs azelaic acid 15% gel in treating inflammatory lesions of rosacea: results of two 40-week controlled, investigator-blinded trials. J Drugs Dermatol, 2014; 13: 1380.
  28. Soolantra - ivermectin cream. US Food & Drug Administration (FDA) approved product information. Revised December, 2014. US National Library of Medicine. (Available online at www.dailymed.nlm.nih.gov).
  29. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, et al. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol, 2015; 172: 1103.
  30. Webster GF. An open-label, community-based, 12-week assessment of the effectiveness and safety of monotherapy with doxycycline 40 mg (30-mg immediate-release and 10-mg delayed-release beads). Cutis, 2010; 86: 7.
  31. Odom R, Dahl M, Dover J, et al. Standard management options for rosacea, part 2: options according to subtype. Cutis, 2009; 84: 97.
  32. Ertl GA, Levine N, Kligman AM. A comparison of the efficacy of topical tretinoin and low-dose oral isotretinoin in rosacea. Arch Dermatol, 1994; 130: 319.
  33. Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabó EL, et al. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline- and placebo-controlled, randomized clinical study. J Dtsch Dermatol Ges, 2010; 8: 505.
  34. Sbidian E, Vicaut É, Chidiack H, et al. A Randomized-Controlled Trial of Oral Low-Dose Isotretinoin for Difficult-To-Treat Papulopustular Rosacea. J Invest Dermatol, 2016; 136: 1124.
  35. Plewig G, Nikolowski J, Wolff HH. Action of isotretinoin in acne rosacea and gram-negative folliculitis. J Am Acad Dermatol, 1982; 6: 766.
  36. Apikian M, Goodman GJ, Roberts S. Management of mild to moderate rhinophyma with a 1,450-nm diode laser: report of five patients. Dermatol Surg, 2007; 33: 847.
  37. Kempiak SJ, Lee PW, Pelle MT. Rhinophyma treated with cryosurgery. Dermatol Surg, 2009; 35: 543.
  38. Tanzi EL, Weinberg JM. The ocular manifestations of rosacea. Cutis, 2001; 68: 112.
  39. Nazir SA, Murphy S, Siatkowski RM, et al.Ocular rosacea in childhood. Am J Ophthalmol, 2004; 137: 138.
  40. Kligman AM. Ocular rosacea. Current concepts and therapy. Arch Dermatol, 1997; 133: 89.
  41. Schechter BA, Katz RS, Friedman LS. Efficacy of topical cyclosporine for the treatment of ocular rosacea. Adv Ther, 2009; 26: 651.