Reimatoloģiska pacienta ārstēšana. Kā izvairīties no blaknēm?

Iepriekš izmantotā piramidālā stratēģija [1] pirmajā vietā izvirzīja nefarmakoloģiskas terapijas metodes (psihoterapija, rehabilitācija, izglītošana u.c.), bet simptomātiska terapija (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL)) tika atstāta slimības paasinājuma gadījumiem. Slimību modificējošos pretreimatisma medikamentus (SMARM) — tolaik lielākoties zelta sāļus un D penicilamīnu — vai citus imūnsupresantus parasti pievienoja slimības tālākajā gaitā. Lēmumu par medikamenta maiņu pamatoja ārsta (dažreiz pacienta) viedoklis par medikamenta nepanesību/toksiskumu vai efektivitāti, nenovērtējot slimības aktivitāti, jo nebija vispārpieņemtu novērtējuma skalu. Šāda terapijas shēma tika atzīta par neoptimālu.

Attīstījās “ārstēšana līdz mērķa sasniegšanai” (T2T — treat to target), kur galvenais mērķis ir slimības remisija vai niecīga slimības aktivitāte. [2] Tad parādījās jauni medikamenti un mērķa sasniegšana kļuva par realizējamu uzdevumu ārstam reimatologam.

SMARM

SMARM veido divas lielas grupas: sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma medikamenti (sSMARM) un bioloģiskie līdzekļi (bSMARM) (1. tabulā). Pēdējā laikā tirgū plaši ienāk arī bioloģisku medikamentu līdzinieki (bsSMARM) un kināzes inhibitori. Tāpēc izveidota jauna pretreimatisma medikamentu nomenklatūra [3; 4; 5], ko atbalsta Eiropas Pretreimatisma līga. [6; 7]

Lai gan medikamentu izvēle ir tik plaša, lielākā daļa reimatisko slimību ir hroniskas — to kontroles un ārstēšanas mērķa sasniegšanas neatņemama daļa ir medikamenti, kas nomāc imūnsistēmas darbību. Ilgstoši lietojot medikamentus vai palielinot to devas līdz efektīvām, agri vai vēlu attīstās arī medikamentu izraisītas blaknes. Tādā gadījumā ārstam maksimāli daudz jāzina par to, kad medikācija neatliekami jāpārtrauc, bet gadījumā, ja pārtraukšana nav nepieciešama, — kā mazināt vai novērst nevēlamās blaknes.

sSMARM izplatītākās blaknes

Visplašāk reimatoloģijā lieto sSMARM (to apkopojums 2. tabulā). [8]

Gastrointestinālas (GI) blaknes

GI blaknes var rasties no jebkura medikamenta, pārsvarā tās ir vieglas un to dēļ nav jāpārtrauc medikācija. Gadījumā, ja pacients sūdzas par GI blaknēm, jāizvērtē medikamenta devas mazināšana vai zāļu uzņemšana kopā ar uzturu.

Metotreksāta (MTX) lietošanas gadījumā efektīvāk palīdz medikamenta formas maiņa no perorālas tabletes uz ievadīšanu subkutāni vai intramuskulāri. Turklāt arī MTX biopieejamība devās > 15 mg ir lielāka, lietojot subkutānu formu. [9; 10; 11]

Metotreksāta lietošana jākombinē ar folskābes lietošanu, lai mazinātu GI blaknes (risku mazina caurmērā par 26 %). Lai novērstu zāļu mijiedarbību, folskābi devā no 5 līdz 10 mg/nedēļā parasti rekomendē 24—48 stundas pēc MTX lietošanas. Akūtas metotreksāta toksicitātes gadījumā folīnskābe (leikovorīns) 1 mg/dienā ir pārāka par folskābi. GI sūdzību dēļ iespējama arī folskābes dalīta uzņemšana katru dienu pa 1—2 mg/dienā.

Hepatoloģiskas blaknes

Reimatisku slimību ārstēšanas procesā bieži (12—48 %) paaugstinās aknu transamināžu līmenis, tāpēc šie parametri regulāri jāizvērtē. Transamināžu līmeņa paaugstināšanās gadījumā jāpārskata diēta un citu medikamentu lietošana, kas ir hepatotoksiski.

Ja AlAT un/vai AsAT līmenis paaugstinās > 2 × virs normas (bet < 3 ×), medikamenta deva jāsamazina par 50 % un ik nedēļu jākontrolē aknu rādītāji, līdz tie ir normas robežās. Ja AlAT un/vai AsAT paaugstinās > 3 × virs normas, zāļu lietošana jāpārtrauc. Jākonsultējas ar hepatologu, jāizvērtē B un C hepatīta varbūtība (noteikt HbsAg, anti HCV), hipoalbuminēmijas iespējamība, alkohola lietošana u.c. Ja arī pēc medikamenta atcelšanas aknu rādītāju līmenis saglabājas paaugstināts, apsverama aknu biopsija.

Leflunomīda lietošanas gadījumā, ja AlAT un/vai AsAT > 2 × virs normas, apsverama medikācijas pilnīga pārtraukšana un zāļu izvadīšanas procedūra, bet, ja aknu transamināzes > 3 × virs normas, absolūti indicēta holestiramīna lietošana.

Medikamentu inducēta aknu fibroze reimatoloģijā ir ļoti reta, jo, salīdzinot ar onkoloģiju, medikamentu (piemēram, metotreksāta) deva ir mazāka. [12] Galvenie riska faktori medikamentu inducētai aknu fibrozei ir vecums > 60 gadiem, hroniska nieru slimība, terapijas ilgums, vīrushepatīts, alkoholisms, aknu steatoze. Albumīna līmeņa pazemināšanās par > 5 g/l ir indikācija medikamenta pārtraukšanai, jo tas ir agrīns aknu bojājuma rādītājs.

Elpošanas sistēmas blaknes

Daudzu reimatisku slimību nepietiekama kontrole arī adekvātas medikamentozas terapijas gadījumā, pastāvīgi nozīmīga slimības aktivitāte un/vai agresivitāte saistīta ar izmaiņām elpošanas sistēmā: attīstās, piemēram, intersticiāla fibroze, pleiras iekaisums (sabiezējums, izsvīdums), pulmonāla hipertensija u.c. Daudzi reimatoloģijā lietoti medikamenti spēj radīt plaušu bojājumu, ko reizēm ļoti grūti un pat neiespējami atšķirt no slimības radīta bojājuma.

Viens no bīstamākajiem un potenciāli fatāliem medikamentu izraisītiem plaušu bojājumiem ir hipersensitīvs pneimonīts (biežāk metotreksāta lietošanas gadījumā, parasti lietošanas sākumā, < 0,5 % gadījumu trīs gados, 50 % gadījumu pirmajās 32 ārstēšanas nedēļās). [13] Galvenais riska faktors ir hroniska plaušu slimība, kā arī cukura diabēts, smēķēšana. Metotreksāta lietošanas gadījumā nav korelācijas ar slimības attīstību un medikamenta devas lielumu. Klepus un elpas trūkums ir biežākie simptomi, tāpēc jebkura klepus un elpas trūkuma gadījumā ar vai bez drudža, ko nevar izskaidrot ar citiem stāvokļiem, indicēta metotreksāta lietošanas pārtraukšana un steidzama konsultācija pie pulmonologa, lai veiktu papildu izmeklējumus (piemēram, Rtg un/vai DT plaušām, plaušu funkcijas testus).

Metotreksāta devas mazināšana šajā gadījumā tiek uzskatīta par kļūdu. Jāatceras, ka pat bez pietiekamiem pierādījumiem par hipersensitīvu pneimonītu metotreksāta lietošana pacienta labad ir jāpārtrauc. Hipersensitīva pneimonīta gadījumā bronhoalveolārā lavāža ir būtiska diagnozes noteikšanai (parāda ar T CD4 limfocītiem bagātu alveolītu). Ja šāda diagnoze ir pierādīta vai iespējama, indicēta terapija ar steroīdiem lielās devās. Mirstība hipersensitīva pneimonīta gadījumā sasniedz 17 %. Metotreksāta lietošanas sākumā pacients jāinformē par iespējamu blakni, obligāti jāveic Rtg plaušām skrīningā un, atklājot hronisku plaušu slimību, metotreksāta lietošana un/vai turpināšana ir stingri jāapsver.

Infekcijas

Reimatisku slimību ārstēšana saistīta ar imūnsistēmas darbības nomākumu, tāpēc, ja rodas bakteriāla infekcija un jālieto antibakteriāls līdzeklis vai ja attīstās nopietna vīrusu infekcija (temperatūra virs 38°, gripa, pneimonija u.c.), medikamentu lietošana jāpārtrauc līdz izveseļošanās stāvoklim: līdz antibakteriālā kursa pabeigšanai, klīnisku simptomu izzušanai un brīdim, kad iekaisuma rādītāji atgriežas līdz izejas datiem. Medikācijas turpināšana apsverama tikai vieglas infekcijas gadījumā un individuāli katram pacientam. Jāatceras, ka, lietojot metotreksātu, febrila temperatūra pagarina medikamenta eliminācijas periodu.

Izvēles antibakteriālajai terapijai arī ir nianses, jo pacientiem, kam traucēta imūnsistēmas darbība, biežāk attīstās tādas oportūnistiskas un atipiskas infekcijas kā pneimocistoze, aspergiloze, nokardioze, kriptokoku infekcija. Ir arī tuberkulozes aktivācijas risks. Riska faktori infekciju attīstībai: malnutrīcija, hipoalbuminēmija, limfopēnija, leikopēnija, hroniska nieru slimība, lielas glikokortikosteroīdu devas u.c.

Visiem pacientiem, kas lieto imūnsistēmas darbību nomācošus līdzekļus, pēc vakcinācijas kalendāra jāveic vakcinācija pret difteriju, stingumkrampjiem, ērču encefalītu. Rekomendē arī vakcināciju pret A un B hepatītu (iepriekš attiecīgi izmeklējot), gripu (katru gadu novembrī), pneimokokiem. Jāatceras, ka terapijas laikā nedrīkst veikt vakcināciju ar dzīvām vai novājinātām vakcīnām (piemēram, vējbakas, masalas, masaliņas, epidēmiskais parotīts u.c.). [14]

Leflunomīda lietotājiem, kuri pirmreizēji nonāk saskarē ar vējbakām vai jostas rozi, vēlama pasīva imunizācija ar imūnglobulīnu. Vakcinācija pret Varicella zoster vīrusu (VZV) jāveic pirms terapijas. Ja iepriekš nav datu par vakcināciju un nav slimots ar vējbakām, tad nosaka VZV IgG antivielas (95 % tās ir pozitīvas, jo slimība bērnībā var noritēt bez simptomiem). [15; 16]

Par vakcinācijas drošumu pacientiem, kas jau lieto imūnsistēmas darbību nomācošus līdzekļus, un arī par ceļotāju vakcīnām, dodoties ceļojumā (piemēram, pret dzelteno drudzi, poliomielītu, trakumsērgu u.c.), lemj infektologs, riska faktorus izvērtējot individuāli.

Hematoloģiskas blaknes

Jāpārtrauc mielosupresīvu zāļu lietošana gadījumā, ja ir leikopēnija (< 3,5 × 109/l), neitropēnija (< 2,0 × 109/l) un/vai trombocitopēnija (< 150 × 109/l). Ja rodas makrocitoze (MCV > 105 fl), jānosaka B12 un folātu līmenis, kā arī jāpārbauda vairogdziedzera funkcija.

Hematoloģiska toksicitāte (leikopēnija, trombocitopēnija, megaloblastiska anēmija, pancitopēnija) attīstās ap 3 % pacientu, kas lieto metotreksātu. Risks pieaug pēc 65 gadu vecuma, hroniskas nieru slimības gadījumā (pieaug metotreksāta koncentrācija serumā), aspirīna pretiekaisuma devu lietošanas gadījumā (> 1 g, kas mazina medikamenta tubulāru ekskrēciju). Kombinēta NSPL lietošana pašreiz netiek uzskatīta par riska faktoru, toties sulfametoksazola/trimetoprima (SMT/TMP) lietošana līdztekus metotreksātam palielina mielosupresijas risku. [17]

Smagas hematoloģiskās reakcijas (arī pancitopēnijas) gadījumā, lietojot leflunomīdu, jāsāk medikamenta pilnīgas izvadīšanas procedūra.

Pacientiem ar zināmu pastiprinātu jutību pret salicilātiem un sulfa medikamentiem nozīmīgā hemolīzes riska dēļ sulfasalazīna lietošana ir kontrindicēta. Lai gan korelācija starp metotreksāta lietošanu un vēža attīstību nav pierādīta, jāatceras, ka reimatoīdā artrīta pacientiem neatkarīgi no metotreksāta lietošanas ir palielināts limfomas risks, īpaši ne–Hodžkina limfomas. B tipa limfomas attīstība aprakstīta pacientiem ar reimatoīdo artrītu un metotreksāta lietošanu. [18] Būtiska ir Epšteina—Barras vīrusinfekcija, jo infekcijas seroloģija ir pozitīva 50 % pacientu ar limfomu. B tipa limfoma dažkārt regresē pēc metotreksāta lietošanas atcelšanas.

Ādas un gļotādas blaknes

Ja ādas izmaiņas ir viegli izteiktas, terapiju var turpināt. Izsitumu un ādas niezes gadījumā palīdz pretalerģijas (antihistamīna) medikamenti. Metotreksāta gadījumā jāpalielina folskābes daudzums, apsverama arī pāreja uz subkutānu medikamenta formu.

Čūliņas mutē, aftas un izsitumi var būt saistāmi ar agranulocitozi, aplāziju, tāpēc pat vieglu izmaiņu gadījumā nepieciešama pilnas asinsainas analīze. Čūliņu gadījumā var lietot antiseptiskos mutes skalošanas līdzekļus. Tomēr pasliktināšanās gadījumā imūnsupresīvā terapija ir jāpārtrauc.

Matu izkrišana (alopēcija) parasti ir viegli/vidēji izteikta un pārejoša. Izteiktas alopēcijas gadījumā jāapsver zāļu devas mazināšana, ja to atļauj slimības stāvoklis.

Ja lieto sulfasalazīnu, pacientiem jābūt informētiem par smagu blakņu risku: bullozu dermatītu kā Lyell sindroms vai DRESS (medikamentoza reakcija ar eozinofiliju un ādas sindromu), kurai raksturīgs drudzis, izsitumi un ievērojami paaugstināts aknu trans-amināžu līmenis.

Daudziem pacientiem, lietojot sulfasalazīnu, mainās urīna, asaru, nagu un/vai ādas krāsa (oranža), kas nav bīstams efekts, bet traucējošs estētiski.

Reimatoīdā artrīta gadījumā metotreksāta lietošanas laikā zemādas mezgliņi var pieaugt izmērā un/vai skaitā, tomēr netiek uzskatīts, ka tas ir iemesls terapijas maiņai.

Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecības periodā daudzu medikamentu lietošana ir ierobežota, turklāt hormonālu izmaiņu dēļ vairākām reimatiskām slimībām vērojama remisija vai uzlabojums. Ja šajā posmā tomēr jālieto pretreimatisma medikamenti, jāzina daži svarīgi aspekti. [19]

Metotreksāta lietošana kontrindicēta gan grūtniecības, gan barošanas ar krūti laikā, turklāt trīs mēnešus pirms plānotas grūtniecības gan sievietēm, gan vīriešiem metotreksāta lietošana ir jāpārtrauc. Sievietei jāturpina folskābes lietošana devā 800 mikrogrami dienā vēl trīs mēnešus, lai novērstu nervu caurulītes defektus.

Leflunomīda gadījumā pirms grūtniecības nepieciešams divus gadus ilgs medikamenta pārtraukšanas periods. Gadījumā, ja tas nav iespējams, indicēta medikamenta pilnīgas izvadīšanas procedūra ar holestiramīnu (holestiramīns 3 × 8 g/dienā 11 dienas), pēc kuras jāpārbauda leflunomīda metabolīta līmenis asinīs: divi testi ar rezultātu < 0,02 mg/l ar vismaz 14 dienu starplaiku. Pēc medikamenta izvadīšanas procedūras grūtniecība netiek rekomendēta vēl vismaz sešus mēnešus. Jāatceras, ka holestiramīns ietekmē estrogēnu un progestagēnu uzsūkšanos, tāpēc visā zāļu izvadīšanas laikā jākonsultējas ar ginekologu par efektīvu kontracepcijas metodi.

Sulfasalazīna lietošana nav jāpārtrauc, ja deva nepārsniedz 2000 mg/dienā, tomēr arī šā medikamenta lietošanas nepieciešamība jāapsver individuāli. Īpaša uzmanība jāpievērš, ja sulfasalazīnu lieto barošanas ar krūti periodā, jo nelielā daudzumā tas izdalās mātes pienā. Medikamenta lietošana kontrindicēta barošanas ar krūti periodā, ja bērns dzimis priekšlaikus vai ja ir jaundzimušo dzeltes risks.

Hidroksihlorokvīnu var lietot grūtniecības un barošanas ar krūti periodā, indikācijas jāizvērtē individuāli (medikaments šķērso placentu, nelielā daudzumā izdalās mātes pienā).

Nieru darbības traucējumi

Kreatinīna līmeņa paaugstināšanās > 1,5 × virs izejas datiem un/vai izmaiņas urīna analīzē (proteinūrija > 0,25 g/l vai hematūrija), ko nevar izskaidrot ar citiem stāvokļiem. Zāļu lietošana jāpārtrauc un jākonsultējas ar nefrologu.

CNS toksicitāte

Galvassāpju un galvas reiboņu gadījumā jāapsver zāļu devas mazināšana. Ja sūdzības saglabājas, medikamenta lietošana jāpārtrauc, jākonsultējas ar neirologu un jāveic papildu izmeklējumi (DT un/vai MRI galvai u.c.).

Oftalmoloģiskas blaknes

Pretmalārijas līdzekļu (hidroksihlorokvīns, hlorokvīns u.c.) bīstamākā blakne ir retinopātijas risks. Toksiskas retinopātijas risks palielinās proporcionāli terapijas ilgumam (1 % pēc 5—6 gadiem vai kumulatīvas devas 1000 mg), aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā, vecumā pēc 60 gadiem, tamoksifēna lietošanas gadījumā, tīklenes un makulas slimību gadījumā. [20] Diemžēl izraisītā retinopātija ir neatgriezeniska un bojājums var progresēt pat pēc terapijas atcelšanas. Ja retinopātiju diagnosticē agrīni (pirms tīklenes pigmentepitēlija bojājuma), parasti konstatē ierobežotu progresu un lielākoties makulas un dzeltenā plankuma reģions nav skarts. Ja diagnosticē vēlīni, bojājums parasti progresē gadiem ilgi un attīstās aklums.

Visiem pacientiem pirms pretmalārijas medikamentu lietošanas nepieciešama oftalmologa konsultācija un fundus oculi apskate. Turpmāk, lietojot medikamentus, vajadzīga ikgadēja oftalmologa konsultācija ar fundus oculi apskati. Tīklenes izvērtēšanas sijājošā diagnostika nepasargā no bojājuma, bet pareiza kontrole palīdz atklāt toksiskumu pirms ievērojama redzes bojājuma.

Noslēgumā

Reimatisku slimību ārstēšanas galvenais mērķis ir remisija vai niecīga slimības aktivitāte, tas sasniedzams ar mūsdienu terapiju, kas jāturpina visu reimatiskās slimības laiku, regulāri kontrolējot iespējamās blakusparādības, novēršot tās un īpašu uzmanību pievērošot gan sievietēm, gan vīriešiem, kas plāno ģimenes pieaugumu.

KOPSAVILKUMS

• Sintētiskie slimību modificējošie pretreimatisma medikamenti (sSMARM) var izraisīt gastrointestinālas (GI), hepatoloģiskas, elpošanas sistēmas, oftalmoloģiskas, hematoloģiskas, ādas un gļotādas blaknes, kā arī nieru darbības traucējumus, CNS toksicitāti un infekcijas.
• GI blaknes var rasties no jebkura medikamenta, pārsvarā tās ir vieglas un to dēļ nav jāpārtrauc medikācija, ir jāizvērtē medikamenta devas mazināšana vai zāļu uzņemšana kopā ar uzturu.
• Pacientiem bieži paaugstinās aknu transamināžu līmenis, šie parametri regulāri jāizvērtē, šajos gadījumos jāpārskata diēta un citu hepatotoksisku medikamentu lietošana.
• Reimatisku slimību nepietiekama kontrole arī adekvātas medikamentozas terapijas gadījumā, pastāvīgi nozīmīga slimības aktivitāte un/vai agresivitāte saistīta ar izmaiņām elpošanas sistēmā. Reimatisku slimību ārstēšana saistīta ar imūnsistēmas darbības nomākumu un palielinātu infekciju risku.
• Jāpārtrauc mielosupresīvu zāļu lietošana gadījumā, ja attīstās leikopēnija, neitropēnija un/vai trombocitopēnija.
• Ja pacientam rodas viegli izteiktas ādas izmaiņas, terapiju var turpināt. Izsitumu un ādas niezes gadījumā palīdz pretalerģijas (antihistamīna) medikamenti.
• Visu reimatiskās slimības laiku regulāri jākontrolē iespējamās blakusparādības, novēršot tās un īpašu uzmanību pievērošot gan sievietēm, gan vīriešiem, kas plāno ģimenes pieaugumu.