Pulmonālā arteriālā hipertensija – Latvijas reģistra dati (2007–2009)

Pulmonālā arteriālā hipertensija (PAH) tiek uzskatīta par vienu no retajām patoloģijām, kas skar galvenokārt gados jaunus cilvēkus. Pēc Francijas reģistra datiem (2002-2003) vidējā PAH prevalence Francijā ir 15 uz vienu miljonu iedzīvotāju. [7] Statistikas dati un zinātnieku aprēķini rāda, ka slimības prevalence Eiropas Savienības valstīs un ASV varētu sasniegt pat 80-160 pacientu uz miljons iedzīvotājiem. Atgādināsim pulmonālās hipertensijas klasifikāciju.

Pulmonālās hipertensijas klasifikācija (Dana Point 2008)

1. Pulmonālā arteriālā hipertensija

1.1. Idiopātiska (IPAH).

1.2.   Pārmantota

1.2.1. BMPR2 gēna mutācija;

1.2.2. ALK1, endoglīna mutācijas;

1.2.3. nezināmas mutācijas.

1.3. Zāļu un toksīnu inducēta.

1.4. Asociācijā ar

1.4.1. saistaudu saslimšanām;

1.4.2. HIV infekciju;

1.4.3. portālo hipertensiju;

1.4.4. iedzimtām sirdskaitēm;

1.4.5. šistosomiāzi;

1.4.6. hronisku hemolītisku anēmiju.

1.5. Persistējoša jaundzimušo pulmonālā hipertensija.

1'Pulmonālā venookluzīvā slimība vai pulmonālo kapilāru hemangiomatoze          

2. Pulmonālā hipertensija saistībā ar kreisās sirds puses saslimšanu

2.1.   sistolisku disfunkciju;

2.2.   diastolisku disfunkciju;

2.3.   vārstuļu saslimšanām.

3. Pulmonālā hipertensija saistībā ar plaušu saslimšanām un/vai hipoksiju

3.1.    hronisku obstruktīvu plaušu saslimšanu;

3.2. intersticiālu plaušu saslimšanu;

3.3. citām plaušu saslimšanām ar jauktu obstruktīvu un restriktīvu komponenti;

3.4.    miega apnoju;

3.5.    alveolārās hipoventilācijas saslimšanām;

3.6. ilgstošu uzturēšanos lielā augstumā;

3.7. attīstības anomālijām.

4. Hroniska trombemboliska pulmonāla hipertensija.

5. Pulmonālā hipertensija saistība ar nezināmiem vai multifaktoriāliem mehānismiem

5.1.    hematoloģiskām saslimšanām: mieloproliferatīvām saslimšanām, splenektomiju;

5.2.    sistēmas saslimšanām, sarkoidozi, plaušu Langerhansa šūnu histiocitozi, limfangioleiomiomatozi, neirofibromatozi, vaskulītu;

5.3. metabolām saslimšanām: glikogēna uzkrāšanās slimībām, Gaučera slimību, vairogdziedzera saslimšanām;

5.4. citām saslimšanām: obstruktīviem audzējiem, fibrozējošu mediastinītu, hronisku nieru slimību un dialīzi.

Patoģenētiska terapija šobrīd apstiprināta un tiek izmantota tikai 1. grupas (pulmonālās arteriālās hipertensijas) pacientiem. Pulmonāla hipertensija, kas radusies saistībā ar sirds kreisās puses patoloģiju, plaušu saslimšanām, hronisku PATE vai citiem iemesliem, ārstējama simptomātiski un nav pieskaitāma pulmonālās arteriālās hipertensijas slimību grupai.

Lielāko daļu PAH slimnieku veido sekundārā PAH grupa, īpaši uzsverot saistaudu slimību pacientus. Sistēmas sklerodermijas pacientiem pulmonālās hipertensijas prevalence ir līdz 20%. Sekundārās PAH prevalence ir 80-130 gadījumu uz miljons iedzīvotājiem, kamēr idiopātiskas PAH gadījumu skaits sasniedz apmēram astoņus gadījumus uz miljons iedzīvotājiem. Ģimenes PAH veido 6-10% no PAH gadījumu skaita. [6] Slimības incidence ir viens vai divi jauni idiopātiskas PAH gadījumi uz vienu miljonu iedzīvotāju. Sievietēm PAH sastop divas trīs reizes biežāk nekā vīriešiem.

Pacientu dzīvildze bez patoģenētiskas ārstēšanas pēc diagnozes atklāšanas parasti ir tikai viens divi gadi. [6] Patiesā primāras pulmonālas hipertensijas (PPH) incidence joprojām ir nezināma. Pirmais PPH apraksts datējams ar 1891. gadu, kad vācu ārsts Rombergs aprakstīja PPH autopsijā. Starp 1967. un 1973. gadu Centrāleiropā tika ziņots par nezināmas izcelsmes pulmonālas hipertensijas gadījumu skaita pieaugumu. Vēlāk atklājās, ka diagnozes pieauguma biežums saistāms ar aminoreksa fumarātu - amfetamīnam līdzīgām zālēm, ko 1965. gadā Eiropā sāka lietot apetītes kontrolei, svara redukcijai. Apmēram vienam no 1000 cilvēkiem, kurš lietoja šīs zāles, attīstījās pulmonāla hipertensija. Tiklīdz aminorekss tika izņemts no apgrozības, slimības incidence samazinājās. ASV un Francijā daži PPH hipertensijas gadījumi tika saistīti ar fenfluramīna un deksfluramīna lietošanu. Arī šīs zāles tiek izmantotas kā apetītes supresanti. PPH incidence ASV ir 300 jauni gadījumi ik gadu. Lielākais saslimstības biežums sastopams starp sievietēm no 21 līdz 40 gadu vecumam. [13]

PAH Latvijas reģistra dati

Pulmonālās arteriālās hipertensijas reģistrs izveidots 2007. gadā Latvijas Kardioloģijas centrā. Saskaņā ar pēdējo pulmonālas hipertensijas klasifikāciju, pulmonāla arteriāla hipertensija tika klasificēta kā primāra, iedzimta, saistīta ar saist­audu saslimšanām, saistīta ar anoreksigēnu vielu lietošanu, saistīta ar iedzimtām sirdskaitēm, portālu hipertensiju vai HIV infekciju. PAH Latvijas reģistrā tika iekļauti visi PAH pacienti, kam tā diagnosticēta no 2007. gada maija. Diagnozes noteikšanas datums sakrīt ar sirds labo daļu katetrizācijas laiku.

Lai pacientu iekļautu reģistrā, PAH tika definēta kā vidējā pulmonālā arteriālā spiediena paaugstināšanās vairāk nekā par 25 mmHg miera stāvoklī, un pulmonālo artēriju ķīlēšanās spiedienam vajadzēja būt mazākam par 15 mm/Hg sirds katetrizācijas laikā. Reģistrā iekļauti pacienti no 18 gadu vecuma, kuriem pēc izstrādātā algoritma diagnosticēta pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH) un izslēgti citi iemesli, kas varētu radīt pulmonālu hipertensiju. Piemēram, pacienti ar zināmu nozīmīgu plaušu funkcijas samazinājumu - vadoties pēc spirogrāfijas un bronhodilatācijas izmeklējumiem (FVC, plaušu kopējās kapacitātes, FEV1 mazāk nekā 60%) netika iekļauti reģistrā, jo pulmonāla hipertensijas šiem pacientiem bija radusies saistībā ar hronisku plaušu saslimšanu. Reģistrā netika iekļauti pacienti, kam pulmonālā hipertensija bija radusies nozīmīgas sirds kreisās puses patoloģijas dēļ.

Pašlaik patoģenētisku terapiju ar sildenafilu Latvijā saņem 17 pacienti. Divi pacienti, kas sāka lietot sildenafilu 2007. gadā un kam tika diagnosticēta primāra pulmonāla arteriāla hipertensija, ir miruši.

Viens pacients saņem kombinētu terapiju - sildenafilu un ambrisentānu.

Apkopojot datus no Latvijas PAH reģistra, Latvijā pirmo reizi iegūta informācija par slimības prevalenci un incidenci, kā arī pacientu dzīvildzi, analizēti sākotnējie dati par slodzes tolerances uzlabošanos, PAH pacientiem terapijā lietojot sildenafilu.

PAH Latvijas reģistra pacientu sadalījums

Ar PAH diagnozi reģistrā iekļauti 23 pacienti (vidējais vecums ± SD vecums,51 ± 16 gadi; vecumā no 26 līdz 76 gadiem). Diagnožu procentuālo sadalījumu skatiet 1. attēlā.

Diagnozes brīdī 76% pacientu bija NYHA klase III, 5% - IV klase (skat. 2. attēlu). No iekļautajiem pacientiem 80% bija sievietes, 20% vīrieši.

Pacientiem ar iedzimtu sirdskaiti, kas komplicējusies ar Eizenmengera sindromu, tika sākta terapija ar sildenafilu. Pacienti, kam nebija attīstījies Eizenmengera sindroms, tika nosūtīti uz sirdskaites korekciju. Arī šie pacienti pirms un pēc ķirurģiskas terapijas saņēma terapiju ar sildenafilu.

Vidējais sešu minūšu iešanas tests PAH pacientiem pirms terapijas sākšanas bija 307 ± 107 m. Vidējais pulmonālās artērijas spiediens diagnozes brīdī bija 52 ± 20 mmHg.

Aprēķinātā šā brīža prevalence primārai pulmonālai hipertensijai ir 2,2 uz vienu miljonu iedzīvotāju, incidence vidēji viens pacients gadā uz miljons iedzīvotājiem. Pulmonālās arteriālās hipertensijas prevalence ir 10,19 uz vienu miljonu iedzīvotāju, incidence - vidēji 3,5 pacientu gadā uz vienu miljonu iedzīvotāju. Laikā no 2007. gada maija līdz 2008. gada maijam viena gada dzīvildze PAH pacientiem bija 88%.

Idiopātiskas pulmonālas arteriālas hipertensijas (PPAH) pacientu datu analīze un terapijas izvērtēšana

Idiopātiskas pulmonālas hipertensijas pacientu vidējais vecums diagnozes brīdī bija 55,86 ± 10,67.

Sirds zondēšanā visiem pacientiem tieši tika noteikts spiediens plaušu artērijā, vidēji tas bija 52 ± 20 mmHg, kas ir smaga pulmonāla hipertensija (skat. 3. attēlu).

Terapijas kontrolei pacientiem vienu mēnesi pēc terapijas ar sildenafilu tika veikta ehokardiogrāfija labā kambara sistoliskā spiediena (LKSS) noteikšanai (skat. 4. attēlu). Terapijas rezultātā visiem pacientiem LKSS samazinājās.

Idiopātiskas pulmonālas hipertensijas pacientiem funkcionālās klases noteikšanai pirms terapijas tika veikts sešu minūšu iešanas tests. Sešu minūšu iešanas tests ir starptautiski atzīts sirds mazspējas novērtēšanas tests; pierādīts, ka sildenafils būtiski uzlabo sešu minūšu iešanas testa rezultātus pacientiem ar primāru pulmonālu hipertensiju. Pētījumā SUPER pierādīts, ka vienu mēnesi pēc terapijas noietais attālums vidēji palielinājās par 45-50 metriem. [7]

Atbilstīgi Latvijas PAH reģistra datiem, pēc ārstēšanas ar sildenafilu pacientiem ar primāru pulmonālu hipertensiju jau pēc viena mēneša būtiski pieauga slodzes tolerance (skat. 5. attēlu). Vidējais noietais attālums pirms terapijas sešu minūšu iešanas testā bija 307 ± 107 m, vienu mēnesi pēc terapijas tas bija 390 ± 128, vidēji tas palielinājās par 83 metriem.

Sešu minūšu iešanas testa kontrole veikta arī sešus mēnešus pēc terapijas sākšanas (skat. 6. attēlu). Šiem pacientiem sildenafila efekts attiecībā uz slodzes toleranci pēc sešiem mēnešiem nesamazinājās.

Diskusija

Pulmonāla arteriāla hipertensija ir viena no diagnozēm, kas pēdējā desmitgadē saistībā ar jaunu medikamentu ieviešanu pasaulē tiek pētīta visvairāk. Līdz ar sildenafila, bosentāna, ambrisentāna, epoprostenola ienākšanu Latvijas tirgū arī pacientiem Latvijā kļuvusi pieejama slimības patoģenētiska terapija.

Līdz 2007. gada maijam pacienti ar primāru pulmonālu hipertensiju netika ārstēti atbilstīgi Eiropas vadlīnijām. Kopš Latvijā izstrādāta šīs slimības terapijas un diagnostikas shēma, jau 23 pacientiem ir bijusi iespēja sākt slimības patoģenētisku terapiju.

Latvijas PAH reģistrs veidots pēc līdzības ar Francijas PAH reģistru, kas tagad ir bieži citēts literatūrā par PAH un uzskatāms par vienu no pilnīgākajiem PAH reģistriem.

Francijā uz 64 miljoniem iedzīvotāju ir 17 PAH centru, vidēji viens centrs uz 3,4 miljoniem iedzīvotāju. Varam secināt, ka Latvijā pietiek ar vienu PAH centru, kas jau no 2007. gada darbojas Latvi jas Kar dioloģijas centrā.

Pulmonālas arteriālas hipertensijas prevalence Francijā ir 15 gadījumu uz miljons iedzīvotājiem, iespējams, šis skaitlis varētu būt lielāks, jo, pēc PAH speciālistu aplēsēm, prevalence varētu sasniegt 80-160 gadījumu. Latvijā šā brīža prevalence ir 10,19 gadījumu uz miljons iedzīvotājiem. Latvijā vēl ir daudz neatklātu slimības gadījumu, īpaši uz sistēmas sklerodermijas pacientu rēķina.

Idiopātiskas pulmonālas arteriālas hipertensijas pacientu prevalence Latvijā ir 2,2 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem. Francijā un ASV primāras pulmonālas hipertensijas prevalence arī ir divi trīs gadījumi uz miljons iedzīvotājiem. Latvijas reģistra dati rāda, ka pašlaik, kopš darbojas PAH reģistrs, PPAH tiek labi diagnosticēta.

PAH reģistra ietvaros sākts arī sistēmas sklerodermijas pacientu skrīnings ar ehokardiogrāfijas metodi, lai diagnosticētu pulmonālu hipertensiju. Šobrīd skrīnēti 20 pacienti. Trijiem no pacientiem ehokardiogrāfiski izteiktas aizdomas par pulmonālu hipertensiju, bet, veicot sirds zondēšanu, šiem pacientiem pulmonāla hipertensija netika apstiprināta.

Ehokardiogrāfija tiek izmantota arī tādēļ, lai izvērtētu terapijas rezultātus. Ehokardiogrāfijas izmeklējumā būtiski raksturlielumi ir labā kambara sistoliskais spiediens (LKSS) un trikuspidālā gredzena sistoliskās ekskursijas mērījums (TAPSE). TAPSE ir būtisks pacienta dzīvildzes rādītājs. [6] TAPSE norma ir vidēji 1,6 cm, kritums par katru 1 mm palielina nāves incidenci par 17%.

LKSS ir precīzs rādītājs, lai noteiktu pulmonālas hipertensijas smaguma pakāpi. Terapijas efektivitātes izvērtēšanai un dzīv­ildzes prognozēšanai šis rādītājs nav tik piemērots. Pacientiem ar pulmonālu hipertensiju, kuri terapijā lietoja sildenafilu, visiem novēroja slodzes tolerances uzlabošanos sešu minūšu iešanas testā, taču LKSS bieži vien šiem pacientiem palika nemainīgs arī pēc terapijas. Iespējams, sildenafils pacientiem vairāk atvieglo elpas trūkumu pie fiziskas slodzes.

Terapijas kontrolei pacientiem tika izvērtēta arī labā kambara funkcija, nosakot TAPSE. TAPSE ir būtisks pacientu dzīvildzes prognozes rādītājs. Sildenafils uzlaboja labā kambara funkciju pacientiem ar primāru pulmonālu hipertensiju.

Iespējams, endotelīna receptoru antagonisti labā kambara sistolisko funkciju uzla bo vai rāk nekā fosfodiesterāzes-5 inhibitori, taču tam nepieciešami papildu pētījumi.

Latvijā šobrīd medikamentu dārdzības dēļ terapija praktiski iespējama tikai ar fosfodiesterāzes-5 inhibitoriem, kas ir nesalīdzināmi lētāki par endotelīna receptoru antagonistiem. Latvijā viens pacients saņem šo medikamentu kombināciju, jo pēc terapijas ar sildenafilu sākotnēji tika novērota klīniskā uzlabošanās, taču vienu gadu pēc terapijas pacientam būtiski pieauga sirds mazspējas simptomātika, palielinājās BNP. Pacientam terapijā tika pievienots endotelīna receptoru antagonists - ambrisentāns. Sākot terapiju ar ambrisentānu, pacientam strauji uzlabojās slodzes tolerance. Iespējams, visiem primāras pulmonālas hipertensijas pacientiem sākotnējā terapija būtu ar endotelīna receptoru antagonistiem, tādējādi apturot slimības progresiju un pagarinot dzīvildzi. Pētījumos uz slodzes toleranci abu grupu medikamenti uzrāda līdzīgus rezultātus.

Secinājumi

Pulmonāla arteriāla hipertensija ir smaga un bieži vien neatpazīta diagnoze. Salīdzinot Latvijas PAH reģistra datus ar Francijas reģistra datiem, ir skaidrs, ka slimības prevalence un incidence Latvijā ir mazāka, iespējams, uz neatklāto gadījumu rēķina. Latvijā šobrīd atklāts tikai viens PAH gadījums saistaudu slimību pacientiem, statistiski zināms, ka šai pacientu grupai jābūt lielākai. Izvērtējot slodzes tolerances uzlabošanos PPAH pacientiem, kas terapijā saņēma sildenafilu, vērojama būtiska slodzes tolerances uzlabošanās, līdzīgi kā tas bija vērojams klīniskajos pētījumos (SUPER 1) ar sildenafilu.

Latvijā turpināma PAH pacientu reģistra darbība, jo šādā veidā pirmo reizi iegūti dati par slimības prevalenci un incidenci Latvijā.

Latvijā sākta un turpināma slimības prognozes un terapijas izvērtēšana, izmantojot bioķīmisko sirds mazspējas marķieri BNP un ehokardiogrāfiski nosakāmo TAPSE.

Turpināma ģimenes ārstu, reimatologu, pulmonologu informēšana par PAH ārstēšanas iespējām Latvijā, lai sekmētu neatklātos PAH gadījumus. Jāturpina sistēmas sklerodermijas pacientu skrīnings, reizi gadā visiem pacientiem ar šo slimību veicot ehokardiogrāfijas izmeklējumu.