Blakus simptomiem, kas skar ādu, psoriāze saistīta ar līdztekus slimībām citos orgānos un kardiometabolisko sindromu, kas nereti ietekmē terapijas taktiku. Tā saistīta ar pacienta fiziskām un emocionālām ciešanām, jo ievērojami ietekmē dzīves kvalitāti, palielina depresijas risku un samazina darbaspējas. [3 ; 4 ]
1. attēls
Psoriasis vulgaris paciente pirms un pēc terapijas ar adalimumabu
Lai gan psoriāze nav izārstējama, zinātniskie atklājumi psoriāzes patoģenēzē un imūnmērķa terapijā pēdējos gados ir fundamentāli mainījuši psoriāzes pacientu aprūpi. Savlaicīga ārstēšanas sākšana, personalizēta terapijas plāna izveide, ievērojot pacienta komorbiditātes un ieviešot dzīvesveida pārmaiņas, spēj nodrošināt pilnvērtīgu pacienta ārstēšanu. [3 ]
Psoriāzes patoģenēze
Psoriāze ir imūnmediēta daudzfaktoru slimība, kuras attīstībā nozīme ir gan iedzimtajai, gan adaptīvajai imunitātei. Ģenētiski predisponētiem indivīdiem slimības izpausmes var provocēt tādi ārvides faktori kā mehāniska trauma, Streptococcus ierosināta elpceļu infekcija, saules apdegums un sistēmiskie medikamenti. [5 ]
Sākotnējā attīstības stadijā plazmacitoīdās dendrītiskās šūnas, keratinocīti, dabiskās galētājšūnas, T šūnas un makrofāgi izdala citokīnus, kas aktivē mieloīdās dendrītiskās šūnas. Pēc aktivācijas dendrītiskās šūnas sekretē IL12 un IL23. IL12 ierosina iedzimto T šūnu diferenciāciju Th1 šūnās, savukārt IL23 veicina Th17 un Th22 proliferāciju. Th1 šūnas producē INFγ un TNFα, savukārt Th17 šūnas — IL17, IL22 un TNFα.
2. attēls
Psoriāzes patoģenēze
Tieši IL23 mediētā Th17 aktivācija ir, domājams, dominējošā psoriāzes patoģenēzē. IL23 darbība ir intracelulāri mediēta caur Tyk2JAK2 (tirozīnkināzes—Janus kināzes) un STAT3 (Signal Transducers and Activators of Transcription ) signālceļiem, kas rada iekaisuma mediatoru transkripciju. Šie citokīni veicina keratinocītu proliferāciju, angioģenēzi un iekaisuma šūnu infiltrātu psoriāzes skartā ādā (2. attēls). [6 ]
Ārstēšana
3. attēls
Psoriāzes ārstēšanas algoritms
Psoriāzes ārstēšanas taktika (3. attēls) ir atkarīga no pacienta vecuma, dzimuma, slimības aktivitātes, lokalizācijas, psoriātiskā artrīta un citām blakusslimībām, kā arī no iepriekšējās terapijas. [3 ; 7 ] Rīki, kas palīdz izvērtēt psoriāzes smaguma pakāpi, ir psoriāzes bojājuma laukuma un smaguma indekss (PASI) un bojājuma laukuma apmērs (BSA). Vieglu līdz vidēji smagu psoriāzi (PASI ≤ 10, BSA ≤ 10 %), kas ir 70—80 % gadījumu, var ārstēt ar vietējas iedarbības medikamentiem. Sistēmiskā terapija ir indicēta:
pacientiem ar vidēji smagu vai smagu psoriāzi (PASI > 10, BSA > 10 %),
gadījumos, kad psoriāzi nevar kontrolēt ar lokālu terapiju,
gadījumos, kad psoriāze saistīta ar būtiskiem funkcionāliem traucējumiem, diskomforta līmeni, jo skar atklātās ķermeņa daļas. [4 ; 8 ]
Vietējas iedarbības medikamenti
Stūrakmens psoriāzes ārstēšanā ir vietējas darbības terapija: losjonu, krēmu, ziežu, putu un gelu formulējumos tiek izmantoti keratolītiķi, kortikosteroīdi (monoterapijā un kombinēti), D3 vitamīna analogi, kalcineirīna inhibitori un retinoīdi, kā arī darvas un antralīna preparāti. [3 ; 7 ]
Lai gan ieguvumi, lietojot vietējas iedarbības medikamentu, ir, tomēr līdzestība vietējas darbības terapijas gadījumā ir relatīvi zema, ap 50—70 %. Padarot medikamentus efektīvākus un pacientam pieņemamākus, uzlabojas līdzestība un klīniskais iznākums.
Pēdējos gados izstrādāti jauni vietējas iedarbības medikamenti vai to formulējumi ērtākai lietošanai. [8 ]
Kalcipotriola un betametazona dipropionāta kombinācija, salīdzinot ar monoterapiju, ir uzrādījusi labāku efektivitāti. Medikaments izstrādāts vairākās formās, kas ietekmē efektivitāti. Putu forma, kuru ir vieglāk uzklāt uz plašiem ādas laukumiem un kura ātrāk absorbējas, neatstājot ādu taukainu, ir efektīvāka nekā gela forma.
III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem ar vidēji smagu vai smagu psoriāzes gaitu, lietojot medikamentu putu formā, pēc 12 nedēļām mPASI (modificētais PASI, neņemot vērā galvu) bija uzlabojies vidēji par 64 %, bet gela lietošanas gadījumā par 51 %. Arī pēc četrām nedēļām, lietojot putu formulējumu, pacienti to novērtējuši kā efektīvāku, vieglāk lietojamu un panesamāku, salīdzinot ar iepriekš lietotajiem lokālajiem medikamentiem. [23 ]
ASV FDA 2022. gadā psoriasis vulgaris ārstēšanai apstiprināja Tapinarof 1 % krēmu, kas ir arilhidrokarbona receptoru (AhR) agonists. Tā darbība saistīta ar Th17 producēto citokīnu IL17A un IL17F modulāciju un ādas barjerfunkcijas normalizēšanu. Pretēji kortikosteroīdiem to var lietot ilgstoši un arī jutīgās lokalizācijās, piemēram, ielocēs. III fāzes klīniskajos pētījumos Tapinarof bija efektīvs pēc lietošanas vienreiz dienā 12 nedēļas un samazināja psoriāzes smaguma pakāpi. [8 ; 9 ]
Roflumilastum 0,3 % krēms ir fosfodiesterāzes 4 (PDE4) inhibitors, kuru 2022. gadā FDA apstiprināja psoriāzes ārstēšanai pacientiem, kas sasnieguši 12 gadu vecumu. III fāzes klīniskajos pētījumos uzlabojums novērots pēc lietošanas vienreiz dienā astoņas nedēļas. [8 ]
Pēdējos 20 gados pieaugusi interese par nanotehnoloģijām, ko var izmantot lokālas medikamentu absorbcijas veicināšanai. Rezultāti ir daudzsološi, tāpēc varam cerēt uz nanotehnoloģiju potenciālu izmantošanu jaunu medikamentu formulējumu izstrādei, paverot perspektīvu efektīvākai terapijai. Izmantotās nanotehnoloģijas var iedalīt trīs grupās:
polimērmatrices nanodaļiņas (nanosfēras, nanokapsulas, micellas, dendrimēri) — nodrošina kontrolētu medikamenta izdalīšanos un labāku penetrāciju;
lipīdu bāzes nanodaļiņas (liposomas, liposfēras, etosomas, cieto lipīdu nanodaļiņas, nanostrukturētie lipīdu nesēji) — nodrošina labāku kapacitāti un, pateicoties lipīdu uzbūvei, uzlabo spēju ūdenī slikti šķīstošu vielu absorbcijai;
mikroadatas (cietas, pārklātas, absorbējošas, “tukšas”) — palīdz palielināt medikamenta bioloģisko pieejamību un uzlabot penetrāciju. [10 ]
Ordinējot lokālo terapiju, būtisks ir pacienta izglītošanas aspekts par medikamentu pareizu lietošanu, terapijas ilgumu un sagaidāmajiem rezultātiem, kā arī jāņem vērā pacienta bažas par kortikosteroīdus saturošiem līdzekļiem, kas nereti samazina līdzestību. Ilgtermiņa ārstēšanas gadījumā jāņem vērā tahifilakses risks un jānovērtē noteiktu ķermeņa daļu iesaiste, pievēršot uzmanību galvas ādai, sejai, dzimumorgāniem, palmoplantārajai virsmai, nagiem. [8 ]
Sistēmiskā terapija
Sistēmiskā terapija ietver:
pirmās izvēles terapijas līdzekļus, kas ir konvencionālie sistēmiskie terapijas līdzekļi (acitretīns, metotreksāts, ciklosporīns) un fototerapija,
otrās izvēles terapijas līdzekļus, kas ir bioloģiskie medikamenti un mazās molekulas (Apremilastum ). [4 ]
Bioloģiskajiem medikamentiem ir augsts specifiskums. Pretstatā konvencionālajiem sistēmiskajiem medikamentiem tie ir specifiski mērķēti uz psoriāzes patoģenēzē iesaistītajiem citokīniem vai to receptoriem un ir efektīvāki, saistīti ar mazāku nevēlamo blakusparādību risku, salīdzinot ar konvencionālajiem un citām mazajām molekulām. [5 ] Nevēlamās blaknes visbiežāk saistītas ar lokālu reakciju injekcijas vietā, nazofaringītu un augšējo elpceļu infekcijām. [6 ]
Bioloģiskos medikamentus pēc to molekulārā mērķa var iedalīt četrās klasēs:
TNFα inhibitori (Infliximabum, Adalimumabum, Etanerceptum ),
IL12p40/23p40 inhibitori (Ustekinumabum ),
IL17 inhibitori (Secukinumabum, Ixekizumabum ),
IL23p19 inhibitori (Guselkumabum, Risankizumabum ).
Palielinoties izpratnei par psoriāzes patoģenēzi, īpaši Th17 šūnu lomu, tiek izstrādāti jauni bioloģiskie medikamenti. Jaunākā klase ietver IL23 inhibitorus (Guselkumabum, Tildrakizumabum un Risankizumabum ), kas izrādījušies efektīvi, pacientam droši un panesami medikamenti un kas jāievada retāk. [11 ]
IL23 ir heterodimērisks proteīns, kuru veido p19 un p40 apakšvienības. p40 apakšvienība ir kopīga gan IL23, gan IL12 (veido p40 un p35). IL23 inhibitori specifiski, saistot p19 apakšvienību, inhibē Th17 šūnu diferenciāciju, tādējādi samazinot IL17 un IL22 ekspresiju, kas ir noteicošā psoriāzes patoģenēzē. Psoriāzes pacientiem pēc IL23 inhibitoru saņemšanas novērots ievērojams klīniskais uzlabojums vai pat pilnīga ādas bojājumu izzušana. Tāpat specifiska IL23 inhibīcija ir bijusi efektīvāka salīdzinājumā ar IL12/23 inhibitoru Ustekinumabum . Tas liek domāt par IL23 centrālo lomu ādas bojājumu uzturēšanā un par iespējamu IL12 aizsargājošo lomu psoriāzes gaitā. Turklāt, saglabājot IL12 aktivitāti, tiek stimulētas Th1 šūnas, kuras sekretē INFγ, tādējādi saglabājot aizsardzību pret intracelulārajiem patogēniem. [5 ; 11 ]
4. attēls
Psoriāzes ārstēšana, izmantojot bioloģiskos medikamentus
Pacienti ar izteiktiem psoriātiskiem ādas bojājumiem bez spondiloartrīta ir piemēroti kandidāti IL23 terapijai, jo medikaments jāievada retāk, kas sliktas līdzestības apstākļos ir būtisks faktors. Tie ir labāk panesami, drošāki. Pacientiem ar risku kandidiāzei vai malignitāti anamnēzē priekšroka tiek dota IL23 inhibitoriem, nevis IL17 vai TNFα inhibitoriem (4. attēls). IL23 inhibitori uzrādījuši arī ilgāku remisijas periodu pēc terapijas pārtraukšanas nekā TNFα inhibitori. [5 ; 11 ]
Bioloģisko medikamentu kontekstā noteikti jāmin biolīdzinieki (biosimilars ), kas uzrādījuši līdzīgu efektivitāti, drošumu un imunogenitāti atsauces zālēm, un tie ir savstarpēji aizstājami. [26 ] Biolīdziniekus tāpat kā bioloģiskos medikamentus (atsauces zāles) kompensē valsts atbilstoši Ministru kabineta noteiktajai kārtībai, un tie būtiski samazina terapijas izmaksas.
Sistēmiskā pārskatā, kur salīdzināti bioloģiskie medikamenti TNFα inhibitori un Ustekinumabum ar to biolīdziniekiem, netika konstatēta klīniski vai statistiski nozīmīga atšķirība efektivitātē un drošumā psoriāzes pacientiem. Lielākoties pierādījumus pamato klīnisko pētījumu dati, taču trūkst kvalitatīvu klīniskās prakses datu. [27 ]
Adalimumabum biolīdzinieki vairākos pētījumos pierādīti kā efektīvi, [28 ; 29 ] ir nopērkami Latvijā.
Lai gan bioloģiskie medikamenti atzīti par ļoti efektīviem, atbildreakcija ne visiem pacientiem ir atbilstoša, tāpēc saglabājas nepieciešamība pēc jaunām terapijas metodēm. Janus kināzes (JAK) inhibitori ir medikamentu klase, ko izmanto reimatoloģijā un kam ir potenciāls psoriāzes terapijā. JAK ir tirozīna kināžu saime (JAK1, JAK2, JAK3 un TYK2), kas pārraida citokīnu mediētus signālus pa JAK–STAT signālceļu. Bloķējot šo enzīmu darbību, tiek inhibēta iekaisuma citokīnu transkripcija. Psoriāzes ārstēšanā vairāk pētītais ir JAK1/JAK3 inhibitors Tofacitinibum , kas reģistrēts arī psoriātiskā artrīta ārstēšanai. Tomēr nepieciešami ilgtermiņa pētījumi, vērtējot efektivitāti un drošumu. [12 ] II fāzes klīniskajos pētījumos pierādīta Tofacitinibum efektivitāte vietējas iedarbības formā kā 2 % ziedei. [13 ]
2022. gadā FDA apstiprināja Deucravacitinibum , kas ir iekšķīgi lietojams selektīvs tirozīna kināzes 2 (TYK2) inhibitors. TYK2 mediē psoriāzes patoģenēzē iesaistīto citokīnu, piemēram, IL23, signāla pārvadi. III fāzes klīniskajos pētījumos PASI75 (PASI vērtības samazinājums par 75 % salīdzinājumā ar ādas stāvokli, sākot ārstēšanu) sasniegts pēc lietošanas vienreiz dienā 16 nedēļas, un tas ir bijis efektīvāks nekā divreiz dienā lietots Apremilastum . [14 ]
Bioloģiskie medikamenti un mērķterapija, ņemot vērā to efektivitāti un drošuma profilu, ir viens no ievērojamākajiem sasniegumiem dermatoloģijā pēdējās desmitgadēs. Aizvien aktuāls saglabājas jautājums, kuras terapijas metodes būtu efektīvākās pacientiem, ņemot vērā viņu līdztekus slimības, pievēršoties metaboliskām, endokrīnām un kardiovaskulārām izmaiņām. [5 ]
Izaicinājumi ārstēšanā
Lai gan bioloģiskie medikamenti fundamentāli mainījuši vidēji smagas un smagas psoriāzes ārstēšanu un uzrādījuši lielāku apmierinātību un pacientu līdzestību nekā konvencionālās metodes, joprojām ir neatrisināti jautājumi.
85 % pacientu pauž nepieciešamību pēc efektīvākas terapijas iespējām. Daļa pacientu negūst sagaidāmo terapeitisko efektu vispār (primary treatment failure ) vai arī tas ar laiku samazinās (secondary treatment failure ). Savukārt daļai pacientu terapija jāpārtrauc sliktās panesības vai toksicitātes dēļ. Lai gan neveiksmīgas ārstēšanas mehānismi nav līdz galam izprasti, ir identificēti vairāki faktori, piemēram, nelīdzestība, maza medikamenta koncentrācija asinīs, iespējams, antivielu izstrādāšanās dēļ, augsts ĶMI, dzimumu atšķirības, vīriešiem uzrādot labāku atbildreakciju. Nākotnē terapeitisko rezultātu varētu optimizēt, nosakot medikamenta koncentrāciju serumā un antivielu titrus. [3 ; 15 ]
Daži psoriāzes klīniskie varianti un lokalizācijas rada papildu izaicinājumus.
Psoriāze, kas skar skalpa ādu, nagus, seju, palmoplantāro virsmu un ieloces, rada papildu grūtības, ņemot vērā emocionālo un funkcionālo ietekmi, turklāt grūtāk padodas lokālai terapijai. [15 ]
Izaicinājumus rada arī dažas pacientu grupas, kam vajadzīga individualizēta pieeja un izsvērts terapeitiskais lēmums. Geriatriskiem pacientiem individualizēti jāvērtē blakusslimības un medikamentu mijiedarbība. Pacienti ar aptaukošanos ir pakļauti hroniskam iekaisumam, atrodas riska grupā kardiometaboliskā sindroma attīstībai, viņiem novērota smagāka psoriāzes norise. Šīs pacientu grupas ārstēšana saistīta ar lielāku risku nevēlamām blaknēm, lietojot konvencionālos sistēmiskos medikamentus, piemēram, hepatotoksicitāti, lietojot metotreksātu, kā arī samazinātu efektivitāti, lietojot bioloģisko medikamentu standarta devas. [15 ; 16 ]
Sistēmiskā terapija atsevišķās pacientu grupās
Grūtnieces
Ņemot vērā imūnmodulējošās pārmaiņas grūtniecības laikā, psoriāzes pacientēm ir tendence novērot uzlabojumu pat 60 % gadījumu, [18 ] bet ap 20 % gadījumu novērojama psoriāzes gaitas pasliktināšanās, kad vajadzīga sistēmiska terapija. Kā pirmās izvēles terapijas metode rekomendēta šaura spektra UVB fototerapija, var apsvērt ciklosporīnu, [4 ] taču iespējami īsāku periodu ar iespējami mazāko devu. [19 ]
Kā otrā izvēle sistēmiskā terapijā rekomendēts TNFα inhibitors Etanerceptum , kas placentu šķērso mazākā mērā nekā Infliximabum un Adalimumabum . Tā kā trūkst datu, tad Ustekinumab , IL17 inhibitori un Apremilastum netiek rekomendēti. Datu trūkst arī par IL23 inhibitoriem. Metotreksāts un acitretīns ir absolūti kontrindicēti. Lietojot sistēmisko terapiju, ir būtiski cieši sadarboties ar ginekologu, dzemdību speciālistu. [4 ; 19 ]
Bērni
Aptuveni trešdaļa psoriāzes gadījumu attīstās bērnībā, psoriāze veido 4 % no visām dermatozēm pediatriskajā populācijā līdz 16 gadu vecumam. [19 ]
Metotreksāts ir biežāk lietotais sistēmiskās terapijas līdzeklis ar augstu efektivitāti. Ciklosporīns ir efektīvs pustulāras un eritrodermiskas psoriāzes gadījumā. Acitretīns piemērots pustulārajai un palmoplantārajai formai, neradot imūnsupresiju. [20 ]
Bioloģiskie medikamenti pediatriskās psoriāzes ārstēšanai, kas ir FDA vai EMA reģistrēti:
TNFα inhibitori Etanerceptum (no 6 gadu vecuma), Adalimumabum (no 4 gadu vecuma),
IL12/23 inhibitors Ustekinumabum (no 6 gadu vecuma),
IL17 inhibitori Secukinumabum un Ixekizumabum (no 6 gadu vecuma).
III fāzes klīniskajos pētījumos šobrīd tiek izzināti seši medikamenti: TNFα inhibitors Certolizumab pegol , IL17 inhibitors Brodalumabum , IL23 inhibitori Guselkumabum , Risankizumabum , Tildrakizumabum un TYK2 inhibitors Deucravacitinibum . [30 ] IL12/23 un IL17 inhibitori uzrādījuši augstāku efektivitāti nekā TNFα inhibitori, bet nepieciešami turpmāki pētījumi. ASV ekspertu grupa kā pirmās izvēles medikamentu rekomendē Ustekinumabum , kā otro izvēli secīgi rekomendē Ixekizumabum , Etanerceptum un Adalimumabum . Jāievēro piesardzība, jo ir risks nevēlamu blakusparādību, piemēram, augšējo elpceļu infekciju, attīstībai. [21 ; 22 ]
Noslēgumā
21. gadsimta sākums ir bijis nozīmīgs psoriāzes patoģenēzes izpratnē un jaunu ārstēšanas metožu attīstībā. Psoriāzes klīniskie varianti un šīs slimības ietekme uz dzīves kvalitāti prasa daudzpusīgu pieeju. Uzlabotie vietējas iedarbības medikamentu formulējumi, kā arī nanotehnoloģiju ieviešana rada cerību efektīvākām ārstēšanas metodēm un labākai pacientu līdzestībai.
Kaut gan bioloģiskie medikamenti fundamentāli mainījuši psoriāzes ārstēšanu, joprojām pastāv izaicinājumi. Dažu psoriāzes pacientu grupu ārstēšanā vajadzīga individualizēta pieeja un izsvērts terapeitiskais lēmums. Attīstoties zinātnei un uz pacientu orientētai pieejai, mēs tuvojamies efektīvai psoriāzes pacientu aprūpei un dzīves kvalitātes celšanai.
