Protonu sūkņa inhibitori

Farmakologa viedoklis

Dr. med. A. Skutelis

Kas ir protonu sūknis?

Paaugstināts skābes daudzums kuņģī ir vairāku saslimšanu simptoms un veicinošs faktors. Kuņģa sekrēciju regulē un ietekmē daudzi faktori. Vesela cilvēka organismā kuņģa sekrēcija fizioloģijas grāmatās tiek raksturota kā procesu virkne. Barībai vai citam kairinātājam nonākot kuņģī, tā iestiepums, sašķeltās uzturvielas, zemā aciditāte aktivizē parasimpatisko nervu sistēmu, kas stimulē gastrīna sekretorās šūnas kuņģī, izdalot gastrīnu, savukārt tas stimulē pastiprinātu kuņģa sulas izdali un aktivizē sālsskābi sekretējošās klājšūnas. Klājšūnās notiek aerobā glikolīze, caur tām notiek aktīvs hlora jonu transports no asins plazmas, bet uz šūnas virsmas proteīnkināzes (H+/K+ ATFāzes) ietekmē veidojas sālsskābe.

H+/K+ ATFāze kuņģa lūmenā sūknē H+ jonus pretēji koncentrācijas gradientiem. H+ jonus iegūst, disociējot H2CO3, kas veidojas klājšūnās no CO2 un H2O; bet HCO3 tiek novadīts kapilāru asinīs apmaiņā pret Cl-. Proteīnkināzi (H+/K+ ATFāzi) aktivē gastrīns, enterogastrīns, acetilholīns, bombezīns, histamīns. Acetilholīns piesaistās pie muskarīnreceptora (M3), histamīns pie receptora (H2) [1; 2], pārējie stimulatori attiecīgi pie saviem receptoriem.

H+/K+ ATFāzi dēvē par protonu sūkni. Tas ir olbaltuma dabas enzīms, kas atrodas kuņģa gļotādas membrānas sekretoro kanālīšu apikālajā daļā. Enzīms veic H+ jonu apmaiņu ar K+ joniem neatkarīgi no tā, kāds receptors tiek stimulēts uz šūnas bazālās membrānas. H+/K+ ATFāze, saukta par protonu sūkni, realizē sālsskābes sekrēcijas beigu etapu. Shematiski sālsskābes sekrēcijas process redzams 1. attēlā.

Farmakodinamika

Preparāti, kas tiek saukti par protonu sūkņa inhibitoriem, neatgriezeniski inhibē H+/K+ ATFāzi. Skābā vidē tie pārveidojas par sulfēnskābi, kas ar kovalentām saitēm pievienojas enzīma sulfidrīngrupām pie 813. aminoskābes (cisteīna), veidojot stabilu kompleksu. Ar to arī tiek skaidrota protonu sūkņa inhibitoru selektīvā darbība.

Tā kā inhibējošā darbība ir neatgriezeniska, tad protonu transports var atjaunoties tikai tad, kad tiek sintezētas jaunas enzīma molekulas, kas pilnībā notiek trīs līdz piecu dienu laikā, tāpēc protonu sūkņa inhibitoru darbība ir ilgstoša.

Šīs grupas preparāti ir efektīvi arī gadījumos, kad nav efektīvi M holinoblokatori un H2 receptoru inhibitori, jo PSI - neatkarīgi no ierosinātāja - nomāc sālsskābes sekrēciju beigu posmā.

Protonu sūkņa inhibitori bloķē arī aknu monoaminooksigenāzes, kas nodrošina daudzu medikamentu biotransformāciju, tāpēc tie var ietekmēt citu vienlaikus lietoto medikamentu farmakokinētiku un aktivitāti. Tāpat protonu sūkņa inhibitori nomāc Helicobacter pylori metabolismu, kas ir vēlams efekts, ja tos izmanto šīs baktērijas izraisītas čūlas slimības ārstēšanā. [3]

Medicīnas praksē tiek lietoti vairāki protona sūkņa inhibitoru preparāti:

• omeprazols,
• lansoprazols,
• pantoprazols,
• rabeprazols,
• esomeprazols,
• kā arī 2009. gadā ASV reģistrētais dekslansoprazols. [4]

Pēc ķīmiskās uzbūves protonu sūkņa inhibitori ir līdzīgi ķīmiski savienojumi, arī to farmakokinētika un farmakodinamika ir līdzīga.

2. attēlā - plaši lietoto preparātu ķīmiskā struktūra. [5]

Farmakokinētika

Tā kā pašlaik medicīnas praksē lietojamie preparāti pēc ķīmiskās uzbūves ir līdzīgi, tad to farmakokinētikā nav stipri izteiktu atšķirību, proti, tiem ir vairāk līdzīgu īpašību:

• labi uzsūcas no gremošanas trakta;
• efekts iestājas ātri;
• notiek to presistēmiskā biotransformācija aknās, kur piedalās citohroma P450 enzīmsistēma;
• lielākā daļa metabolizējas izoformā CYP 2C 19, mazākā mērā CYP 3A 4 un CYP 1A 2. Ja aknu darbība ir pavājināta un arī veciem cilvēkiem - biotransformācija ievērojami palēninās. Tas ir stipri individuāls process- atkarīgs no aknu darbības traucējumu pakāpes un preparāta devas. Šie faktori ietekmē arī biopieejamību;
• no asins plazmas aktīvā viela pazūd ātri, jo kuņģa gļotādas sekretorie kanālīši to uztver ātri: tur ir skāba vide, bet preparāta aktīvā viela ir bāziska;
• no organisma 80% aktīvās vielas izdalās caur nierēm, metabolīti ir neaktīvi vai ar ļoti nelielu aktivitāti.

Lai gan daudzi farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi (skat. tabulu), tomēr ir arī atšķirīgas nianses, jo preparātu aktīvās vielas ķīmiskajā struktūrā ir atšķirības. Turklāt farmakokinētiku ietekmē arī zāļu forma un palīgvielas, ko ražotājs izmantojis zāļu formas izveidē, tāpēc precīzas farmakokinētikas rādītāji jāskatās pēc konkrētā ražotāja konkrētā preparāta zāļu apraksta, kas atrodams Valsts Zāļu aģentūras mājaslapā (nepietiek ar aprakstu medikamentu kārbiņā, kas domāts pacientiem, vai praktiskās farmakoloģijas rokasgrāmatās, kur doti saīsināti apraksti speciālistiem).

Lietojot protonu sūkņa inhibitorus, jāpievērš uzmanība slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem, jo preparāta noārdīšanās var samazināties pat divas reizes, kā arī veciem cilvēkiem un sievietēm - var būt izmainīti arī farmakokinētikas parametri.

Īpaša grupa ir tā sauktie lēnie metabolizētāji, kuriem arī ir aktīvās vielas metabolisma atšķirības, jo tiem metabolisma procesā piedalās CYP 3A 4 atšķirībā no "ātrajiem" metabolizētājiem, kur galvenokārt piedalās CYP 2C 19. [6; 7; 8; 9]

Mijiedarbība

Mijiedarbība ar citu grupu preparātiem vērtējama saistībā ar pH izmaiņām kuņģī un saistībā ar mijiedarbību citohroma P450 sistēmā. Ja vienlaikus ar protonu sūkņa inhibitoriem tiek lietoti antacīdie līdzekļi, kas palielina kunģa pH, tas padara to sārmaināku - PSI tad uzsūksies vājāk, jo tiem vajadzīga skāba vide. Arī PSI, mazinot sālsskābes sekrēciju, var samazināt citu vienlaikus lietoto preparātu uzsūkšanos, kam vajadzīga skāba vide, lai tie labi uzsūktos.

Arī pārtikas produkti, dzērieni var ietekmēt PSI uzsūkšanos, tāpēc labāk šīs grupas preparātus kopā ar pārtiku nelietot, bet ieņemt vismaz pusstundu pirms ēšanas.

Mijiedarbība citohromu P450 sistēmas līmenī var gan samazināt, gan palielināt kā protonu sūkņa inhibitoru, tā arī vienlaikus lietotā preparāta noārdīšanās ātrumu. Lietojot protonu sūkņa inhibitoru grupas preparātus, konstatēta mijiedarbība ar kādu no minētajām grupām vai atsevišķiem šīs grupas preparātiem:

• antibakteriālie līdzekļi - klaritromicīna, rimfampicīna koncentrācija ­;
• antikoagulanti - kumarīnu grupas preparātiem mainās kumarīnu efekts;
• antidepresanti - escitaloprams, fluvoksmīns - ¯ koncentrāciju asinīs;
• pretepilepsijas līdzekļi - fenitiona efekts mazinās;
• antipsihotiskie līdzekļi - klozapīnu koncentrācija ¯;
• pretsēņu līdzekļi - ketokonazols, itrakonazols, varikonazols - jāmazina omeprazola deva;
• pretvīrusu līdzekļi - atazanavīra koncentrācija ¯, sakvinavira koncentrācija ­;
• sirds glikozīdi - digoksīna koncentrācija ­;
• trankvilizatori - diazepāma koncentrācija ­;
• ciklosporīns - koncentrācija plazmā mainās;
• cilostazols - ­ preparāta toksicitāte;
• citotoksīni - ¯ metotreksāta ekskrēciju, palielina toksicitātes risku;
• takrolimi - ­ koncentrācija;
• teofilīns - ­ koncentrācija asinīs. [10]