Anatomija
Biežāk ir četri epitēlijķermenīši, kas lokalizējas aiz vairogdziedzera - divi augšējie epitēlijķermenīši 80% gadījumu lokalizējas aiz vairogdziedzera vidējās vai augšējās trešdaļas, bet apakšējie - pie vairogdziedzera apakšējiem poliem. [4 ] 10% cilvēku ir 2, 3 vai pat 5 epitēlijķermenīši. 2,5% cilvēku ir 6 epitēlijķermenīši ar atipisku/ektopisku šo dziedzeru lokalizāciju (piemēram, retroezofageāli, retrotraheāli, retrofaringeāli, gar miega artēriju sinusu vai aizkrūts dziedzerī). [5 ; 6 ]
Fizioloģija
Epitēlijķermenīši sekretē PTH un nelielos daudzumos arī kalcitonīnu. [5 ; 13 ]
Intaktais PTH ir bioloģiski aktīvā PTH daļa, ko nosaka ar imūnradioloģiskām metodēm; par normālu tiek pieņemts PTH līmenis 10-65 pg/ml. Viena no PTH galvenajām funkcijām ir regulēt kalcija un fosfora vielmaiņu. Kalcija līmenis paaugstinās, jo PTH atbrīvo kalciju un fosforu no kauliem, kā arī veicina kalcija reabsorbciju nierēs un palielina kalcitriola rašanos nierēs.
1. attēls
Kalcija saistīšanās pie kalcija receptoriem [15]
PTH pazemina fosfora līmeni asinīs, izraisot tā ekskrēciju caur nierēm. [1 ] Serumā jonizētā kalcija koncentrācija normā tiek uzturēta šaurā diapazonā 1,25 ± 0,07 mmol/l. [9 ] Mūsdienu izpratne par kalcija homeostāzi mainījusies pēc kalcija jutīgā receptora (CaSR jeb calcium sensing receptor) atklāšanas, kas ļauj kalcijam, mijiedarbojoties ar PTH un 1,25(OH)2D3 vitamīnu, uzturēt kalcija līdzsvaru (skat. 1. attēlu). [10 ; 11 ] Kalcijs aktivē CaSR, apturot PTH izdalīšanos no epitēlijķermenīšiem un samazinot kalcija atpakaļuzsūkšanos nierēs (skat. 2. attēlu, kur pelēkā zona - jonizētā kalcija līmenis asinīs normas robežās). [82 ]
2. attēls
Saistība starp iPTH un jonizētā kalcija līmeni [1]
PTH sekrēcija nomāc jonizētā kalcija koncentrācijas pastiprināšanos serumā pēc negatīvās atgriezeniskās saites principa. Pastiprinātas PTH izdalīšanās rezultātā rodas [12 ] :
hiperkalciēmija;
hipofosfatēmija;
hiperhlorēmija un seruma bikarbonātu līmeņa pazemināšanās;
samazināta kalcija ekskrēcija un palielināta fosfātu ekskrēcija ar urīnu;
paaugstināts 1,25(OH)2D vitamīna līmenis asinīs.
Epidemioloģija
Pēc ASV datiem PHPT sastopamība ir 16-21 gadījums uz 100 000 personām/gadā. [1 ] Pēc Mayo klīnikas datiem apmēram 20 gados slimības sastopamība samazinājusies no 112 līdz 4 gadījumiem/100 000 iedzīvotāju. [16 ; 17 ] PHPT pacientiem var izpausties jebkurā vecumā, taču biežāk tas notiek pēc 45 gadu vecuma; sievietēm PHPT diagnosticē 2-3 reizes biežāk nekā vīriešiem. [16 ; 20 ]
Etioloģija
PHPT biežākais cēlonis 80-85% gadījumu ir viena epitēlijķermenīšu adenoma. Visu četru epitēlijķermenīšu hiperplāzija sastopama 10% gadījumu, dubultadenomas - 4% gadījumu, bet epitēlijķermenīšu vēzis - mazāk par 1% gadījumu. [2 ] PHPT cēloņi biežāk ir daudzfaktoru, un tie var būt saistīti ar ciklīna D1 pastiprinātu ekspresiju un MEN1 audzēja supresora gēna trūkumu. [18 ] Epitēlijķermenīšu vēža molekulārājā patoģenēzē galvenais ir HRPT2 gēns, kam ir saistība ar gēnu ekspresiju un šūnu proliferāciju. [22 ; 23 ]
Galvas, kakla apstarojums un ilgstoša litiju saturošu medikamentu lietošana var veicināt PHPT attīstību. [22 ] Arī tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var mainīt kalcija homeostāzi - to lietošana var atklāt iepriekš nediagnosticētu PHPT, jo mazinās kalcija ekskrēcija urīnā un var veicināt vieglas pakāpes hiperkalciēmijas attīstību. Izmeklējot hiperkalciēmijas iemeslu, šiem pacientiem diagnosticē PHPT. [24 ; 25 ]
Pārsvarā PHPT ir sporādiska slimība [22 ] , tomēr reti sastopams arī ģimenes hiperparatireoīdisma sindroms, kas ietver:
multiplās endokrīnās neoplāzijas 1. un 2. a (MEN1 un MEN2a) tipu;
hiperparotireoīdisma - žokļu audzēja sindromu;
ģimenes hipokalciūrisko hiperkalciēmiju;
ģimenes izolēto hiperparatireoīdismu; [26 ]
neonatālo hiperparatireoīdismu. [27 ]
Klīniskā aina
PHPT norise pacientiem var būt simptomātiska, minimāli simptomātiska un asimptomātiska. Simptomātiskiem PHPT pacientiem raksturīgas izmaiņas mērķorgānos: urīnizvadorgānu sistēmā, balsta orgānu sistēmā un gremošanas orgānu sistēmā. Asimptomātiska PHPT (APHPT) pacientiem nav simptomu un pazīmju, kas varētu liecināt par PHPT, taču, izmeklējot laboratoriski, konstatē hiperkalciēmiju. Biežākā klīniskā izpausme APHPT gadījumā ir asimptomātiska hiperkalciēmija (80% gadījumu), ko konstatē nejauši vai sijājošās atlases bioķīmiskajās analīzēs. [22 ; 29 ] Normokalciēmiska hiperparatireoīdisma (NPHPT) pacientus diagnosticē, ja atkārtotās analīzēs ir paaugstināts PTH, bet kalcija līmenis ir references intervāla robežās. NPHPT pirmo reizi definēja APHPT 3. Starptautiskā darba grupa 2008. gadā. [24 ] Pacientu novērošanai tika definēti tie paši kritēriji, kas APHPT gadījumā. Aprakstīts, ka NPHPT gaitā ir divas fāzes. Pirmajā fāzē ir paaugstināts PTH līmenis serumā, bet kalcija līmenis serumā ir normāls. Šo fāzi dēvē arī par subklīnisku PHPT, bet slimības otrajā fāzē konstatē hiperkalciēmiju. [59 ]
Balsta orgānu sistēma
Balsta orgānu sistēmas komplikācijas PHPT gadījumā ir ievērojami mazinājušās, īpaši valstīs, kur plaši pieejama laboratoriskā un attēldiagnostika. [31 ] PHPT gadījumā izmaiņas skeleta sistēmā novēro relatīvi bieži. Zināms, ka PTH piedalās kaulu formēšanās un resorbcijas procesos. [32 ] Pacientiem pat ar vieglas norises PHPT ir paaugstināti kaulu noārdīšanās marķieri (piemēram, I tipa kolagēna karboksitermināla šķērssaites (cross-linking) telopeptīds jeb β CTX serumā un samazināti kaulu formēšanās marķieri (piemēram, I tipa prokolagēna N-propeptīds jeb P1NP; specifiskā kaulu sārmainā fosfatāze, osteokalcīns serumā). [79 ]
Simptomātiska PHPT gadījumā raksturīgas izmaiņas kaulos ir atsevišķas cistas jeb osteitis fibrosa cystica , kas klīniski izpaužas ar kaulu sāpēm. Osteitis fibrosa cystica sastop ļoti izteiktos PHPT gadījumos, sevišķi epitēlijķermenīšu vēža gadījumā. [31 ; 33 ; 34 ]
PHPT pacientiem konstatē samazinātu kaulu minerālo blīvumu (KMB), tāpēc KMB noteikšana PHPT gadījumā ir svarīgs rādītājs ne tikai diagnosticēšanas brīdī, bet arī novērošanas laikā. Samazināts KMB palielina lūzumu risku. Lūzumus veicinošie faktori ir arī pacienta vecums un dzimums. [36 ] Vadlīnijās pacientiem ar PHPT rekomendē veikt duālās enerģijas rentgena absorbciometriju (DXA). DXA izmanto PHPT izraisītas osteoporozes diagnostikai, KMB un lūzumu riska noteikšanai, terapijas efekta izvērtēšanai. [19 ]
Pētījumos konstatēts, ka pacientiem ar PHPT ir palielināts kaulu lūzumu risks. Ja neārstē, lūzumi var turpināties nākamajos 10 gados. Lūzumu risks samazinās jau pirmajā gadā pēc paratireoīdektomijas. [38 ] Pētījumā, kas ilga 10 gadus, secināts, ka pacientiem pēc paratireoīdektomijas KMB paaugstinājās mugurkaula skriemeļos un gūžas kaula kakliņā. [39 ]
"Brūnie" audzēji jeb osteoklastomas ir lokalizēti kaulu audzēji. Šos audzējus pacientiem ar PHPT sastop salīdzinoši reti (1,7% gadījumu). [37 ] Biežāk tos diagnosticē smagas pakāpes neārstēta PHPT gadījumā, kā arī sekundāra hiperparatireoīdisma gadījumā. [40 ] "Brūnie" audzēji veidojas osteoklastu aktivitātes vietās. Tos veido fibroze ar vāji mineralizētiem kaulu rajoniem, bet brūno nokrāsu tiem piešķir hemosiderīna depozīti. [33 ; 34 ] Tie ir lēni augoši audzēji, kas veido sāpīgas kaulu masas. Retākos gadījumos "brūnie" audzēji lielas osteoklastu aktivitātes dēļ var būt arī agresīvi augoši. "Brūnie" audzēji visbiežāk lokalizējas žokļos, garo kaulu epifīzēs, ribās, iegurņa kaulos. [31 ]
Urīnizvadorgānu sistēma
Galvenās PHPT izpausmes urīnizvadorgānu sistēmā ir nefrolitiāze, nefrokalcinoze, hroniska nieru slimība, tubulāri traucējumi ar izmainītu urīna koncentrēšanas spēju, hiperkalciūrija, poliūrija un polidipsija. Hiperkalciēmija virs > 4,5 mmol/l bieži saistās ar akūtu un progresējošu nieru mazspēju, šoku, komu un pat nāvi. [41 ]
PHPT ir saistīta ar palielinātu nierakmeņu veidošanās risku pat 10 gadus pirms diagnozes noteikšanas. [42 ] Mūsdienās nefrolitiāzi sastop 5-20% PHPT pacientu [8 ; 43 ; 44 ] , bet pacientiem ar nefrolitiāzi vispārējā populācijā 5% gadījumu konstatē PHPT. [41 ] Nierakmeņu patoģenēzes mehānisms nav skaidrs. Biežāk nierakmeņus novēro gados jauniem vīriešiem, un nereti tie ir bilaterāli un recidivē. Tāpēc kalcija līmenis asinīs jānosaka visiem pacientiem ar kalciju saturošiem urolītiem. [3 ] Nefrokalcinozi sastop salīdzinoši retāk - nepilniem 5% pacientu. [80 ]
Vairāk nekā pusei pacientu ar PHPT ir palielināta kalcija ekskrēcija urīnā (sievietēm > 250 mg/dienā, vīriešiem > 300 mg/dienā), lielai daļai šo pacientu nākotnē attīstās nierakmeņi. Tāpēc seruma kalcija līmenis jānosaka visiem pacientiem ar nierakmeņiem, jo apmēram 5% sieviešu ar nierakmeņiem konstatē PHPT. [19 ] PTH pavājina cikliskā adenozīnmonofosfāta veidošanos, kas ir nepieciešams akvaporīnu (šūnu membrānu olbaltumvielu kanāli, kuri vajadzīgi ūdens transportam šūnā) pārnesei savācējkanāliņu šūnās uz apikālo membrānu. Ja nepietiek akvaporīna, tad nieres nespēj pietiekami reabsorbēt ūdeni, tāpēc pacientam novēro poliūriju. [3 ] Hiperkalciūrija nav riska faktors nierakmeņu slimībai PHPT gadījumā, taču tas ir viens no faktoriem, kas var sekmēt nierakmeņu veidošanos. Citi riska faktori ir, piemēram, oksalātu, citrātu un urātu ekskrēcija, urīna pH izmaiņas un izdalītā urīna tilpums. Kalcija ekskrēcija urīnā variē pēc vecuma, dzimuma un rases. [24 ]
Glomerulu filtrācijas ātrums (GFĀ) < 60 ml/min./1,73 m2 atbilst hroniskas nieru slimības 3.a pakāpei. Tās attīstību pacientiem ietekmē vecums un citas slimības, un tā nav atkarīga tikai no PHPT ilguma vai gaitas. Taču, ja GFĀ < 60 ml/min./1,73 m2, var paaugstināties PTH līmenis saistībā ar nieru slimību un līdz ar to var pasliktināt PHPT gaitu.
Paaugstināts seruma kalcitriola līmenis, kas rodas, PTH stimulējot nieru 25(OH)D3 hidroksilāzi, var veicināt hiperkalciūriju un nierakmeņu veidošanos. [45 ]
PHPT pacientiem, kam primāri attīstījušās urīnizvadorgānu sistēmas, nevis balsta orgānu sistēmas komplikācijas, ir nedaudz atšķirīga slimības klīniskā aina: pacienti ir gados jaunāki un ar ilgstošāku slimības norisi, kā arī vājāku kalcija koncentrāciju serumā, biežākām drudža epizodēm ar nieru kolikām, mazāku epitēlijķermenīšu adenomas masu. [42 ]
Gremošanas orgānu sistēma
PHPT raksturīgas pazīmes ir aizcietējumi, anoreksija, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā, ileuss, peptiska čūla vai pankreatīts. Aprakstīti reti gadījumi, kad PHPT norit ar akūta pankreatīta vai perforējušas kuņģa čūlas simptomātiku kā pirmo klīnisko hiperparatireoīdisma izpausmi. Lai gan mūsdienās pankreatītu biežums populācijā ir tikai 1,5%, pacientiem ar simptomātisku hiperparatireoīdismu tas pieaug līdz 25%. [3 ]
Nav pilnībā noskaidrots, vai ir saistība starp PHPT un čūlas slimības attīstību, izņemot MEN1 gadījumos, kad konstatē gastrinomu. Gastrinoma norit izteiktāk, ja reizē ir PHPT un Zollinger-Ellison sindroms.
Pētījumos konstatēts, ka hroniski aizcietējumi pacientiem ar PHPT tieši saistīti ar slimības smaguma pakāpi. [47 ]
Muskuļu darbības traucējumi
PHPT gadījumā var attīstīties arī neiromuskulāri traucējumi. Pacientiem var būt sūdzības, piemēram, par vājumu un nogurumu. Simptomātiska PHPT gadījumā neiromuskulāro sindromu raksturo II tipa muskuļšķiedru atrofija. Tomēr šo sindroma objektīvo atradi mūsdienās konstatē reti. [48 ; 49 ]
Proksimālo muskuļu vājums un nespēks ir bieži simptomi, īpaši pacientiem ar APHPT.
Psihiskie traucējumi
Biežāk aprakstītie neiropsihiskie simptomi PHPT gadījumā ir, piemēram, vājums, nogurums, apātija, koncentrēšanās grūtības, depresija, demence, emocionāla labilitāte, atmiņas pasliktināšanās, letarģija, nomākts garastāvoklis, psihozes, samazināta sociālā aktivitāte un kognitīvi traucējumi. [5 ; 50 ] Šie simptomi variē no viegli izteiktiem personības traucējumiem līdz izteiktai depresijai un pat psihozei. Neiromuskulārie un neiropsiholoģiskie simptomi ir nespecifiski, bet, salīdzinot ar populācijas datiem, PHPT gadījumā šos simptomus tomēr novēro biežāk. Pēc PHPT ārstēšanas šie simptomi mazinās. [48 ] Pētījumos konstatēts, ka ir saistība starp psihes izmaiņām un paaugstinātu PTH līmeni asinīs un cerebrospinālajā šķidrumā. Pētījumos izteikta hipotēze, ka PTH var ietekmēt neiropsihisko simptomu attīstību. [5 ] Pētījumā pierādīts, ka pacientiem ar PHPT ir būtiski pasliktināta dzīves kvalitāte neatkarīgi no kalcija līmeņa asinīs, kas ievērojami uzlabojas pēc operatīvas terapijas. [51 ]
Biežāk psihes izmaiņu rašanās konstatēta, ja kalcija līmenis ir 3-4 mmol/l, savukārt akūti organiski smadzeņu simptomi ar apziņas traucējumiem, paranoīdām idejām un halucinācijām novēroti, kalcijam paaugstinoties > 4 mmol/l. Ļoti izteiktas hiperkalciēmijas gadījumā var attīstīties hiperkalciēmiska koma. [81 ]
Sirds un asinsvadu sistēma
Par PHPT nozīmi sirds un asinsvadu sistēmas slimību attīstībā nav viennozīmīga viedokļa. Uzskata, ka sirds un asinsvadu sistēmas komplikācijas ir biežākais nāves iemesls pacientiem ar PHPT. Mirstība samazinās pēc operatīvas terapijas. Tas liek domāt, ka PHPT ilgstošā periodā tomēr ietekmē kardiovaskulāros notikumus. [24 ]
Hiperkalciēmija var veicināt hipertensijas attīstību, kalcinātu veidošanos koronārajos asinsvados un sirds vārstuļos, kreisā kambara hipertrofiju, kalcinātu depozītu veidošanos miokardā, aritmijas, sirds muskuļa kontraktilitāti un palielinātu nepieciešamību pēc skābekļa. [54 ] Tomēr ir pretrunīgi dati par hiperkalciēmijas ietekmi uz koronārās sirds slimības attīstību un vārstuļu vai miokarda kalcifikāciju. Hiperkalciēmija var izraisīt arteriālu hipertensiju 30-50% pacientu. Izteikta hiperkalciēmija izraisa saīsinātu QT intervālu, aritmijas, kā arī šoku vai nāvi. Patoģenēzes mehānisms nav vēl skaidrs. Arteriālo hipertensiju, iespējams, veicina pastiprinātā kalcija koncentrācija asinīs, jo kalcija joni palielina kontraktilo efektu šūnās (jo augstāks intracelulārais kalcija līmenis, jo spēcīgākas kontrakcijas). No otras puses, lielāks muskuļu tonuss palielina arī perifēro rezistenci. Vienā no pētījumiem secināts, ka paaugstināts leptīna un pazemināts adiponektīna līmenis varētu būt patoģenētiskie faktori kardiovaskulārai slimībai un ar to saistītiem traucējumiem. [55 ]
Dažos pētījumos pierādīta saistība starp PTH līmeni asinīs un kreisā kambara hipertrofiju, kā arī saistība starp kalcija līmeni asinīs un kreisā kambara hipertrofiju. [53 ] Sirds kreisā kambara hipertrofija konstatēta vairākos pētījumos PHPT pacientiem, un tas ir svarīgs riska faktors mirstībai kardiovaskulāro slimību dēļ. Pētot PHPT pacientu sirds kreisā kambara masas indeksu, tas ir ievērojami lielāks, ja pacientiem reizē diagnosticē arī 25(OH)D3 deficītu. [46 ]
Metabolie traucējumi
PHPT var būt saistīts arī ar metaboliem traucējumiem, piemēram, glikozes tolerances izmaiņām, cukura diabētu, hiperurikēmiju vai dislipidēmiju. [56 ]
Diagnostika
PHPT diagnostika lielākoties sākas pēc bioķīmiskajās analīzēs atklātas hiperkalciēmijas. [22 ]
Fizikālā izmeklēšana
Reti PHPT gadījumā var palpēt veidojumu kakla audos. Palpējama masa kakla rajonā, izteikti paaugstināts kalcija līmenis (piemēram, > 3,5 mmol/l) un PTH (piemēram, 3-10 reizes virs normas), sevišķi vīriešiem, liek domāt par epitēlijķermenīšu karcinomu. [60 ; 61 ]
Ilgstošas hiperkalciēmijas gadījumā var konstatēt keratopātiju - subepiteliāli novietotus kalcija fosfāta depozītus radzenē. [28 ]
Laboratoriskās izmeklēšanas metodes
PHPT gadījumā konstatē hiperkalciēmiju (skat. 1. tabulu). Ar hiperkalciēmiju saprot kopējā kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Lai precizētu kalcija līmeni pacientiem ar izmainītu albumīna līmeni, jāizmanto formula: koriģētais kalcija līmenis = kopējais kalcija līmenis serumā (mg/dl) + [22 ]
1. tabula
Hiperkalciēmijas biežākie iemesli [6]
Paaugstināts PTH līmenis un hiperkalciēmija ir pamatindikācija PHPT tālākai diagnostikai. Pazemināts vai nenosakāms PTH līmenis paaugstināta kalcija līmeņa gadījumā izslēdz PHPT un var būt arī kā pazīme malignitātes gadījumā. Taču, ja PTH līmenis ir paaugstināts pacientiem ar jau zināmu onkoloģisku procesu, biežāk tomēr iespējams paralēli noritošs PHPT, jo ektopiski PTH producējoši audzēji sastopami ārkārtīgi reti. [3 ; 22 ]
Nieru funkciju precizē pēc glomerulu filtrācijas ātruma (GFĀ), ko aprēķina pēc Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formulas. [22 ] Par indikāciju paratadenomas ķirurģiskai ārstēšanai uzskata hronisku nieru slimību ar GFĀ < 60 ml/min./1,73 m2, kad pakāpeniski paaugstinās PTH līmenis, mainās fosfora vielmaiņa un kaulu biopsijā pasliktinās remodulācija. [3 ; 22 ] Kalcija līmenis diennakts urīnā palīdz diagnosticēt ģimenes hipokalciūrisku hiperkalciēmiju. [24 ] Par šo diagnozi liecina kalcija un kreatinīna klīrensa attiecība < 0,01 un hiperkalciēmija vienam vai vairākiem 1. pakāpes radiniekiem. Ja ģimenes locekļu izmeklēšana nav iespējama vai dati ir nepārliecinoši, var izmantot ģenētiskās izmeklēšanas metodes, izmeklējot CaSR gēnu, kurā ģimenes hipokalciūriskas hiperkalciēmijas gadījumā ir dažas mutācijas. [22 ]
PHPT gadījumā jānosaka fosfora līmenis asinīs, kas var būt pazemināts tāpēc, ka ar urīnu pastiprināti izdalās fosfors. Pacientiem ar sāpēm kaulos jānosaka arī sārmainā fosfatāze. [3 ] Pacientiem ar PHPT jānosaka kopējā 25(OH)D vitamīna līmenis. Pacientiem ar PHPT 25(OH)D3 vai 25(OH)D vitamīna līmenis bieži ir pazemināts (< 20 ng/ml). Tas saistīts ar pastiprinātu
25(OH)D3 pārveidošanos par 1,25(OH)2D3 un paātrinātu katabolismu pacientiem ar PHPT. Šis process saistīts ar palielinātu PTH sekrēciju, un tas pasliktina slimības gaitu. [22 ]
Vizuālās izmeklēšanas metodes
Ultrasonogrāfija
Topiskai PHPT diagnostikai visplašāk izmanto ultrasonogrāfiju (USG): epitēlijķermenīšu adenoma vizualizējas kā hipoehogēns (ehogenitāte var būt tik niecīga, ka atgādina cistu), blīvs, ovāls veidojums aptuveni 0,8-1,5 cm garumā, galvenokārt dorsāli vai nedaudz kaudāli no vairogdziedzera un mediāli no miega artērijām. Epitēlijķermenīšu adenomas ir hipervaskulāras, tās jādiferencē no limfmezgliem kakla audos. Nepalielinātus epitēlijķermenīšus ar attēldiagnostikas metodēm vizualizēt nav iespējams. USG metodes jutība ir apmēram 75%, specifiskums 96%. [3 ; 14 ; 61 ] . Metodes jutība samazinās 35% pacientu ar vairāku dziedzeru slimību un 16% pacientu ar divām adenomām. [14 ] Ļoti nozīmīgs faktors ir radiologa klīniskā pieredze. [3 ; 61 ] .
Jāveic arī USG izmeklēšana urīnizvadorgānu sistēmai, lai izvērtētu PHPT izraisītās komplikācijas, piemēram, nefrolitiāzi, nefrokalcinozi. 7% APHPT gadījumu USG konstatē nefrolitiāzi. [62 ]
USG ir plaši izmantota un lēta izmeklēšanas metode, turklāt dod iespēju izvērtēt arī vairogdziedzera patoloģiju, ko diagnosticē 29-51% PHPT pacientu. Diemžēl USG iespējas ir ierobežotas ķermeņa konstitūcijas atšķirību un dziedzeru morfoloģijas dēļ. [14 ]
Rentgenogrāfija
Tradicionālo kaulu rentgenogrāfiju veic visiem PHPT pacientiem, kam ir sūdzības par sāpēm kaulos. Klasiska PHPT gadījumā konstatē subperiostālu resorbciju un plānu kortikālo slāni. Rentgenuzņēmumus veic plaukstām un tiem kauliem, kur pacientam ir sāpes. Galvaskausam raksturīga pazīme "sāls un pipari", kad vājas intensitātes kaula rajoni mijas ar izteikti palielinātu kaulu blīvumu. [7 ] Osteitis fibrosa cystica gadījumā rentgenoloģiski konstatē subperiostālu kaulu resorbciju (piemēram, atslēgas kaula distālajās daļās), "sāls un pipari" simptomu galvaskausa kaulos, kaulu cistas, "brūnos" audzējus garajos stobrkaulos. [31 ; 33 ; 34 ] Subperiostālas kaulaudu resorbcijas plaukstās un pēdās, kā arī vispārēja osteopēnija ir biežākā un arī agrīnākā atrade PHPT gadījumā. [35 ] Klasiski subperiostālās erozijas atrod otrā un trešā pirksta vidējās falangās, bet tās var būt arī garo kaulu metafīzēs (piemēram, atslēgas kaulā, ribās, simfīzē vai ceļa kaulā), art. sacroiliaca, art. sternoclavicularis un art. temporomandibularis.
Duālā rentgena staru absorbciometrija
DXA jāveic mugurkaula jostas daļas skriemeļiem, augšstilba kaula kakliņam un spieķa kaula distālajai trešdaļai. Lielākajai daļai pacientu ir samazināts KMB apakšdelma distālās trešdaļas līmenī [12 ; 37 ] un relatīvi saglabāti rādītāji mugurkaula jostas daļas skriemeļos, apmierinoši rādītāji augšstilbā. Salīdzinoši mazākai pacientu grupai (apmēram 15% gadījumu) var būt mugurkaula skriemeļu osteopēnija vai osteoporoze. Sievietēm menopauzes vecumā atšķirībā no PHPT samazinātu KMB konstatē trabekulāros kaulos. [32 ]
Datortomogrāfija
Tradicionālā datortomogrāfija (DT) ir mazāk vērtīga izmeklēšanas metode, tās jutība ir 40-70%. 4D datortomogrāfija ir jauna izmeklēšanas metode, kuras ceturtā dimensija parāda laiku. Ātrā kontrastvielas uzņemšana un izvadīšana no adenomām tiek uztverta vairākos datortomogrāfijas kadros, rezultātā iegūstot augstas izšķirtspējas dažādu plakņu abnormālu epitēlijķermenīšu attēlus. [14 ]
Kodolmagnētiskā rezonanse
Magnētiskās rezonanses izmeklējuma (MRI) jutība PHPT diagnostikā ir 43-71%. Epitēlijķermenīšu adenomu izskats MRI cieši saistīts ar to histoloģisko uzbūvi. Visbiežāk adenomām ir vāja vai vidēja signāla intensitāte T1 plaknē, bet T2 plaknē tās parādās hiperintensīvas. Tomēr iespējamas atšķirības no iepriekš aprakstītajām īpatnībām, tās variē līdz pat 40% adenomu. [14 ]
Scintigrāfija
Ja epitēlijķermenīšu adenomu neizdodas lokalizēt ar USG un/vai DT, izvēles metode ir scintigrāfija ar radioaktīvā tehnēcija preparātiem, kas uzkrājas epitēlijķermenīša adenomas audos ar ilgāku izskalošanās laiku. [31 ] Normā epitēlijķermenīšu audi radioaktīvo vielu neuzkrāj. Izmeklējumā iegūst datus par audiem plašā kakla rajonā, tāpēc var diagnosticēt netipiskas lokalizācijas epitelijķermenīšu adenomas. Scintigrāfijas izmeklējumam PHPT gadījumā ir augsta jutība - līdz 90%. [28 ; 63 ] Metodes trūkums ir lielā viltus pozitīvo rezultātu iespējamība. Vairogdziedzera mezgli var radīt nepareizus izmeklējuma attēlus, to esība metodes jutību samazina par 15-39%. Metodes efektivitāti palielina lielāks adenomas izmērs. [2 ]
SPECT
SPECT jeb viena fotona emisijas datortomogrāfija (single-photon emission computed tomography) ir izmeklēšanas metode, kurā, apvienojot scintigrāfisko izmeklējumu ar datortomogrāfiju, iespējams iegūt ne tikai informāciju par adenomas anatomisko struktūru, bet arī par funkcionālo stāvokli. [36 ] Ar SPECT izmeklējumu ticamāk var atšķirt netipisku epitēlijķermenīšu adenomu no patoloģiskiem procesiem vairogdziedzerī. Metodes jutība ir apmēram 59%, bet specifiskums līdz 96%. [46 ] Arī pēc šā izmeklējuma var izmantot minimāli invazīvu pieeju paratireoīdektomijai. [64 ] SPECT ir izvēles metode epitēlijķermenīšu adenomas izmeklēšanai. [14 ]
Jaunāka metode ir SPECT/CT. Lai arī šī hibrīdmetode sniedz mazāk detalizētus attēlus par tradicionālo datortomogrāfiju, tai ir ievērojama anatomiskā precizitāte, salīdzinot ar vienkāršu SPECT izmeklējumu. Tā ievērojami palielina precizitāti, diferencējot epitēlijķermenīšu adenomas no vairogdziedzera vai kakla limfmezgliem, kā arī sniedz informāciju par ektopiski lokalizētām epitēlijķermenīšu adenomām. [14 ]
Invazīvās izmeklēšanas metodes
Invazīvās izmeklēšanas metodes PHPT diagnostikā ir selektīva venozā parauga iegūšana un selektīva arteriogrāfija. Abas metodes izmanto relatīvi reti - gadījumos, kad ar citām izmeklēšanas metodēm neizdodas iegūt datus par epitēlijķermenīšu patoloģiju. Biežāk no abām metodēm izmanto selektīvo venogrāfiju venozā materiāla iegūšanai no kakla vēnām (piemēram, augšējās, vidējās un apakšējās vairogdziedzera vēnas, no aizkrūts dziedzera vēnas un/vai vertebrālām vēnām), šādi identificējot epitēlijķermenīšu hiperfunkciju. [65 ] Pašlaik vienīgā indikācija veikt epitēlijķermenīšu adenomas invazīvu izmeklēšanu ir pacientiem ar atgriezenisku vai persistējošu PHPT, kā arī pacientiem ar epitēlijķermenīšiem nesaistītu liela apjoma kakla operāciju anamnēzē. Ņemot vērā atkārtotas epitēlijķermenīšu operācijas sarežģītību, invazīvas izmeklēšanas ieguvumi ir lielāki nekā ar izmeklēšanu saistītie riski. Selektīvā venozā parauga iegūšana ir zelta standarts starp invazīvajām izmeklēšanas metodēm, lai izlemtu par atkārtotas operācijas nepieciešamību. Selektīvā venozā parauga iegūšanas metodes jutība pacientiem ar PHPT ir 71-90%. Selektīvās arteriogrāfijas metodes priekšrocības ir pacientiem ar kakla operāciju anamnēzē, jo var būt mainījusies epitēlijķermenīšu vēnu anatomiskā atrašanās vieta. [14 ]
Ārstēšana
Ķirurģiska ārstēšana
Simptomātiskiem pacientiem, ja vien nav kontrindikāciju, visefektīvākais terapijas veids ir paratireoīdektomija. [27 ; 29 ; 56 ] Šī metode ir droša un izmaksu efektīva, ja to veic pieredzējis ķirurgs. Metodes efektivitāte 95-98%. Operācijai ir niecīgs komplikāciju risks - vidēji 1-2%. Nopietnākās komplikācijas ir n. laryngeus recurrens bojājums, persistējošs vai recidivējošs hiperparatireoīdisms, pastāvīgs hipoparatireoīdisms vai asiņošana. [2 ; 29 ]
Ķirurģiska ārstēšana PHPT pacientiem ir vienīgā metode, kas atjauno normālu kalcija un PTH homeostāzi, mazina simptomu izpausmes un aizkavē PHPT komplikāciju attīstību. [45 ] Pētījumu dati apliecina, ka paratireoīdektomija mazina nierakmeņu veidošanās risku, uzlabo KMB rādītājus, kā arī samazina kardiovaskulāro slimību attīstības un priekšlaicīgas nāves risku. [8 ; 29 ] Arī pacientiem ar "brūnajiem" audzējiem izvēles ārstēšanas metode ir paratireoīdektomija. Normālas epitēlijķermenīšu funkcijas atjaunošana var veicināt "brūno" audzēju izmēru samazināšanos vai pat izzušanu. [31 ]
Pirms ķirurģiskas iejaukšanās PHPT diagnoze jāapstiprina ne tikai ar asins bioķīmiskajām analīzēm, bet jānosaka arī epitēlijķermenīšu lokalizācija. [19 ; 66 ]
Ķirurģiska ārstēšana var būt tradicionāla vai minimāli invazīva. [19 ; 66 ] Standarta ķirurģiskā pieeja ir bilaterāls vai unilaterāls kakla grieziens. [22 ; 66 ; 67 ]
Mūsdienās, attīstoties tehnoloģijām ķirurģisku pacientu aprūpē, aizvien vairāk izmanto minimāli invazīvas operatīvas (MIO) ārstēšanas metodes - totāli endoskopiskās, video asistētas minimāli invazīvās, ar scintigrāfiju monitorētas, video asistētas ar laterālo pieeju, robottehnoloģijas metodes. [10 ; 22 ; 66 ] MIO metodes ir efektīvākas nekā klasiskais bilaterālais kakla grieziens. Pacienta vecums nepilni 50 gadi ir galvenā indikācija epitēlijķermenīšu operācijai, jo ir lielāks risks, ka šiem pacientiem attīstīsies PHPT komplikācijas, nevis pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem. [56 ]
APHPT 3. Starptautiskā darba grupa 2008. gadā izstrādāja Consensus . [27 ; 29 ; 56 ] Taču joprojām diskutē par taktiku APHPT gadījumā. [56 ; 68 ] Pēc APHPT Consensus APHPT gadījumā ir noteiktas indikācijas operatīvai terapijai [29 ; 56 ] , kas apkopotas 2. tabulā.
2. tabula
Operatīvās terapijas indikācijas APHPT gadījumā (2008)
Ja pacientiem ar AHPT nav indikāciju operācijai, tad šie pacienti regulāri jānovēro (rekomendācijas skat. 3. tabulā). [29 ; 69 ]
3. tabula
2008. gada rekomendācijas asimptomātiska PHPT pacientu novērošanai [29]
Konservatīva ārstēšana
Konservatīvi ārstē pacientus, kam nav indikāciju operācijai vai kam ir kontrindikācijas operatīvai terapijai. [70 ; 71 ] Pasākumu komplekss, kas jāievēro šādas grupas pacientiem:
izvairīties no faktoriem, kas paaugstina kalcija līmeni asinīs: tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu vai litija karbonāta lietošana, ilgstošs gultas režīms, pastiprināta kalcija uzņemšana ar uzturu (> 1000 mg/dienā); [21 ; 25 ; 70 ; 71 ]
iespējami lielāka fiziskā aktivitāte; [70 ; 71 ]
jāuzņem adekvāts šķidruma daudzums, jo dehidratācija var veicināt hiperkalciēmijas attītīstību. Adekvāta hidratācija (vismaz 1,5-2 l šķidruma/diennaktī) samazina nefrolitiāzes attīstību; [70 ; 71 ]
saglabāt kalcija uzņemšanu ar uzturu apmēram 1000 mg/dienā. [70 ; 71 ] Kalcijs atsevišķi vai ar pārtiku jāuzņem 1000-1200 mg/dienā, jo teorētiski samazināta kalcija uzņemšana var veicināt pastiprinātu PTH sekrēciju. [51 ; 69 ] Paaugstināts kalcitriola līmenis var veicināt hiperkalciēmiju, tāpēc šādā gadījumā kalcijs būtu jāuzņem < 800 mg/dienā; [70 ; 71 ]
koriģēt D vitamīna līmeni serumā. [70 ; 71 ] D vitamīns jāuzņem 400-600 SV/dienā, jo 25-hidroksi-vitamīna D līmenis zem 20 ng/ml var stimulēt PTH hipersekrēciju. Ja D vitamīnu uzņem regulāri, jānosaka kalcija līmenis serumā.
Ilgtermiņa pētījumi rāda, ka apmēram 25% APHPT pacientu novērošanas laikā attīstās indikācijas ķirurģiskai ārstēšanai.
PHPT pacientiem ar smagas norises hiperkalciēmiju (kalcija līmenis serumā virs 3,5 mmol/l) jārekomendē parenterāli ievadīt fizioloģiskā nātrija sāls šķīdumu, bisfosfonātu grupas medikamentus, furosemīdu parenterāli un retākos gadījumos veikt arī dialīzi.
Medikamentoza ārstēšana
Alternatīva ķirurģiskai taktikai ir medikamentoza terapija [16 ] , taču tā nav pirmās izvēles terapija. Bisfosfonātu grupas preparāti un estrogēnu/progestīnu medikamenti inhibē kaulu resorbciju un var palielināt KMB un pat pazemināt kalcija līmeni serumā. Kalcimimētiķi vai D vitamīna analogi vairāk ietekmē PTH atbrīvošanos vai neitralizē PTH efektus caur dažādiem receptoriem. [72 ]
Pētījumi liecina, ka konservatīvi tiek ārstēti 75% pacientu ar PHPT. [16 ] Nav pārliecinošu datu par ilgtermiņa efektivitāti medikamentozai terapijai PHPT gadījumā. Medikamentozā terapija pārsvarā jāizvēlas pacientiem, kam ir kontrindikācijas operatīvai terapijai; bijusi neveiksmīga iepriekšējā operācija; asimptomātiska PHPT pacientiem, kam nav indikāciju operatīvai ārstēšanai; kā arī daļai pacientu, kas atsakās no operācijas. Tādas komplikācijas kā samazināts KMB vai palielināts kaulu lūzumu risks ir daudziem PHPT pacientiem.
Bisfosfonāti
Bisfosfonāti ir kaulu resorbcijas inhibitori, ko lieto hiperkalciēmijas un osteopēnijas vai osteoporozes kontrolei ilgtermiņā pacientiem, kam dažādu iemeslu dēļ nav iespējama ķirurģiska terapija. [73 ] Bisfosfonātu preparāti, piemēram, alendronāts un klodronāts, inhibē kaulu resorbciju, lai gan PHPT gadījumā tie ir mazāk efektīvi. [34 ] Pētījuma dati pierāda, ka, lietojot alendronātu, KMB mugurkaula skriemeļos palielinājās par 4-6%. [56 ] Pētījumā par pacientiem ar mērenu PHPT tiem, kas 1-2 gadus saņēma alendronātu, uzlabojās KMB augšstilba kaulā un mugurkaula jostas daļas skriemeļos (bet ne apakšdelma kaulos), salīdzinot ar tiem, kas saņēma placebo. [73 ]
Hormonus aizvietojoša terapija
HAT iesaka sievietēm ar PHPT pēc menopauzes. Pētījumos pierādīts, ka HAT aizkavē kaulu resorbciju, palielina KMB, taču tiem ir minimāls efekts uz kalcija koncentrācijas pavājināšanu serumā. Lietojot HAT, uzlabojas KMB mugurkaula skriemeļos par 5,2% un gūžas kaula kakliņā par 3,4%. [12 ] Tomēr HAT lietošana lielās devās saistīta ar nozīmīgāku nevēlamo blakusparādību attīstību. Nejaušināta iedalījuma un ar placebo kontrolētu pētījumu dati rāda, ka PHPT gadījumā bisfosfonāti un HAT efektīvi palēnina kaulu noārdīšanās procesus un palielina KMB, taču šo medikamentu efekts uz kaulu lūzumu risku nav skaidrs. [29 ]
Selektīvie estrogēnu receptoru modulatori
Selektīvie estrogēnu receptoru modulatori iedarbojas uz estrogēnu receptoriem. [29 ] Estrogēnu/progestīnu un selektīvie estrogēnu receptoru modulatori (piemēram, raloksifēns) PHPT ārstēšanā ir labvēlīgi pacientēm menopauzes vecumā ar PHPT, jo tie mazina kaulu resorbciju un var pazemināt kalcija līmeni asinīs par 0,15-0,25 mmol/l. [77 ] Raloksifēns sievietēm menopauzē statistiski ticami pazemināja kalcija līmeni asinīs par 0,5 mmol/l, kā arī samazināja kaulaudu noārdīšanās marķierus. Nav skaidrs, vai raloksifēns ietekmē KMB pacientiem ar PHPT. [29 ]
Kalcimimētiķi
Salīdzinoši jauna medikamentu grupa, ko joprojām plaši pēta, ir kalcija jutīgo receptoru agonisti jeb kalcimimētiķi. Kalcimimētiķi tieši iedarbojas uz epitēlijķermenīšu šūnu receptoriem, inhibējot PTH sekrēciju. [78 ] Kalcimimētiķi aktivē CaS epitēlijķermenīšos, tādējādi inhibējot PTH sekrēciju. Tikai viens šīs grupas medikaments Cinacalcet nopērkams Latvijā, to lieto sekundāra hiperparatireoīdisma, hroniskas nieru slimības gadījumā, hiperkalciēmjas gadījumā, ko izraisa epitēlijķermenīšu vēzis, vai izteiktas hiperkalciēmijas PHPT gadījumā, ja nav iespējama ķirurģiska ārstēšana. Pētījumu dati par Cinacalcet pierāda, ka lielākajai daļai pacientu tas normalizē kalcija līmeni serumā un spēj pazemināt arī PTH līmeni, taču tas nemaina KMB un neietekmē 24 h kalcija un kreatinīna attiecību urīnā. Biežākās blaknes ir slikta dūša, artralģijas, diareja, mialģijas un parestēzijas. Cinacalcet nav ekvivalents operatīvai terapijai, jo tam nav nedz kaulaudus aizsargājošas funkcijas, nedz ietekmes uz nefrolitiāzes nomākumu, neiropsihiatriskiem un kognitīviem traucējumiem. To var lietot gadījumos, kad kalcija līmenis jāpazemina simptomātiskiem PHPT pacientiem. [72 ]
Neviens no antiresorbtīvajiem medikamentiem, ja tos lieto ilgstoši, efektīvi nepazemina kalcija un PTH līmeni, toties kalcimimētiķi efektīvi pazemina kalcija un PTH līmeni pacientiem ar PHPT, taču neuzlabo KMB un neietekmē kaulu noārdīšanās procesus. [78 ]
Kopsavilkums
PHPT ir viens no biežākajiem hiperkalciēmijas iemesliem, kas mēdz "paslēpties" savu komplikāciju ēnā.
Pacientu lielākajai daļai ar PHPT nav nekādu simptomu, un diagnoze tiek noteikta nejauši.
PHPT var radīt izmaiņas dažādās orgānu sistēmās: balsta orgānu sistēmā - osteoporozes, "brūno audzēju" veidā, kustību orgānu sistēmā - miopātijas veidā, gremošanas orgānu sistēmā - čūlas slimības, anoreksijas veidā, urīnizvadorgānu sistēmā - nierakmeņu, nefrokalcinozes, poliūrijas veidā. Tas var radīt arī psihes traucējumus, piemēram, depresiju, vājumu, apātiju, kognitīvo funkciju pasliktināšanos, kā arī hiperkalciēmisko krīzi.
PHPT var ārstēt gan ar ķirurģiskām metodēm, gan medikamentozi un konservatīvi. Ārstēšanas taktikas izvēle atkarīga no PHPT izteiktības un pacienta blakus slimībām. Tomēr pacientiem, kam paratireoīdā adenoma ir lokalizēta, katrā iespējamā gadījumā jāizvēlas ķirurģiska iejaukšanās.
