Kopš 1817. gada, kad angļu ārsts Džeimss Parkinsons (1755–1824) darbā Essay on Shaking Palsy aprakstīja paralysis agitans jeb “trīcošā trieka”, arī “trīcošā paralīze” un slimība ieguva autora vārdu, ir pagājis krietns laiks. Līdzīgiem patoloģiskiem stāvokļiem ir dots nosaukums “parkinsonisms”. Pretparkinsonisma līdzekļus lieto hroniskas progresējošas neirodeģeneratīvas slimības Parkinsona slimības (idiopātiskais parkinsonisms), kā arī šai slimībai līdzīga stāvokļa (simptomu kompleksa) parkinsonisma ārstēšanā.
Parkinsona slimība ir vecu cilvēku kaite ar progresējošām smadzeņu izmaiņām, kas var sākties jau pusmūžā - 50 gadu vecumā 1-2%, bet pēc 60 gadu sasniegšanas šī patoloģija skar jau 5% cilvēku. Viens no bēdīgi slavenākajiem parkinsonisma slimniekiem bija nacistu vadonis Ādolfs Hitlers, kuram šīs slimības pazīmes (galvenokārt kreisās rokas trīce) tika konstatētas jau 43 gadu vecumā. Šādā pašā vecumā Parkinsona slimība tika konstatēta pasaulslavenajam bokserim Muhamedam Ali (Kasiusam Klejam). Latvijā ar Parkinsona slimību slimo vairāk nekā četri tūkstoši cilvēku, biežāk vīrieši.
Etioloģija, patoģenēze un ārstēšana
Parkinsonisma gadījumā ir traucēta impulsu pārvade ekstrapiramidālajos ceļos, kā arī bojāti zemgarozas un smadzeņu stumbra kodoli. Šo traucējumu cēlonis visbiežāk ir smadzeņu asinsrites traucējumi - ateroskleroze un hipertonija, pārciests encefalīts, galvas trauma, dažādas infekcijas (piemēram, sifiliss, vēdertīfs, malārija, AIDS), kā arī akūtas un hroniskas intoksikācijas (arī medikamentozas). Precīza Parkinsona slimības izcelsme nav zināma.
Parkinsonismu raksturo muskuļu stīvums, to rigiditāte (lat. rigidus - ciets, stīvs) un paaugstināts tonuss, kustību ierobežojums un palēnināšanās (hipo- vai akinēzija), kā arī pastāvīga spontāna locekļu trīce - tremors (arī galvas), kas pastiprinās miera stāvoklī, bet mazinās pie kustībām.
Slimniekam ir izmainīta stāja, ķermenis, rokas ir saliektas, viņš iet sīkiem, šļūcošiem solīšiem (tipina), stīvi turot rokas. Sejā ir amīmija (gr. a - nolieguma priedēklis + mimos - atdarināšana; sejas mīmiskās izteiksmes zudums vai mazināšanās), raksturīga reta mirkšķināšana, nekustīgs skatiens (maskveida seja) un lēna, monotona runāšana, kā arī siekalošanās. Aprakstot parkinsonisma simptomātiku, jāatzīmē, ka šīs slimības gadījumā trīces var arī nebūt, bet slimība izpaužas tikai ar akinēziju un rigiditāti (šī ir t. s. "trīcošā trieka bez trīces").
Neiromediatoru disbalanss
1960. gadā V. Birkmaiers, O. Hornikevičs un H. Ēringers pierādīja, ka šīs slimības gadījumā zemgarozas veidojumos - bazālajos kodolos (glomus pallidum un corpus striatum), kā arī melnajā substancē (substantia nigra) samazinās mediatora dopamīna daudzums, jo to pastiprināti noārda enzīms monoamīnoksidāze (MAO), kuras aktivitāte, kā zināms, ar vecumu pieaug. Normāli melnās substances neironi ar dopamīna starpniecību kavē citus zemgarozas veidojumus (astaino kodolu - nucleus caudatus, neostriatum), caur kuriem ar acetilholīna starpniecību tiek regulētas muguras smadzeņu funkcijas. Līdz ar to parkinsonisma gadījumā melnās substances dopamīnerģiskā kavējošā ietekme mazinās un pārsvaru gūst holīnerģisko neironu stimulējošā ietekme.
Ir arī dati, ka šajos bazālajos kodolos ir pazemināta acetilholīnesterāzes aktivitāte, līdz ar to acetilholīns tiek mazāk noārdīts, tas pastiprināti uzkrājas. Abi šie mehānismi nodrošina holīnerģiskās ietekmes pieaugumu galvas smadzenēs, līdz ar to izjaucot normālo līdzsvaru starp holīnerģiskajiem un dopamīnerģiskajiem procesiem. Jo vairāk šis līdzsvars izjaukts uz holīnerģisko procesu aktivācijas pusi, jo izteiktāks parkinsonisms.
Ārstēšana
Parkinsona slimības un parkinsonisma ārstēšanai nepieciešams vai nu bloķēt holīnerģisko neironu ietekmi, vai arī pastiprināt dopamīnerģisko ietekmi.
Parkinsona slimībai līdzīgu stāvokli (sekundāro parkinsonismu) var radīt dažādi medikamenti: neiroleptiskie līdzekļi aminazīns, haloperidols, hlorprotiksēns, rezerpīns, kā arī metildopa, metoklopramīds (cerukāls) u. c., kas spēj bloķēt dopamīna darbību.
Pretparkinsonisma līdzekļu klasifikācija
- Holīnnegatīvie līdzekļi (centrālie holīnblokatori).
- Dopamīnpozitīvie līdzekļi:
- levodopas preparāti,
- MAO inhibitori,
- KOMT inhibitori,
- amantadīns,
- dopamīna agonisti,
- DASI,
- neiroprotektori (selegilīns, rasagilīns, dopamīna agonisti).
Centrālie holīnblokatori
Vēsturiski pirmais ceļš parkinsonisma ārstēšanā bija saistīts ar centrālo holīnblokatoru (benzatropīns, triheksifenidils, biperidēns) izmantošanu. Centrālie holīnblokatori kavē stimulējošo holīnerģisko ietekmi uz bazāliem kodoliem centrālo holīnreceptoru nomākšanas dēļ. Holīnnegatīvie līdzekļi samazina galvenokārt kustību traucējumus, rigiditāti, kā arī pavadošos veģetatīvos simptomus, bet mazāk ietekmē tremoru.
Pie mums visplašāk lieto triheksifenidilu (ciklodolu), kuram ir ne tikai centrāla, bet arī perifēra holīnbloķējoša darbība. Centrālā darbība novērš kustību traucējumus, samazina rigiditāti, bet mazāk ietekmē trīci. Ciklodolu lieto iekšķīgi, jo tas labi uzsūcas no tievajām zarnām. Ilgstoši lietojot, rodas pierašana.
Savukārt perifēro M holīnreceptoru bloķēšana kļūst par cēloni daudzām blakusparādībām: sausumam mutē, tahikardijai, akomodācijas traucējumiem (medikamentozai tālredzībai), dubultošanai acīs un pazeminātam zarnu muskulatūras tonusam. Ciklodola spazmolītiskā darbība saistīta kā ar atropīnam līdzīgu darbību, tā ar tiešu miotropu darbību. Ciklodola pārdozēšana var izraisīt traucējumus centrālajā nervu sistēmā - uzbudinājumu, halucinācijas, tāpēc to lieto narkomāni.
Ciklodols ir kontrindicēts vai arī nepieciešamības gadījumā jālieto ļoti piesardzīgi, ja ir glaukoma vai urinācijas traucējumi prostatas hipertrofijas dēļ, kā arī tahiaritmiju gadījumā. Ciklodolu - tāpat kā citus holīnnegatīvos līdzekļus - nedrīkst lietot kopā ar monoamīnoksidāzes (MAO) inhibitoriem, tā lietošanu var sākt tikai 14 dienas pēc MAO inhibitoru pārtraukšanas. Jāņem arī vērā, ka šo līdzekļu ilgstoša lietošana izraisa atmiņas pavājināšanos.
Dopamīnpozitīvie līdzekļi
Levodopas preparāti
Otrs ceļš stāvokļa uzlabošanai pie Parkinsona slimības un parkinsonisma ir dopamīna deficīta novēršana. Tā kā no ārienes ievadīts dopamīns neiet cauri hematoencefāliskai barjerai, dopamīnerģiskās ietekmes pastiprināšanai izmanto dopamīna priekšteča dioksifenilalanīna (DOPA) kreiso antipodu - levodopu. Levodopa labi ieiet smadzenēs un, tur dekarboksilējoties, pārvēršas par dopamīnu, kas dod pozitīvu efektu 60-80% slimnieku. Efekts ir lēns (pēc nedēļas un vēlāk, pat pēc mēneša), un tas saistīts vispirms ar ietekmi uz slimības "mīnussimptomātiku" - hipo- vai akinēziju un tikai pēc tam uz rigiditāti.
Jāatzīmē, ka visgrūtāk dopamīnpozitīvo un holīnnegatīvo līdzekļu ietekmē padodas tremora mazināšana. Pēc 2-5 gadu lietošanas levodopas izraisītais pozitīvais efekts sāk mazināties.
Biežas ir levodopas izraisītās blakusparādības: dispepsija, aritmijas, ortostātiskā hipotensija un psihes traucējumi (halucinācijas, eiforija, bezmiegs). Blakusparādības daļēji var izskaidrot ar dopamīna veidošanos ne tikai centrālajā nervu sistēmā, bet arī perifērijā.
Šā iemesla dēļ jaunākajos preparātos levodopai pievieno dažādus dopa-dekarboksilāzes inhibitorus, kas kavē levodopas dekarboksilēšanos perifērijā un vairāk nonāk smadzenēs. Šādi inhibitori ir karbidopa un benserazīds. Tādi "uzlabotie" preparāti ir Sinemets, Duodopa, Nakoms, Sindopa (levodopa + karbidopa) un Madopārs, Prolopa, Dopamercs (levodopa + benserazīds). Tie ļauj samazināt vienlaikus lietoto preparātu diennakts devu, jo palielina levodopas biopieejamību.
Levodopu saturošos preparātus nedrīkst lietot kopā ar neselektīvajiem MAO inhibitoriem (jo tad var attīstīties bīstama hipertensija un hipertermija), B6 vitamīnu, papaverīnu un fenitoīnu, kuri samazina levodopas aktivitāti.
Kontrindicēti šie preparāti ir pie smagām sirds, aknu, nieru slimībām un psihozēm.
Levodopas ilgstošas lietošanas sindroms
Levodopas ilgstošas (daudzu gadu) lietošanas un patoloģiskā procesa progresēšanas gadījumā novēro preparāta iedarbīguma svārstības (fluktuācijas) un hipokinētisko, akinētisko un hiperkinētisko stāvokļu maiņas - "levodopas ilgstošas lietošanas sindromu". Šā sindroma mazināšanai rekomendē kombinētu levodopas, MAO-B inhibitora un dopamīnagonista lietošanu, kā arī selektīvās un atgriezeniskās darbības katehol-o-metiltransferāzes (KOMT) inhibitorus tolkaponu un entakaponu. Tie ļauj samazināt vienlaikus lietoto preparātu diennakts devu, jo aizkavē dopamīna metabolizēšanos perifērijā, palielina levodopas biopieejamību un transportēšanu smadzenēs un paaugstina tās pusizvades laiku, tādējādi kavējot levodopas līmeņa pazemināšanos. Tā kā tolkapona lietošana prasa īpašu piesardzību aknu funkciju traucējumu gadījumos, tas no farmaceitiskā tirgus ir "izņemts".
Amantadīns
Dopamīnerģiskos procesus aktivē arī amantadīns (midantāns) - pretgripas līdzeklis, kas, iespējams, stimulē dopamīna izdali melnajā substancē un paaugstina dopamīnreceptoru jutīgumu pret to. Tā pretparkinsonisma aktivitāti nejauši atklāja R. Švābs 1969. gadā kādam gripas apdraudētam parkinsoniķim.
Efekts galvenokārt uz akinēziju un rigiditāti ir ātrs, iestājas pāris dienu laikā, tomēr pēc 6-8 nedēļām zaudē daļu aktivitātes. Preparātu iesaka lietot epizodiski, ar divu trīs nedēļu pārtraukumiem.
Pēdējo gadu pētījumi liecina, ka amantadīns, būdams NMDA (N-metil-D-aspartāta) receptoru antagonists, kavē glutamāterģisko neirotransmisiju un tādējādi samazina melnās substances šūnu bojājumu (neiroprotekcija), kas radies pastiprinātas kalcija jonu ieplūdes dēļ caur šo receptoru jonu kanāliem. Līdz ar to tiek radīti labvēlīgi apstākļi dopamīna izdalei no melnās substances (īpaši kombinācijā ar levodopas preparātiem) un tā kavējošai ietekmei uz striatālo jeb starpneironu, kā rezultātā no tā samazinās ACH izdale. Kavējot šos pašus NMDA receptorus striatālā neironā, tiek samazināta uzbudinošo aminoskābju glutamāta kortikālā stimulējošā ietekme uz striatālo neironu, kā rezultātā arī samazinās ACH izdale.
Pozitīvu efektu amantadīns dod 60% slimnieku. Monoterapijas veidā to iesaka tikai slimības sākuma stadijās un vieglos gadījumos.
Amantadīna intravenozas infūzijas indicētas arī smagu parkinsonisma gadījumu intensīvai terapijai, kā arī pacientiem ar traumatisku, toksisku, iekaisīgu un hipoksisku galvas smadzeņu bojājumu (t. sk. išēmiskā un hemorāģiskā insulta akūtā fāzē), ja tiem ir pavājināta aktivitāte un samazināta interese par apkārt notiekošo, motorisks saspringums un iniciatīvas trūkums. Preparātu panes labi, bet reizēm var būt bezmiegs, galvas reibonis, halucinācijas.
Memantīns
Parkinsonisma ārstēšanā izmanto arī memantīnu - amantadīna atvasinājumu, kas darbojas kā glutamāterģiskās transmisijas modulators. Patoloģiski paaugstinātas potenciāli neirotoksiskā neiromediatora glutamāta atbrīvošanās gadījumā memantīns bloķē NMDA receptorus un nodrošina neiroprotekciju, savukārt pavājinātas glutamāterģiskās transmisijas gadījumā memantīns uzlabo kognitīvās spējas. Šīs komplicētās darbības dēļ memantīns ir efektīvs ne tikai centrālas izcelsmes kustību traucējumu gadījumos, bet palīdz arī atmiņas un koncentrēšanās spēju pavājināšanās, kā arī interešu zuduma, ātras nogurdināmības un garastāvokļa pasliktināšanās reizēs.
Preparātu izmanto arī vaskulārās demences un pēcinsulta stāvokļa terapijā, kā arī Alcheimera slimības ārstēšanā.
Dopamīnagonisti
Bromokriptīns, pergolīds, kabergolīns, ropinirols, pramipeksols, lizurīds stimulē tieši dopamīnreceptorus (D2 vai D3) galvas smadzenēs corpus striatum rajonā, tādējādi kompensējot dopamīna trūkumu.
Bromokriptīns kavē arī hipofīzes hormona prolaktīna izdali. Savukārt pramipeksols efektīvi mazina trīci un slimības sākumā ir piemērots kā monoterapijas līdzeklis.
Selektīvie B tipa monoamīnoksidāzes inhibitori
Selegilīns, rasagilīns - kavē dopamīna inaktivāciju smadzenēs corpus striatum rajonā (enzīms MAO-B atrodas galvenokārt CNS un inaktivē dopamīnu, bet MAO-A un B - perifērijā (zarnās un aknās), turklāt MAO-A inaktivē noradrenalīnu, serotonīnu un tiramīnu). Selegilīns vēl arī palēnina dopamīna atgriešanos atpakaļ nervu terminālēs. To iesaka lietot kopā ar sinemetu, tādējādi ļaujot par 30% samazināt tā devu un līdz ar to arī tā blakusparādības.
Ja salīdzinām ar neselektīvajiem MAO inhibitoriem, selegilīns neizraisa t. s. "siera efektu" - vienu no nopietnākajām MAO inhibitoru izraisītām blakusparādībām Neselektīvie MAO inhibitori potencē simpatomimētiskās vielas - sierā, raugā, aknās, pupās u. c. produktos esošā tiramīna presoro efektu un izraisa bīstamu hipertensiju. Selegilīns nekavē ar uzturu uzņemtā tiramīna šķelšanu. Turklāt selegilīns, lietots reizē ar levodopas preparātiem, mazina to izraisīto "sākšanas-beigšanas efektu" (slimnieka grūtības iesākt vai arī beigt kādu darbību). Selegilīns pavājina arī ar levodopas devas samazināšanu saistītās parādības, kā arī rīta akinēziju. Selegilīns kā monoterapijas līdzeklis nav pietiekami efektīvs smagāku parkinsonisma formu gadījumā un slimniekiem ar hiperkinēziju.
Pēdējā laikā to sekmīgi izmanto Alcheimera slimības ārstēšanā. Selegilīna lietošanas gadījumā jāņem vērā tā metabolisms - tā metabolīti ir L-amfetamīns un L-metamfetamīns, kas arī izskaidro simpatomimētisko stimulantu izraisītās blakusparādības.
Rasagilīns daudz spēcīgāk kavē MAO- B, tam ir arī neiroprotektīva darbība, un tas kavē Parkinsona slimības progresēšanu (ADAGIO pētījums). Tā metabolisms atšķiras no selegilīna metabolisma, tāpēc tas mazāk rada asinsspiediena paaugstināšanos, miega traucējumus un eiforiju.
Kā pēdējos sasniegumus parkinsonisma ārstēšanā var minēt klīniskās izpētes stadijā atrodošos dopamīna atpakaļsaistīšanas inhibitoru (DASI) brazofensīnu (1999), MAO-B inhibitorus lazabemīdu (1999) un rasagilīnu (1999), dopamīnagonistu piribedilu (2001), kā arī neiroprotektoru riluzolu (NMDA/glutamātreceptoru antagonists), ko jau 1995. gadā sāka izmantot arī amiotrofās laterālsklerozes ārstēšanā. Uzskata, ka riluzols šīs slimības gadījumā kavē glutamāta atbrīvošanos un līdz ar to samazina tā hiperstimulācijas izraisīto neirotoksiko darbību, kā rezultātā iepriekš attīstījusies skeleta muskulatūras atrofija.
Pretparkinsonisma līdzekļu lietošanas principi
Pretparkinsonisma līdzekļu lietošanā jāievēro pamatlikums, ka terapija jāsāk ar mazām devām un to nedrīkst pārtraukt pēkšņi. To neievērojot, var pastiprināties parkinsonisma simptomātika, attīstīties psihozes un akinētiskas krīzes vai pat neiroleptiskais sindroms. Akinētiskās krīzes gadījumā palīdz amantadīna infūzijas.
Parkinsona slimības racionālas farmakoterapijas rekomendācijas
Terapiju vispirms sākt ar:
- selegilīnu, kura lietošana ir pamatota rigiditātes, akinēzijas gadījumā, kopā ar levodopu, ja novēro simptomu mirdzēšanu, "on-off" fenomena gadījumā;
- amantadīnu- akinēzijas, hipokinēzijas un rigiditātes gadījumā; var kombinēt ar holīnlītiskiem līdzekļiem, levodopu un selegilīnu;
- dopamīna agonistiem:
- bromokriptīnu (reducē rigiditāti, hipokinēziju, nekoriģē trīci, maznozīmīgs kā monoterapija);
- pramipeksolu- (reducē hipokinēziju, rigiditāti un efektīvi mazina trīci, slimības sākuma stadijā izvēlas kā monoterapiju);
- holīnlītiskiem līdzekļiem: triheksifenidilu, biperidēnu. Tos izmanto monoterapijā vai kopā ar amantadīnu vai levodopu, tie mazina rigiditāti un akinēziju, hipokinēziju.
Sākumā šos preparātus nepieciešams titrēt - nozīmēt mazas devas, tās pakāpeniski palielinot un ar minimālām devām sasniegt maksimālo terapeitisko efektu. Sākumā var nozīmēt kā monoterapiju vai savstarpēji kombinēt.
Slimības izteiktās formas gadījumā, ja nav pietiekami efektīvi pirmās izvēles preparāti, izvēlas levodopas preparātus (jāsāk ar mazām devām, vajadzības gadījumā pakāpeniski palielinot):
- sinemets (levodopa + karbidopa), madopārs (levodopa + benserazīds). Tie ir efektīvi pie rigiditātes, trīces, posturālas nestabilitātes, lai samazinātu "off" fenomena laiku. Tos var kombinēt ar holīnlītiskiem līdzekļiem, dopamīna agonistiem, amantadīnu un selegilīnu;
- entakapons tiek izmantots smagu parkinsonisma formu ārstēšanai.
Nākotnes perspektīva - izpētes stadijā
- Gēnu terapija- tiek ievadīts nekaitīgs vīruss, kas strādā kā gēna nesējs smadzeņu daļā subtalāmiskajā kodolā, kur tas stimulē enzīma glutamātskābes dekarboksilāzes veidošanos, kas savukārt katalizē GASS veidošanos. GASS darbojas kā tiešais pārlieku lielās aktivitātes nomācējs subtalāmiskajā kodolā.
- No glijas šūnām atvasinātā neirotrofikas faktora (Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor GDNF; tam tiek pieskaitīti vairāki ligandi: neurturīns, artemīns, persefīns) infūzijas bazālajos ganglijos, izmantojot ķirurģiski ievadītus katetrus. GDNF ir neliels proteīns, kas izteikti pasargā daudzus neironu apakštipus no bojāejas. Visizteiktākā GDNF īpašība ir spēja pasargāt dopamīnerģiskos un motoros neironus no bojāejas (tieši šīs ir tās neironu populācijas, kas iet bojā Parkinsona slimības gadījumā). Daudzu bioķīmisku reakciju rezultātā tiek stimulēta L-dopas veidošanās.
- Ar gēnu inženierijas metodi iegūtu cilmes šūnu implantācija, kā rezultātā tiek sekmēta dopamīna veidošanās. Otrs variants ir cilmes šūnas, kas transformējas par dopamīnu ražojošām šūnām.
- Dopamīna ražojošo šūnu transplantācija.
- Botulotoksīna injekcijas.
