Pretdiabēta medikamenti. Iedarbība ārpus glikozes metabolisma

Pasaulē aizvien pieaug 2. tipa cukura diabēta (CD) izplatības biežums, tāpēc palielinās arī risks kardiovaskulāru slimību (KVS) attīstībai un pāragra mirstība. Tas rada izaicinājumu veselības aprūpei visā pasaulē. Kā izvēlēties vispiemērotāko medikamentu, ņemot vērā medikamenta darbības nianses un ietekmi dažādās orgānu sistēmās? Rakstā aplūkojam pretdiabēta medikamentu ietekmi uz ne–glikozes metabolismu un to iedarbību organismā. Pretdiabēta medikamentu grupu darbības mehānismi, ieguvumi, blaknes un trūkumi, kā arī citas īpašības apkopotas tabulā.

Biguanīdi

Biguanīdu grupas pārstāvi metformīnu American Diabetes Association un European Association of the Study of Diabetes vadlīnijās un rekomendācijās uzskata par pirmās izvēles medikamentu 2. tipa CD ārstēšanā. Metformīns samazina glikozes sintēzi aknās, aktivējot AMF aktivēto proteīnkināzi aknu glikoneoģenēzes procesā. Lai gan metformīnu lieto plaši, tā darbības mehānisms nav vēl pilnībā atklāts. [2]

Pierādījumi liecina, ka metformīna lietošana atjauno arī olnīcu funkciju policistisko olnīcu sindroma (PCOS) gadījumā, samazina taukainās hepatozes risku, kā arī samazina ar 2. tipa CD saistīto mikrovaskulāro un makrovaskulāro komplikāciju risku. Metformīna lietošana nesen ieteikta arī onkoloģiskiem pacientiem, gestācijas diabēta pacientēm, kā arī profilakses nolūkā prediabēta grupās. [2]

Iedarbība uz kardiovaskulāro sistēmu

KVS mirstības samazināšanās, lietojot metformīnu, salīdzinot ar placebo un citām aktīvajām vielām, pierādīta vairāk nekā 30 klīnisko pētījumu meta–analīzē. [3] Pētījumā UKPDS iegūtie rezultāti liecina, ka metformīna lietošana par 42 % samazina ar CD saistīto mirstību un par 36 % — kopējo mirstību. Interesanti, ka pētījumā metformīns tika lietots primārajā profilaksē, tā labvēlīgā ietekme novērota pēc tā lietošanas vidēji 10,7 gadus. [4; 5; 6]

Šie metformīna labvēlīgās iedarbības mehānismi pilnībā nav izprasti, taču ietver, piemēram, samazinātu kardiomiocītu apoptozi, palielinātu kardiomiocītu metabolisma pielāgošanos išēmijas apstākļos un papildu aizsardzību pret sirds mazspējas attīstību. [2]

Policistisko olnīcu sindroms

PCOS ir biežs stāvoklis endokrinoloģijā un ginekoloģijā, tas attīstās 5—15 % sieviešu reproduktīvā vecumā. Insulīna rezistence ir bieža, taču ne obligāta PCOS gadījumā, tāpēc insulīna sensibilizētāji piedāvāti kā farmakoloģiska terapija sievietēm ar palielinātu ķermeņa masu un ar insulīna rezistenci. Meta–analīzē par 31 klīnisko pētījumu pierādīts, ka metformīna lietošana var veicināt ovulāciju, stabilizēt menstruālo ciklu un pazemināt androgēna līmeni serumā. [7]

Onkoloģiskās slimības

Nesenā pētījumā apstiprināts, ka 2. tipa CD pacientiem ir palielināts risks onkoloģisko slimību attīstībai — īpaši krūts, resnās zarnas, priekšdziedzera, nieru un aizkuņģa dziedzera vēža. [8] Pētījumi liecina, ka metformīna lietošana samazina neoplastisko procesu attīstības biežumu un mirstības biežumu onkoloģiskas slimības dēļ. [9; 10] Turklāt būtiski, ka metformīna lietošana saistīta ar relatīvā riska samazināšanos priekšdziedzera, krūšu un aizkuņģa dziedzera vēža gadījumā. [11]

Sulfonilurīnvielas grupas medikamenti

Sulfonilurīnvielas (SU) grupas medikamentu darbības mehānisma pamatā ir insulīna sekrēcijas palielināšana aizkuņģa dziedzera bēta šūnās. To lietošana efektīva gadījumos, kad vēl funkcionē insulīnu producējošās bēta šūnas. Aktīvo vielu nereti kombinē ar metformīnu un/vai ar TZD medikamentiem, tā ir alternatīva tiem CD pacientiem, kas nevar lietot metformīnu. Par SU izrakstīšanu pacientiem diskutēts dažādās vadlīnijās.

Par trūkumu SU grupas medikamentu lietošanā uzskatīts svara pieaugums, kā arī būtiski palielinātais hipoglikēmijas risks, taču pierādīta laba efektivitāte HbA1c samazinājumā. [12; 13] Pētījuma UKPDS rezultāti norāda, ka pacientiem, kas lietoja SU, būtiski samazinājās mikrovaskulāro komplikāciju risks (īpaši oftalmoloģisko, nefroloģisko). Kaut arī tas ir būtisks ieguvums, apmēram pusei CD pacientu trīs gados un lielākajai daļai pacientu deviņos gados pasliktinājās CD kompensācija, pavājinoties bēta šūnu funkcijām. [14]

Lai gan SU grupas medikamentiem ir trūkumi, tomēr blaknes pētītas plaši un drošums apstiprināts, tie simpatizē speciālistiem, kam jāņem vērā jauno pretdiabēta medikamentuiespējamās blaknes un vēl neatklātie lietošanas drošuma aspekti, turklāt SU grupas medikamentu cena ir pacientiem draudzīga. Visi šie argumenti jāņem vērā, ordinējot SU grupas medikamentus.

Tiazolidīndioni

TZD palielina insulīna jutību, iedarbojoties tauk-audos, muskuļos un aknās, palielinot glikozes patēriņu un samazinot glikozes produkciju. [15; 16] Mehānisms, kā šis efekts tiek realizēts, nav līdz galam precīzi izskaidrots.

Iedarbība uz kardiovaskulāro sistēmu

Lai arī pierādīts, ka TZD uzlabo KVS riska faktoru stāvokli (starp tiem ir dislipidēmija, iekaisuma marķieri, asinsvadu gludās muskulatūras proliferācija, asinsvadu reaktivitāte, endotēlija funkcija, miega artērijas intima media biezums, aterosklerozes progress koronāro asinsvadu intravaskulārā ultrasonogrāfijā), [17; 18; 19; 20; 21; 22] dati par to efektivitāti KV notikumu mazināšanā nav tik pārliecinoši un izteiktas bažas par blakņu attīstības biežumu.

TZD efekts uz KV notikumiem varētu būt atkarīgs no PPAR γ aktivācijas. [23]

Lipīdi

Roziglitazona un pioglitazona efekts uz lipīdu spektru atšķiras. Lielākajā daļā pētījumu konstatēts, ka labāku lipīdu profilu nodrošina pioglitazons. [24; 25] Dati no sešu pētījumu analīzes liecina, ka ZBL H līmenis saglabājās stabils, lietojot pioglitazonu, bet, lietojot roziglitazonu, paaugstinājās 8—16 % robežās. [24] ABL H līmenis par apmēram 10 % paaugstinājās gan tiem, kas lietoja pioglitazonu, gan tiem, kas lietoja roziglitazonu.

Roziglitazons

Pētījumu meta–analīzēs par roziglitazonu ir negatīvi vai neitrāli dati par ietekmi uz miokarda un citu sirds struktūru stāvokli. [26; 27; 28; 29] Piemēram, 42 pētījumu meta–analīzē par roziglitazonu novērota miokarda infarkta biežuma palielināšanās, salīdzinot ar kontroles grupu (kontroles grupā pacienti lietoja placebo, metformīnu, SU vai insulīnu). [26] Konstatēts, ka miokarda infarkta risks palielinājās tiem, kas lietoja roziglitazonu; arī mirstība sirds mazspējas un visu cēloņu dēļ pētījumos ir lielāka tiem, kas lietoja roziglitazonu, nekā tiem, kas lietoja pioglitazonu. [30; 31; 32]

Pētījumā RECORD par tieši roziglitazona efektu uz KV notikumiem konstatēja, ka, lietojot roziglitazonu, palielinās neletālas un letālas sirds mazspējas risks.

Pioglitazons

Pētījumos pierādīts, ka pioglitazona KV notikumu profils nav tāds pats kā roziglitazonam. [33] Tā KVS efekti padziļināti pētīti pētījumā PROactive, kurā piedalījās 5238 pacienti. Pētījums pārtraukts priekšlaikus, jo pioglitazona grupā būtiski mazinājās visu cēloņu mirstība, miokarda infarkta, insulta biežums. Arī stenokardijas biežums pioglitazona grupā bija mazāks.

Ķermeņa masas pieaugums

Visi TZD veicina svara palielināšanos. Efekts atkarīgs no devas un laika, tā pamatā ir šķidruma aizture. Nelielā pētījumā konstatēts, ka pioglitazona 12 nedēļas ilga lietošana radīja šķidrumu akumulāciju 2,4 litru apjomā (vidējais ķermeņa masas pieaugums pacientiem bija 3,1 kg). [34] Svara palielināšanās pamatā varētu būt arī TZD inducēta PPAR γ aktivācija CNS. [35] Tāpat ķermeņa masas pieauguma pamatā varētu būt jaunu adipocītu proliferācija.

Šķidruma aizture

TZD aktivē PPAR γ, savukārt tas nefronos veicina nātrija reabsorbciju nātrija kanālos. [36]

Sirds mazspējas riska dēļ Amerikas Sirds slimību asociācija (AHA) kopā ar ADA 2003. gadā publicēja dokumentu par tiazolidīndionu lietošanu, šķidruma aizturi un sirds mazspēju. [37]

Kaulu minerālais blīvums

Iegūti pierādījumi, ka TZD mazina kaulu minerālo blīvumu un palielina lūzumu risku, īpaši sievietēm. [38] Kaulu masas zudums saistīts ar adipocītu skaita pieaugumu kaulu smadzenēs, tas saistīts ar roziglitazona aktivēto PPAR γ, kas svarīgs kaulu smadzeņu adipocītu attīstībai. Arī pētījumos par pioglitazonu tāpat novērots palielināts lūzumu risks.

Urīnpūšļa vēzis

Lai arī nav datu par roziglitazona saistību ar palielinātu vēža risku, šāds risks pastāv, lietojot pioglitazonu. Pētījumā PROactive urīnpūšļa vēzis attīstījās 14 pacientiem, kas lietoja pioglitazonu, placebo grupā tas attīstījās pieciem pacientiem. [38]

Dipeptidilpeptidāzes–4 inhibitori (DPP–4)

Šīs grupas medikamenti inhibē enzīmu DPP–4, [39] kas atrodams uz visu šūnu virsmām, tas deaktivē dažādus bioaktīvus peptīdus, piemēram, GIP un GLP–1; šā enzīma kavēšana ietekmē glikozes līmeni ar vairāku mehānismu starpniecību.

Iedarbība uz kardiovaskulāro sistēmu

Pieaug pētījumu skaits, kur izzināta DPP–4 inhibitoru iedarbība uz KVS. Dati liecina, ka īslaicīga DPP–4 inhibitoru lietošana nepalielina koronāras sirds slimības risku, tomēr iespējams, ka dažu šīs grupas medikamentu lietošana ilgtermiņā varētu palielināt sirds mazspējas risku. Pētījumos ar 18—36 mēnešus ilgu novērošanu konstatēts:

• saksagliptīna lietošana KV notikumu risku samazina ne vairāk kā placebo (7,3 % pret 7,2 %); [40]
• alogliptīns pret placebo — līdzīgi dati (11,3 % pret 11,8 %); [41]
• sitagliptīns pret placebo — līdzīgi dati (11,4 % pret 11,6 %). [42]

Šajos pētījumos iegūti atšķirīgi dati attiecībā uz sirds mazspēju. Sistemātiskos pētījumu pārskatos un meta–analīzēs, kur izzināta saistība starp DPP–4 inhibitoriem un sirds mazspējas iznākumu, ziņots, ka DPP–4 inhibitori sirds mazspējas iznākumu ietekmē tāpat kā placebo, un iegūti dati, ka DPP–4 inhibitoru lietošana sirds mazspējas stāvokli pasliktinātu. [43] Tomēr ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) iesaka pārtraukt saksagliptīna un alogliptīna lietošanu gadījumā, ja pacientam attīstās sirds mazspēja. [44] Retrospektīvā pētījumā, kur pacienti novēroti 1—3 gadus, nav pierādīts, ka saksagliptīna vai sitagliptīna lietotāji biežāk būtu stacionēti sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar datiem par citu medikamentu lietotāju stacionēšanu (piem., SU, pioglitazons, insulīns). [45; 46]

Lietošana nieru slimības gadījumā

DPP–4 inhibitori detalizēti pētīti arī CD pacientiem ar HNS, vairākos pētījumos pierādīts, ka to lietošana ir droša un efektīva dialīzes pacientiem un pacientiem ar GFĀ < 30 ml/min. [47; 48; 49]

Citi apsvērumi

Imūnā sistēma

Lai arī DPP–4 inhibitori ir relatīvi specifiski GLP–1, ilgtermiņa DPP–4 inhibēšanas efekts uz citiem DPP–4 substrātiem nav precīzi zināms. Izteiktas bažas par krustenisku reakciju ar citiem DPP–4 substrātiem, īpaši kontekstā ar imunitāti, lai gan klīniskos pētījumos tas nav pierādīts. Nelielā meta–analīzē par sitagliptīnu un vildagliptīnu secināts, ka to lietošana nedaudz palielina nazofaringīta, urīnceļu infekciju un galvassāpju attīstības risku. [50]

Aizkuņģa dziedzeris

Ziņots par akūta pankreatīta gadījumiem, kas attīstās CD pacientiem, kuri lieto DPP–4 inhibitorus, tomēr šobrīd nepietiek datu, lai domātu par cēlonisku saistību. Novērojuma pētījumos dati par pankreatīta biežuma pieaugumu atšķiras. [51; 52] Pētījumu meta–analīzēs palielināts risks nav konstatēts. [53; 54]

Publicēti ziņojumi par palielinātu subklīniska aizkuņģa dziedzera iekaisuma, aizkuņģa dziedzera risku un neiroendokrīno audzēju risku tiem, kuri lietoja sitagliptīnu [55; 56], tomēr cēloniska saistība arī šajā gadījumā nav pierādīta.

SGLT2 inhibitori

SGLT2 receptori atrodas nieru proksimālajos tubuļos un atbild par apmēram 90 % glikozes resorbcijas. SGLT2 inhibitori veicina glikozes ekskrēciju un tādējādi pazemina glikozes līmeni asinīs. Glikozes līmeni pazeminošais efekts nav atkarīgs no insulīna (bēta šūnu funkcijas un insulīnjutības). SGLT2 inhibitori pazemina asinsspiedienu un samazina svaru. [57]

Iedarbība uz kardiovaskulāro sistēmu

Vairākos pētījumos izzināta SGLT2 inhibitoru ietekme uz KVS riska faktoriem. [58] Sistēmiskos pārskatos par empagliflozīnu, dapagliflozīnu un kanagliflozīnu pacientiem novēroja sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos (no ‑1,3 līdz ‑7,3 mmHg st. iepretī no +0,2 līdz +0,11 mmHg st. kontroles grupā). [59]

Pētījumā par empagliflozīnu pacientiem ar KVS pēc trīs gadu lietošanas perioda novērota būtiska KV notikumu biežuma samazināšanās tiem, kas lietoja empagliflozīnu, salīdzinot ar pacientiem placebo grupā. [60]

Mikrovaskulārie efekti

Nav daudz pētījumu, kur analizēti SGLT2 inhibitoru mikrovaskulārie efekti. Empagliflozīna pētījumā mikrovaskulārās komplikācijas (piem., tīklenes fotokoagulācijas, ar diabētu saistīts aklums, nefropātijas pasliktināšanās) empagliflozīna grupā attīstījās retāk nekā placebo grupā (14 % pret 20,5 %). Samazinājuma pamatā bija tas, ka empagliflozīna lietošana mazina proteinūrijas progresu līdz makroalbuminūrijai, palēnina kreatinīna līmeņa paaugstināšanos, aizkavē nieru aizstājterapijas nepieciešamību un mirstību nieru slimību gadījumā. [61] Šis efekts, visticamāk, ir daudzfaktoru. Pētījums notika salīdzinoši neilgi, un glikozes līmenis pazeminājās ne tik būtiski, lai tieši glikozes līmeņa pazemināšanu uzskatītu par skaidrojumu, kāpēc empa-gliflozīns labvēlīgi ietekmē nieru funkciju.

Šobrīd nav zināms, vai arī citi SGLT2 inhibitori iedarbojas līdzīgi.

Ķermeņa masas samazināšanās

SGLT2 inhibitori veicina svara samazināšanos. 12 nedēļas ilgos pētījumos par dapagliflozīnu, kanagliflozīnu, empagliflozīnu novērots svara zudums vidēji 2—3 kg. [61]

Glikagonam līdzīgā peptīda–1 (GLP–1) receptoru agonisti

Kas ir GLP–1?

Glikozes homeostāze atkarīga no vairāku hormonu mijiedarbības: insulīna, glikagona, gastrointestināliem peptīdiem (piem., GLP–1, GIP). Šo peptīdu izmainīts līdzsvars var veicināt CD attīstību. GLP–1 glikozes homeostāzē rāda inkretīnu efektu — perorāla glikoze uz insulīnu iedarbojas vairāk stimulējoši nekā glikozes intravenoza ievade. [62] Šo efektu modulē vairāki gastrointestināli peptīdi, īpaši GLP–1, kuri atbrīvojas ēšanas laikā un stimulē insulīna sintēzi un sekrēciju, kas nenotiek, ja ogļhidrātus organismā ievada intravenozi.

GLP–1 veidojas tievajās zarnās, izdalās kā reakcija uz pārtikas uzņemšanu. [63] GLP–1 piesaistās pie attiecīgā receptora (tie atrodas dažādos audos: aizkuņģa dziedzera bēta šūnās, aizkuņģa dziedzera izvados, kuņģa gļotādā, nierēs, plaušās, ādā, imūnās sistēmas šūnās, hipotalāmā). GLP–1 iedarbojas, stimulējot no glikozes atkarīgā insulīna atbrīvošanos no aizkuņģa dziedzera šūnām. [62] Tam ir arī citi efekti:

• palēnina kuņģa iztukšošanos, [64]
• inhibē neadekvātu glikagona atbrīvošanos pēc maltītes, [63; 65]
• samazina ēdiena daudzuma uzņemšanu. [63]

Sintētiskie GLP–1 agonisti ir rezistenti pret dažādu enzīmu (piemēram, DPP–4) iedarbību, tāpēc tie organismā ir aktīvi ilgāku laiku un klīniski ir ar nozīmīgu efektu.

Iedarbība uz kardiovaskulāro sistēmu

Vairākos pētījumos izzināti KVS rezultāti CD pacientiem, kas lietoja GLP–1 agonistus. Pacientiem, kas lietoja liraglutīdu un semaglutīdu, pētījumos iegūti dati par KVS riska mazināšanos, salīdzinot ar placebo. Savukārt, ja CD pacienti ar sirds mazspēju lieto liraglutīdu, tas neietekmē sirds mazspējas iznākumu. Salīdzinot ar placebo, liksisenatīds neietekmē KVS iznākumus. Atšķirīgie pētījumu rezultāti skaidrojami ar medikamentu atšķirīgajām īpašībām (piem., farmakokinētika, glikozes līmeni pazeminošais efekts) un var būt saistīti ar atšķirībām pētījumu plānojumā un pacientu atlasē.

Liraglutīds

Pētījumā par liraglutīdu piedalījās 9340 pacienti ar 2. tipa CD (HbA1C vidēji 8,7 %) un vismaz vienu KVS, ja vecums bija > 50 gadu (ap 80 % anamnēzē bija miokarda infarkts, insults vai HNS), un vismaz vienu KVS riska faktoru, ja vecums bija > 60 gadiem (piem., hipertensija, mikroalbuminūrija). Šiem pacientiem ordinēja liraglutīdu vai placebo. [66] Pēc 3,8 gadu ilga novērošanas perioda konstatēja, ka nopietni kardiovaskulārie notikumi retāk attīstījušies pacientiem, kas lietoja liraglutīdu (10 % pret 14,9 % placebo grupā). Citā līdzīgā (liraglutīds pret placebo) pētījumā piedalījās 300 pacienti, kam diagnosticēta sirds mazspēja un samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija; šiem pacientiem liraglutīda lietošana slimības iznākumu neietekmēja. [67]

Semaglutīds

Pētījumā par semaglutīdu piedalījās 3297 pacienti > 50 gadu vecumā ar pierādītu sirds un asinsvadu sistēmas slimību, sirds mazspēju vai HNS un pacienti > 60 gadu vecumā ar vismaz vienu KVS riska faktoru. Pacientiem ordinēja placebo vai semaglutīdu. [68] Pēc divus gadus ilgas novērošanas pacientiem, kas lietoja semaglutīdu, kardiovaskulārie notikumi attīstījās retāk nekā placebo grupā (6,6 % pret 8,9 %).

Liksisenatīds

Pētījumā par liksisenatīdu piedalījās 6068 pacienti ar 2. tipa CD un miokarda infarktu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ pēdējās 180 dienās. Pacientiem ordinēja liksisenatīdu vai placebo. [69] Pēc 25 mēnešus ilga novērošanas perioda konstatēja, ka KV notikumi liksisenatīda un placebo grupās attīstījušies līdzīgi bieži (13,4 % pret 13,2 %).

Ķermeņa masas samazināšanās

Svara samazināšanās pamatā ir GLP–1 palēninošā ietekme uz kuņģa iztukšošanos un ietekme uz galvas smadzeņu apetītes regulācijas centru. Sistēmiskā pētījumu pārskatā par 17 pētījumiem ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa, kuros GLP–1 agonisti (eksenatīds, liraglutīds, albiglutīds, taspoglutīds, liksisenatīds) salīdzināti ar placebo vai citu aktīvo vielu (insulīnu, DPP–4 inhibitoru, TZD, SU), pacientiem, kas lietoja GLP–1 agonistus, 30 nedēļas ilgā novērošanas periodā konstatēja svara zudumu par 1,5—2,5 kg. [70]

Svara samazināšanās apstiprināta arī 21 pētījuma meta–analīzē, kur GLP–1 agonisti salīdzināti pret placebo pacientiem ar lieko svaru ar un bez CD. [71] Svara samazināšanos konstatēja visos pētījumos un neatkarīgi no tā, vai pacientam ir/nav CD; vidējais svara zudums bija 2,8—3,2 kg.