Polinozes ārstēšanas iespējas

Simptomi

Polinozes (siena drudzis, sezonāls alerģisks rinīts, alerģisks rinokonjunktivīts) pirmās izpausmes biežāk vērojamas pēc divu gadu vecuma (15% gadījumu līdz 7 gadu vecumam), tomēr slimība var attīstīties jebkurā vecumā (80% līdz 20 gadu vecumam). [2]

Polinozes simptomu parādīšanās atkarīga no alerģiju izraisošo ziedputekšņu koncentrācijas gaisā. Pacientam var būt alerģija pret vienu vai vairākiem ziedputekšņu veidiem, tāpēc slimības izpausmju ilgums dažādiem pacientiem variē, tas var būt visu ziedputekšņu sezonu - no agra pavasara līdz vēlam rudenim.

Latvijā visbiežāk novērojama alerģija pret šādiem ziedputekšņiem: pavasarī - alkšņa, bērza, lazdas, pieneņu, ozola; vasarā - graudzāļu (timotiņa, kamolzāles, skarenes); vasaras beigās - vībotnes, vērmeles. [3]

Polinozei raksturīgie simptomi:

• ūdeņaini izdalījumi no deguna;
• šķaudīšana;
• kņudēšana, nieze degunā;
• aizlikts deguns;
• 70% pacientu ir acu simptomi:
  • asarošana, nieze, dedzinoša sajūta,
  • acu apsārtums, injicētas sklēras,
  • periorbitāla tūska, apsārtums.
• Citi simptomi: kasīšanās sajūta kaklā, aukslēju apvidū, ausīs; sinusīts; galvassāpes, kas saistītas ar deguna blakusdobumu tūsku un iekaisumu; miega traucējumi, nogurums; smaržas un garšas zudums; bērniem: tumši loki zem acīm, aizlikts deguns, kas var veicināt vidusauss iekaisuma attīstību, alerģiskais "salūts".

Eiropā 71% pacientu ir gan deguna, gan acu simptomi, līdz 33% gadījumu tie no rit vidēji smagi vai smagi. [1]

Sezonāls AR bieži saistīts ar sezonālu bronhiālu astmu, kas ievērojami palielina elpceļu hiperreaktivitāti, veicina astmas uzliesmojuma attīstību. [1] Šo saistību izskaidro ar vienotu alerģiska elpceļu iekaisuma slimību. [4]

Klasifikācija

ARIA (Allergic Rhinitis and It's Impact on Asthma) klasifikāciju izmanto, lai izvērtētu AR smaguma pakāpi un pacientam individuāli piemērotu atbilstīgu terapiju:

• persistējošs alerģisks rinīts: simptomi ≥4dienām nedēļā vai ≥4nedēļām;
• intermitējošs alerģisks rinīts: simptomi;
• vidēji smags/smags alerģisks rinīts, novērojams viens vai vairāki no kritērijiem:traucēts miegs; traucētas dienas aktivitātes, sports, atpūta; traucēts darbs vai mācīšanās; traucējoši simptomi;
• viegls: netraucēts miegs; netraucētas dienas aktivitātes; neietekmē darbu un mācības; nav traucējošu simptomu.

Patoģenēze

AR ir daudzfaktoru slimība, nozīme ir ģenētiskai predispozīcijai, apkārtējās vides nelabvēlīgai ietekmei un ilgstošai alergēnu iedarbībai. Slimības patoģenēzes pamatā ir alerģiska reakcija, kas vienmēr skar deguna gļotādu, bieži acu, Eistahija kanāla, vidusauss, deguna blakusdobumu un rīkles gļotādu.

Polinoze noris kā pirmā tipa alerģiska reakcija, kam raksturīga agrīnā un vēlīnā fāze. Uzņēmīgiem indivīdiem pēc pirmās saskar­smes ar alergēnu veidojas jutīgums, ko raksturo specifisku imūnglobulīnu E (IgE) antivielu veidošanās pret attiecīgo alergēnu. Atkārtotas saskarsmes gadījumā šis alergēns saistās ar specifiskajiem IgE tuklo šūnu virspusē, veicinot šūnu degranulāciju. Atbrīvojas virkne bioloģiski aktīvu vielu (histamīns, leikotriēni, prostaglandīni, trombocītu agregācijas faktors u.c.), veicinot simptomu tūlītēju attīstību (nieze, šķaudīšana, rinoreja).

Citokīni un mediatori, kas atbrīvojas imūnās atbildes agrīnās fāzes laikā, veicina arī iekaisuma veidošanos nākamo 4-8 stundu laikā, veidojot alerģiskās reakcijas vēlīno fāzi, kam raksturīga gļotādas infiltrācija ar neitrofilajiem, eozinofilajiem leikocītiem, limfocītiem, makrofāgiem. Vēlīnās fāzes galvenā klīniskā izpausme ir aizlikts deguns.

Alerģisko reakciju norisē liela nozīme ir T helperu 2. tipa (Th2) šūnām, kas izdala dažādus citokīnus (IL3, IL4, IL5, IL13), stimulē B limfocītu producēto IgE veido ša nos, tuklo šūnu un eozinofilo leikocītu attīstību, veicinot alerģiska iekaisuma attīstīšanos. [2]

Konjunktivīta simptomi polinozes gadījumā veidojas divējādi: no tiešas alergēnu iedarbības acs gļotādā un lokālas tuklo šūnu degranulācijas vai kā reakcija uz degunā notiekošo alerģisko iekaisumu nazo-okulāra refleksa dēļ. [1]

Diagnostika

Polinozes diagnostikā galvenā nozīme ir anamnēzei, kā arī tam, vai ir efekts uz terapiju, līdztekus izvērtējot fizikālo atradi, īpaši deguna gļotādu, starpsienu, gliemežnīcas, sekrētu. [14]

Alerģiskiem pacientiem deguna gļotāda ir pelēcīgi sārtā vai zilgana, pietūkusi. Akūtas alerģijas gadījumā izdalījumi parasti ir šķidri, caurspīdīgi, bet pacientiem ar hronisku alerģiju tie pārsvarā ir biezi, bālgani.

Visos neskaidros gadījumos un alergēnu precizēšanai jāveic alergotesti. [14] Ādas dūriena testi ir pirmās izvēles metode, kā alternatīvu var izmantot alergēnu specifisko IgE noteikšanu asinīs. Ādas dūriena testi ir jutīgāki, lētāki, vieglāk veicami, tie sniedz ātru atbildi gan ārstam, gan pacientam. [4]

Terapija

Mērķis polinozes ārstēšanā ir atvieglot un novērst simptomu attīstību. Tie ir profilaktiski pasākumi (izvairīšanās no alergēniem, piemēram, turēt aizvērtus logus, īpaši no rīta (laukos) un vakaros (pilsētās); ārā valkāt saulesbrilles; nenest istabā plaukstošus zarus), farmakoterapija un alergēnu specifiska imūnterapija. Pacientiem bieži vien jāsaņem kombinēta terapija ar vairākām ārstēšanas metodēm. Preparātu izvēli nosaka slimības smaguma pakāpe un terapijas efektivitāte.

Medikamentozā terapija

Polinozes terapijā galvenie izvēles medikamenti ir antihistamīni un intranazālie glikokortikoīdi (INGK).

Vieglas slimības gaitas gadījumā rekomendē otrās un trešās paaudzes antihistamīnus vai INGK. Vidēji smagas un smagas slimības norises gadījumā vai tad, kad pacientam dominējošais simptoms ir aizlikts deguns, INGK ir pirmās izvēles medikamenti (skat. 1. attēlu). [1]

Antihistamīni

Gan AR, gan arī citu alerģisko slimību patoģenēzē liela nozīme ir mediatoram histamīnam, ko izdala tuklās šūnas un bazofilie leikocīti. Zināmi četri galvenie histamīna receptori: H1, H2, H3, H4. Alerģisko slimību gadījumā vislielākā nozīme ir H1 receptoriem, neliela - H2 receptoriem. [5]

Antihistamīno līdzekļu darbības mehānisms vēl tiek pētīts. Uzskata, ka tie darbojas nevis kā H1 receptoru blokatori, bet kā inversie agonisti. Tas nozīmē, ka uz šūnas H1 receptoriem nedarbojas ne histamīns, ne antihistamīni, H1 receptori ir līdzsvarotā stāvoklī, t.i., to aktīvo un neaktīvo formu darbības aktivitāte ir vienāda. Histamīns saistās pie H1 receptoru aktīvās formas, aktivējot šūnu, turpretī antihistamīni saistās pie H1 receptora neaktīvās formas, stabilizē to, tādējādi kavējot histamīna inducēto šūnu aktivitāti. Tas, kā norisinās histamīna inducēto šūnu stimulācija, atkarīgs no attiecības starp histamīna un H1 antihistamīnu daudzumu (skat. 2. attēlu). [6]

Pēdējos divdesmit gados sintezēti jauni antihistamīnie līdzekļi ar augstu selektivitāti un antihistamīnu aktivitāti, ilgāku darbības laiku un minimālām sedatīvām un an tiholīnerģiskajām īpašībām. Tie ir ketotifēns, terfenadīns, loratadīns, cetirizīns, akrivastīns, ebastīns, mizolastīns. Tos sauc par otrās jeb jaunās paaudzes antihistamīniem. Izrādās, ka antihistamīnu īpašības galvenokārt ir šo savienojumu metabolītiem (metabolisms notiek aknu oksigenāzes citohroma P450 sistēmā). Sintezējot šos metabolītus kā izejvielu jauniem antihistamīnu preparātiem, pēdējos gados radīta antihistamīno līdzekļu trešā paaudze. Šie preparāti ir ārkārtīgi selektīvi, droši, praktiski nemetabolizējas organismā, tiem nav mijiedarbības ar citām zālēm. Tie ir feksofenadīns, desloratadīns, levocetirizīns. [7] Lietojot tos atļautās devās, netiek novērotas kardiotoksiskas blaknes, tomēr piesardzīgi jālieto pacientiem ar išēmiskām sirds slimībām, kardiomiopātiju. [5] Medikamentiem (piemēram, loratadīnam, desloratadīnam) ir ievērojami mazākas sedatīvās īpašības, tomēr, lietojot lielākās devās, nekā rekomendēts, šīs blakusparādības ir iespējamas. [8]

Pirmās paaudzes antihistamīnus polinozes terapijā neiesaka lietot to nelielās efektivitātes un blakņu, īpaši miegainības un kardiotoksicitātes dēļ. [4; 6]

Otrās un trešās paaudzes antihistamīni šobrīd ir pirmās izvēles medikamenti viegla līdz vidēji smaga alerģiska rinokonjunktivīta terapijā gan pieaugušajiem, gan bērniem. Medikamentiem ir ātrs darbības sākums - no 20 minūtēm līdz 2 stundām. To efektivitāte pierādīta daudzos nejaušinātos divkārši nepārredzamos placebo kontrolētos paralēlu grupu klīniskos pētījumos. Lietojot regulāri simptomu laikā un pirms saskarsmes ar alergēnu, tie efektīvi mazina šķaudīšanu, deguna niezi un tecēšanu. [4] Pētījumi liecina, ka jaunās paaudzes antihistamīni mazina aizlikta deguna simptomus, jo tiem ir pretiekaisuma darbību. [5] Tomēr tā ir stipri mazāka nekā intranazālajiem glikokortikoīdiem. [5]

Sezonāla AR un konjunktivīta simptomātiskai ārstēšanai un profilaksei pieejami lokāli antihistamīnu līdzekļi acu pilienu un deguna aerosola veidā (piemēram, azelastīna hidrohlorīds). Lai iedarbība būtu labāka, tos ieteicams lietot pirms kontakta ar alergēnu. Intranazālie antihistamīni mazina aizlikta deguna simptomus, tomēr ne tik efektīvi kā INGK. [8]

Latvijā pieejamie antihistamīnu preparāti apkopoti tabulā.

Intranazālie glikokortikoīdi

Glikokortikoīdiem ir pretiekaisuma darbība, veicinot pretiekaisuma gēnu aktivāciju un inhibējot iekaisuma gēnu transkripciju. [1]

INGK preparāti ir pirmās izvēles medikamenti pacientiem ar vidēji smagu līdz smagu slimības norisi, kā arī gadījumos, ja prevalē aizlikta deguna simptomātika. Tos izmanto gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citiem līdzekļiem, piemēram, antihistamīniem. [4]. INGK, ja tiek lietoti regulāri, vairākumā gadījumu ir visefektīvākā polinozes ārstēšanas metode. [1]

Šie preparāti mazina deguna simptomus - šķaudīšanu, niezi, rinoreju un aizliktu degunu, acu simptomus, mazina elp ceļu simptomus pacientiem ar astmu un alerģisku rinītu. [4] Pierādīts, ka INGK, lietojot AR ārstēšanai pacientiem ar bronhiālo astmu, mazina bronhu hiperreaktivitāti zāļu ziedputekšņu sezonas laikā, kā arī hospitalizāciju astmas uzliesmojuma dēļ. [2]

Pētījumos pierādīts INGK darbības pārākums deguna simptomu mazināšanā, salīdzinot ar kombinētu orālo antihistamīnu un leikotriēnu antagonistu terapiju. [4]

INGK darbība sākas vidēji pēc 12 stundām, dažiem pacientiem klīnisku efektu no vēro jau pēc 3-4 stundām. [8] INGK terapiju ieteicams sākt pirms saskarsmes ar alergēnu, jo to maksimālā iedarbība vērojama pēc dažām dienām, pat 2-3 nedēļām. [4] Lai labi iedarbotos, šie medikamenti jālieto regulāri. [14]

Pētījumos vairākkārt apstiprinājies, ka INGK ir droši, tos var lietot ilgstoši. Biežāk novērotās blaknes ir lokāls gļotādas kairinājums, deguna asiņošana, reti - deguna starpsienas perforācija. [1] Lai novērstu deguna starpsienas perforāciju, zāles jāklāj virzienā no deguna starpsienas. Sistēmiskas blaknes pieaugušajiem, kas saistītas ar hipofīzes-hipotalāma-virsnieru ass nomākumu, lietojot rekomendētajās devās, netiek novērotas. Mometazonu, flutikazona propionātu un flutikazonu fuorātu saturošos INGK preparātus droši var lietot bērniem, jo pierādīts, ka tie neietekmē augšanu. [1] Savukārt, lietojot beklametazonu, jābūt piesardzīgiem, jo ir pierādījumi, ka tie sekmē bērna augšanas aizturi. [4]

Latvijā pieejami vairāki INGK: beclomethasone, mometasone fuorate, budenoside, fluticasone propionate, fluticasone furoate.

Kromolīni

Kromolīni jeb tuklo šūnu stabilizatori ir alternatīva gadījumos, kad pacients nevar lietot INGK, tomēr mazāk efektīva terapijas metode. Kromolīni ir efektīvi AR, konjunktivīta simptomu novēršanai un tera pijai. Vislabāk tie darbojas, ja tos sāk lietot pirms AR vai konjunktivīta simptomu parādīšanās. [8] Latvijā kromolīni pieeja mi gan acu, gan deguna pilienu formā (azelastini hydrochloridum).

Šīs grupas medikamentiem novēro nelielas blaknes: lokāls kairinājums, dedzināšanas sajūta, šķaudīšana. Kromolīnus drīkst lietot grūtnieces un bērni.

Dekongestanti

Dekongestanti (piemēram, pseidoefedrīns, fenilefrīns) ir medikamenti, kas, iedarbojoties uz a adrenoreceptoriem, izraisa vazokonstrikciju un mazina aizlikta deguna simptomus pacientiem ar AR. Tie pieejami gan orāli, gan lokāli deguna pilienu formā. Šie medikamenti netiek rekomendēti AR monoterapijā, lietojami tikai īslaicīgi, ne ilgāk par 5-10 dienām, jo var izraisīt medikamentozu rinītu. [4]

Šīs grupas medikamentu ilgstoša perorāla lietošana var izraisīt bezmiegu, galvassāpes, uzbudinājumu, sirdsklauves. Tie uzmanīgi jālieto gados veciem cilvēkiem, bērniem, kā arī pacientiem ar sirds aritmijām, cerebrovaskulārām slimībām, hipertensiju, glaukomu, hipertireoīdismu. [8]

Latvijā pieejami arī medikamenti, kas satur gan dekongestantu, gan antihistamīnu (piemēram, pseudoephedrini hydrochloridum un triprolidini hydrochloridum, pseudoephedrini hydrochloridum un loratadinum). Šie preparāti vēl efektīvāk mazina aizlikta deguna simptomus. Tomēr šo medikamentu regulāra un ilgstoša lietošana nav ieteicama.

Leikotriēnu receptoru antagonisti

Leikotriēnu antagonisti ir jaunākās klases medikamenti AR terapijā. Pētījumos pierādīta šo medikamentu spēja mazināt iekaisumu, dienas un nakts simptomus AR pacientiem, kā arī uzlabot dzīves kvalitāti. [14] Uzskata, ka leikotriēnu un orālo antihistamīnu darbības efektivitāte ir līdzīga. [14] Montelukasta un orālo antihistamīnu kombinēta terapija ir efektīva sezonāla AR gadījumā. Pierādīts, ka montelukasta un loratadīna kombinēta terapija mazina acu simptomus pacientiem ar sezonālu AR. [9]

Leikotriēnu antagonistu lietošanu polinozes terapijā apsver gadījumos, kad pacients slikti panes orālos antihistamīnus un/vai INGK - vai tie nav pietiekami terapeitiski iedarbīgi, kā arī pacientiem ar sezonālu AR un astmu. [4] Latvijā pieejams montelukasts.

Omalizumabs

Omalizumabs ir monoklonāla antiviela, kas selektīvi saistās pie cirkulējošām IgE antivielām un samazina IgE daudzumu, kas var saistīties pie receptoriem tuklo šūnu, bazofilu, makrofāgu un citu šūnu virspusē, mazinot mediatoru izdali un kavējot alerģisku reakciju attīstību. Pētījumos pieaugušajiem un bērniem ar vidēji smagu līdz smagu sezonālu AR iegūtie dati liecina, ka omalizumabs mazina slimības simptomus, nepieciešamību pēc atvieglojošiem medikamentiem un uzlabo dzīves kvalitāti. [10; 14]

Iespējamās blakusparādības: sāpes injekcijas vietā, bronhospazmas, hipotensija, sinkope, nātrene un/vai angioedēma (Kvinkes tūska) kakla vai mēles apvidū.

Pašreiz vienīgā omalizumaba lietošanas indikācija ir smaga bronhiāla astma pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma. [10]

Omalizumabs ir dārgs medikaments, Latvijā pagaidām nav pieejams.

Alergēnu specifiskā imūnterapija

Alergēnu specifiskā imūnterapija (SIT) ir specifiska alergēna ekstrakta atkārtota ievadīšana, pakāpeniski palielinot devu pacientam ar IgE noteiktām alerģijām pret klīniski nozīmīgiem alergēniem, veidojot desensibilizāciju, tādējādi mazinot simptomus un novēršot slimības uzliesmojumus. [11]

SIT iespējama subkutāni vai orāli. Zem­ādas specifiskā alergēnu imūnterapija (SCIT) pirmo reizi izmantota jau 1911. gadā un ilgstoši bija SIT standarta ievades veids. 2001. gadā ARIA atzina sublingvālo specifisko alergēnu imūnterapiju (SLIT) bērniem un pieaugušajiem kā adekvātu alternatīvu metodi SCIT. [12] Mūsdienās priekšroka dodama SLIT vairāku iemeslu dēļ - tā ir vieglāk ievadāma, nav jāinjicē, var lietot mājas apstākļos, ir zemāks anafilakses riska līmenis, salīdzinot ar SCIT. [16]

SIT darbības mehānisms ir sarežģīts un nav pilnībā izpētīts. Uzskata, ka SCIT nomāc alerģiskās Th2 mediētās iekaisuma reakcijas, veicinot Th1 atkarīgo imūnās atbildes reakciju, kas dominē neatopiskiem pacientiem, veicina T regulatoro šūnu produkciju, kas izdala interleikīnu 10 (IL10). IL10 pazemina alergēn­specifisko IgE līmeni un paaugstina IgG (bloķējošo) antivielu līmeni, īpaši IgG4. [11] SLIT pagaidām nav tik daudz izpētīta kā SCIT. Pētījumi liecina, ka vairāki imūnie mehānismi abām metodēm ir līdzīgi. [12] Uzskata, ka SLIT saistīta ar eozinofilo leikocītu inhibēšanu un adhēzijas molekulu samazināšanu mērķu orgānos. [12]

Pašlaik SIT ir vienīgā slimību modificējošā iespēja alerģisko slimību gadījumā. [11] Klīniskajos pētījumos pierādīta SIT efektivitāte ne tikai sezonāla alerģiska rinokonjunktivīta, bet arī sezonālas astmas gadījumā. SCIT monosensibilizētiem pacientiem samazina polisensibilizācijas attīstību pret citiem alergēniem un bērniem, kam ir tikai AR, mazina iespēju, ka attīsties astma. [4]

SIT rekomendējama pacientiem, kam izvairīšanās no alergēniem un farmakoterapija nav efektīva, kam slimības kontrolei nepieciešamas lielas medikamentu devas un/vai kombinēta medikamentu lietošana, kam ir medikamentu blakusparādības, vai pacientiem, kas nevēlas ilgstoši būt pakļauti farmakoterapijai. [11]

Lai sāktu SIT, jābūt:

• klīniskiem datiem par alerģiju;
• dokumentētam pozitīvam alergēnu specifiskajam IgE testam (pozitīvam ādas dūrienu testam vai IgE antivielām);
• alergēnam, ko izmanto imūnterapijā, jāatbilst klīniskajiem datiem (simptomiem un specifiskajiem IgE).[12]

SLIT labi izmantojama monosensibilizētiem pacientiem, tomēr viena alergēna SLIT ir efektīva arī pacientiem ar polisensibilizāciju. [12]

SIT sastāv no 2 fāzēm: devas kāpināšanas fāzes, kuras laikā pakāpeniski tiek palielināta deva, līdz pacientam izveidojusies pietiekama tolerance pret konkrēto alergēnu, tādējādi tiek sasniegta uzturošā deva, un balstterapijas fāzes, kas ilgst vidēji 3-5 gadus. Pēc šā perioda pacientam izveidojas aizsargefekts uz ilgāku laiku, tāpēc terapiju var atcelt. [4]

SIT efektivitāte un drošība atkarīga no alergēnu ekstrakta kvalitātes. [11] Mūsdienās pieejami standartizēti alergēnu ekstrakti pret daudziem biežākajiem alergēniem.

SCIT blakusparādības var būt lokāla reakcija: apsārtums, nieze injekcijas vietā. 1-4% novēro sistēmiskas reakcijas, kas atšķiras pēc smaguma pakāpes. Letālas anafilaktiskas reakcijas ir ļoti reti, apmēram 1 pacientam no 8 miljoniem. [11]

SLIT ir drošāka metode nekā SCIT, nav novēroti letāli anafilakses gadījumi, tomēr apmēram 75% pacientu novēro lokālas orofaringeālas alerģiskas izpausmes, biežāk - devu kāpināšanas fāzes laikā. [12]

SCIT un SLIT bērniem ar AR ieteicama no 5 gadu vecuma. Uzskata, ka SLIT ir droša bērniem ar AR jau no 3 gadu vecuma. [12]

Lai gan tirgū ir dažādi pretalerģijas medikamenti, polinozes ārstēšanā galvenie ir antihistamīnu līdzekļi un INGK.

Informāciju par ziedputekšņu koncentrāciju gaisā Latvijā un Eiropā skatiet tīmekļa vietnēs www.zied.lv, www.polleninfo.org.