Podagras ārstēšanas iespējas

Kristālu veidošanos izraisa hiperurikēmija (ja urīnskābes līmenis > 6 mg/dl jeb 360 µmol/l), tomēr lielākoties pacientiem ar hiperurikēmiju podagra neattīstās. Slimība izpaužas ar locītavu iekaisuma epizodēm, kas lielākoties ir viegli ārstējamas un novēršamas, tomēr var attīsties arī nieru litiāze, tofu veidošanās iekšējos orgānos un citās struktūrās.

Tofi var veidoties locītavās un ap tām, kā arī citur audos. Urātu kristālu identificēšana sinoviālajā šķidrumā, kas iegūts paasinājuma laikā, vai no iepriekš iekaisušas asimptomātiskas locītavas neārstētiem pacientiem, vai aspirējot tofu, ir vienkārša, ļauj ātri un skaidri pierādīt diagnozi.

Urīnskābes līmenim pazeminoties līdz noteiktam līmenim, kristāli šķīst. Ir efektīvi un labi panesami medikamenti, kas šo mērķi ļauj sasniegt.

Kāpēc veidojas kristāli?

Podagra ir nātrija urātu uzkrāšanās slimība. Lai veidotos kristāli, nepieciešams paaugstināts urīnskābes līmenis serumā un lokāli apstākļi audos.

Hiperurikēmija

Urīnskābe cilvēkiem ir purīnu metabolisma galaprodukts. Urīnskābe ir vāja skābe ar pKa (pH vērtība, kad urīnskābes un urātu koncentrācija ir vienāda) 5,75. Fizioloģiskos apstākļos cilvēka ķermeņa pH ir 7,4, tāpēc 98 % urīnskābes ir jonizētu urātu formā. Tā kā ekstracelulārajā telpā nātrijs ir stiprā koncentrācijā, tad urāti lielākoties veido nātrija urātus ar vāju šķīdību (~380 µmol/l). Ja urātu koncentrācija šo līmeni pārsniedz, pieaug kristālu veidošanās un precipitācijas risks. Urīnskābes un urātu struktūra parādīta 1. attēlā.

Urīnskābes līmenis asinīs atkarīgs no purīnu uzņemšanas, sintēzes un degradācijas līdzsvara. Uzņemtie purīni/urāti veido tikai 10—30 % no kopējā urātu daudzuma organismā. Tā kā purīnus sintezēt ir sarežģīti, to degradācijas kaskādē ir “glābšanas ceļi”, kas nodrošina iespēju atkārtotai purīnu izmantošanai (2. attēlā). Galvenie enzīmi šajos “glābšanas ceļos” ir adenozīna fosforiboziltransferāze (APRT) un hipoksantīna–guanīna fosforiboziltransferāze (HGPRT). Šo enzīmu defekts var radīt ļoti smagu podagru, piemēram, Lesch—Nyhan sindromu — ar X hromosomu saistītu recesīvu mutāciju (slimība lielākoties skar vīriešus, tikai daži sieviešu saslimstības gadījumi pasaulē), kad veidojas pilnīga vai daļēja HGPRT nepietiekamība.

Fosforibozilpirofosfāta (PRPP) sintetāzes palielināta aktivitāte var izraisīt sekundāru hiperurikēmiju un podagru, kas saistīta ar lielāku urīnskābes ekskrēciju nierēs un nefrolitiāzi.

Urīnskābes līmenis asinīs atkarīgs no dzimuma un vecuma. Bērniem ir zems urīnskābes līmenis asinīs. Līdz ar pubertātes sasniegšanu urīnskābes līmenis pieaug, jo samazinās urātu izdalīšanās nierēs. Estrogēniem ir urikozūrisks efekts, tāpēc sievietēm līdz menopauzes sasniegšanai vai līdz hormonu aizvietojošās terapijas pārtraukšanai urīnskābes līmenis asinīs būs zemāks.

Urīnskābes līmenis var paaugstināties arī pastiprinātas purīnu degradācijas dēļ: endogēnu — audzēju, hematoloģisku slimību vai psoriāzes gadījumā; eksogēnu — purīniem bagātu ēdienu lietošana, alkohola, fruktozes lietošana. Fruktozes ietekme urīnskābes metabolismā parādīta 3. attēlā.

Visbiežākais podagras iemesls ir samazināta urātu izvadīšana. Cilvēkiem tikai 5—10 % no filtrētajiem urātiem izdalās caur nierēm, jo lielākā daļa reabsorbējas tubuļos. Urāti vāji šķīst, tāpēc transportējas caur šūnas membrānu. Šobrīd identificēti dažādi urātu transportieri: URAT1, GLUT9, OAT1 un OAT3. Ja, palielinoties urikēmijai, nepalielinās urātu izdalīšanās caur nierēm, iemesls, iespējams, saistīts ar urātu transportieru gēnu polimorfismu. Daži medikamenti izraisa hiperurikēmiju, samazinot urātu ekskrēciju (tabulā). Kā piemērs 4. attēlā parādīta aspirīna ietekme uz urīnskābes metabolismu.

Apstākļi, kas veicina nātrija urātu kristālu veidošanos

Nātrija urātu veidošanās atkarīga no dažādiem faktoriem, bet galvenokārt no lokālas urātu koncentrācijas, tomēr to šķīdību var ietekmēt temperatūra, pH, katjonu koncentrācija, locītavas hidratācija, kā arī ekstracelulārās vielas proteīni, piemēram, proteoglikāni, kolagēns, hondroitīna sulfāts. Šo faktoru variācijas var ietekmēt podagras parādīšanos un lokalizāciju. Saistība starp podagru un osteoartrītu liek domāt, ka osteoartrīta izraisīts skrimšļa bojājums “atsedz” kologēna šķiedras, kas sekmē nātrija urātu kristālu nukleāciju un augšanu. Zemāka temperatūra var veicināt tofu veidošanos distālajās locītavās un auss gliemežnīcā. Sonogrāfiski novēro kristālu veidošanos uz locītavu skrimšļa virsmas. Locītavu sinoviālās membrānas samazinātā urātu caurlaidība var veicināt urātu koncentrācijas pieaugumu locītavas dobumā un kristālu nukleāciju. Ultrasonogrāfijas aina ilgstošas hiperurikēmijas gadījumā parādīta 5. attēlā.

Ārstēšana

Asimptomātiska hiperurikēmija

Vairākumam pacientu ar asimptomātisku hiperurikēmiju nekad neattīstās podagra vai nierakmeņi. Asimptomātiskas hiperurikēmijas terapiju neiesaka, tā nav izmaksu efektīva, ir saistīta ar zināmu risku, nesniedz uzlabojumu pacienta veselībai. Izņēmums ir pacienti ar onkoloģiskām slimībām, kurus ārstē citolītiski, — viņiem var ordinēt profilaktisku terapiju, lai novērstu akūtas urīnskābes nefropātijas attīstību.

Galvenie ārstēšanas mērķi: podagras lēkmju ārstēšana, hroniskas slimības ārstēšana/novēršana, izšķīdinot nātrija urātu kristālus.

Podagras lēkmes ārstēšana

Akūtas lēkmes ārstēšana nozīmē iekaisuma mazināšanu. Šajā procesā der kā nefarmakoloģiskas metodes (piemēram, miera režīma ievērošana, aukstuma kompreses), tā farmakoloģiska terapija. Vispiemērotākie medikamenti šā mērķa sasniegšanai:

• kolhicīns,
• nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL),
• steroīdi,
• inovatīvie medikamenti, piemēram, interleikīna 1 (IL–1) inhibitori pacientiem ar nepietiekamu efektivitāti vai parasto medikamentu nepanesību.

Visi pretiekaisuma medikamenti darbojas labāk, ja tos sāk lietot agrīni pēc paasinājuma sākuma.

Visus medikamentus lēkmes ārstēšanai var lietot gan atsevišķi, gan kombinācijā.

Kolhicīns

Kolhicīns ir alkaloīds, ko iegūst no Colchicum autumnale (vēlziedes — indīgs augs, 6. attēlā).

EULAR (European League Against Rheumatism) un ACR (American College of Rheumatology) vadlīnijas rekomendē akūtas podagras lēkmes ārstēšanai izmantot kolhicīnu mazās devās, sākot agrīni pēc lēkmes sākuma ardevu 1 mg, kam pēc 1 stundas seko 0,5 mg pirmajā ārstēšanas dienā. Lietojot kolhicīnu, bieži novēro blakusparādības kuņģa—zarnu traktā, piemēram, caureju un vemšanu. Kolhicīna lietošanas shēma parādīta 7. attēlā.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

Visi NSPL, ko lieto podagras lēkmes ārstēšanai, ir efektīvi, ērti lietošanā. Ja nav kontrindikāciju, priekšroka dodama pilnai izvēlētā medikamenta devai. Ciklooksigenāzes 2 (COG–2) inhibitori ir izvēles preparāti pacientiem ar gastrointestinālām blaknēm.

Kortikosteroīdi

Podagras lēkmes kupēšanai efektīvi var izmantot īsu sistēmisko kortikosteroīdu kursu, piemēram, prednizolonu 30—35 mg 3—5 dienas, kam seko ātra atcelšana. Jaunākajās ACR vadlīnijās piedāvāta ārstēšana ar prednizolonu pēc šādas shēmas: 0,5 mg/kg dienā p/o 5—10 dienas, pēc tam 7—10 dienās devu samazinot līdz pilnīgai atcelšanai, tomēr pēc šā īsā kortikosteroīdu kursa podagras lēkme var atsākties. Lai to novērstu, līdztekus būtu jāsāk profilaktiska kolhicīna lietošana. Ja izslēgta locītavas infekcija un skarta kāda no lielajām locītavām, kortikosteroīdus var ievadīt intraartikulāri. Tas mazina medikamentu sistēmisku iedarbību.

Dažos pētījumos pierādīta parenterāla adenokortikotropā hormona efektivitāte akūtas podagras lēkmes ārstēšanā. ACR vadlīnijas piedāvā apsvērt šā medikamenta lietošanu pacientiem, kam nav pieļaujama pretiekaisuma medikamentu lietošana perorāli. Intraartikulāro kortikosteroīdu un adrenokortikotropā hormona izvēles stratēģija parādīta 8. attēlā.

Inovatīvie medikamenti

Dažos gadījumos grūtības var izraisīt refraktāras podagras ārstēšana. Ņemot vērā IL–1β iesaisti podagras izraisītā iekaisumā, veikti pētījumi, lai pierādītu šo medikamentu efektivitāti. Šobrīd ir trīs medikamenti: kanakinumabs, rilonacepts, anakinra. Visi šie medikamenti pētīti refraktāras podagras ārstēšanai, rezultāti ir labi. Kanakinumabu podagras artrīta ārstēšanai apstiprinājusi EMA.

IL–1 blokāde var būt noderīga ārstēšanas stratēģija pacientiem ar podagru, kuri nepanes ārstēšanu ar NSPL, kolhicīnu vai kortikosteroīdiem. Nozīmīgākā kontrindikācija līdzīgi kā reimatoīdā artrīta gadījumā ir aktuāla infekcija.

Pilnu raksta versiju lasiet 2016. gada DOCTUS oktobra numurā!